技术原理 1.线粒体低毒兴奋效应( mitohormesis) 过量的活性氧对细胞有毒,而少量活性氧却对细胞有益。活性氧中过氧化氢十分普遍 但浓度较高时则会促使细胞死亡,低浓度却能够诱导抗氧化酶表达,反而提高了抗氧化水平 这就是低毒兴奋效应。 限食可以通过减少线粒体内ATP合成,导致AMP/ATP比值升高达到热量限制,激活AMP 依赖性激酶(AMPK)以后,让线粒体产生大量的活性氧,此后诱导抗氧化酶表达,实现清除 活性氧,预防细胞氧化的目标。而二甲双胍是AMPK的激活剂,因此二甲双胍也能促进活性 氧产生,以及诱导抗氧化酶表达,实现相同的效果 2.线粒体解偶联( mitochondrial uncoupling) 线粒体通过呼吸链电子传递产生氢质子驱动ATP合成的过程称为线粒体偶联。反之,电 子传递与ATP合成脱节就叫线粒体解偶联。此前最著名的线粒体解偶联剂是2,4-二硝基苯 酚(DNP),多年前曾作为减肥药应用于人体,后因严重的副作用被弃用 近年来的研究发现,二甲双胍是通过部分抑制呼吸链上的复合物Ⅱ间接激活AMPK,因 为此时电子传递受阻,氧化磷酸化无法进行,ATP合成减少,导致AM/ATP升高。 此前在《 Nature》上发表的论文「代谢物a-酮戊二酸通过抑制ATP合酶及TOR延长寿 命」中介绍,线粒体中的α-酮戊二酸可与ATP合成酶结合抑制其活性,也导致ATP无法合 成,达到延长寿命的效果,与二甲双胍效果相同,但方式各异 3.营养与抗炎( nutrition and anti- inflammation) Cabreiro f发表在《Cell》的文章表明,二甲双胍使得甲硫氨酸合成酶以及S-腺苷甲 硫氨酸合成酶双缺陷型线虫形成甲硫氨酸限制,结果也能延缓衰老进程 以及二甲双胍的抗炎作用, Aging cell的文章强调二甲双胍通过抑制炎症信号转导通 路中IK∧NF-κB的激活阻止促炎细胞因子合成。促炎细胞因子可诱导iNOs合成大量病理 性一氧化氮,而这个过程又通过精氨酸竞争抑制eNOS合成少量生理性一氧化氮。由于二甲 双胍的抗炎作用,避免了一氧化氮爆发引起的细胞损伤、衰老和癌变,其最终效果与热量限 The metabolite a-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR, Nature(2014) do:10.1038 2 Cabreiro F, Au C, Leung KY, et al. Metformin Retards Aging in C elegans, by altering Microbial Folate and Methionine Metabolism[]. Cell, 2013, 153(1): 228 Moiseeva O et al. Metformin inhibits the senescence -associated secretory phenotype by interfering with IKK/NF-KB activation. Aging Cell 2013. 12: 489-498技术原理 1. 线粒体低毒兴奋效应（mitohormesis） 过量的活性氧对细胞有毒，而少量活性氧却对细胞有益。活性氧中过氧化氢十分普遍， 但浓度较高时则会促使细胞死亡，低浓度却能够诱导抗氧化酶表达，反而提高了抗氧化水平。 这就是低毒兴奋效应。 限食可以通过减少线粒体内 ATP 合成，导致 AMP/ATP 比值升高达到热量限制，激活 AMP 依赖性激酶（AMPK）以后，让线粒体产生大量的活性氧，此后诱导抗氧化酶表达，实现清除 活性氧，预防细胞氧化的目标。而二甲双胍是 AMPK 的激活剂，因此二甲双胍也能促进活性 氧产生，以及诱导抗氧化酶表达，实现相同的效果。 2. 线粒体解偶联（mitochondrial uncoupling） 线粒体通过呼吸链电子传递产生氢质子驱动 ATP 合成的过程称为线粒体偶联。反之，电 子传递与 ATP 合成脱节就叫线粒体解偶联。此前最著名的线粒体解偶联剂是 2，4-二硝基苯 酚（DNP），多年前曾作为减肥药应用于人体，后因严重的副作用被弃用。 近年来的研究发现，二甲双胍是通过部分抑制呼吸链上的复合物Ⅱ间接激活 AMPK，因 为此时电子传递受阻，氧化磷酸化无法进行，ATP 合成减少，导致 AMP/ATP 升高。 此前在《Nature》上发表的论文「代谢物α-酮戊二酸通过抑制 ATP 合酶及 TOR 延长寿 命」 1中介绍，线粒体中的α-酮戊二酸可与 ATP 合成酶结合抑制其活性，也导致 ATP 无法合 成，达到延长寿命的效果，与二甲双胍效果相同，但方式各异。 3. 营养与抗炎（nutrition and anti-inflammation） Cabreiro F 发表在《Cell》的文章2表明，二甲双胍使得甲硫氨酸合成酶以及 S-腺苷甲 硫氨酸合成酶双缺陷型线虫形成甲硫氨酸限制，结果也能延缓衰老进程。 以及二甲双胍的抗炎作用，Aging Cell 的文章3强调二甲双胍通过抑制炎症信号转导通 路中 IKK/NF-κB 的激活阻止促炎细胞因子合成。促炎细胞因子可诱导 iNOS 合成大量病理 性一氧化氮,而这个过程又通过精氨酸竞争抑制 eNOS 合成少量生理性一氧化氮。由于二甲 双胍的抗炎作用，避免了一氧化氮爆发引起的细胞损伤、衰老和癌变，其最终效果与热量限 1 The metabolite α-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR，Nature (2014) doi:10.1038 2 Cabreiro F, Au C, Leung K Y, et al. Metformin Retards Aging in C.elegans, by Altering Microbial Folate and Methionine Metabolism[J]. Cell, 2013, 153(1):228. 3 Moiseeva O. et al. Metformin inhibits the scenescence-associated secretory phenotype by interfering with IKK/NF-κB activation. Aging Cell 2013, 12: 489-498