抗衰老分子靶向治疗技术——以二甲双胍为例 盛韬16307130107 引言 随着对衰老相关基因及信号通路功能的硏究逐步深入,对抗衰老靶向治疗策略的硏究也 不断深入。如通过雷帕霉素抑制mTOR-S6K通路的活性,或通过白藜芦醇激活 Sirtuin,增 加胰岛素敏感性、降低IGF-Ⅰ水平等。目前讨论较多的是通过调控 GHRHGH-IGF-I/ insulin 通路的活性来实现抗衰老 H2 CH3 NHNH 二甲双胍( metformin)是著名的降糖药,主要用来治疗Ⅱ型糖尿病,对非酒精性脂肪 肝及癌症等多种人类疾病也有潜在治疗效果。而最新的硏究表明,二甲双胍能够延长生物的 寿命。 Double dividends Double dividends anhe h stephen:Hasn:2015;34:12741273 cIence NANAS P。A 二甲双胍的双重机制(1.作用于肝脏,治疗糖尿病;2.其它机制,延缓衰老)
抗衰老分子靶向治疗技术——以二甲双胍为例 盛韬 16307130107 引言 随着对衰老相关基因及信号通路功能的研究逐步深入，对抗衰老靶向治疗策略的研究也 不断深入。如通过雷帕霉素抑制 mTOR-S6K 通路的活性，或通过白藜芦醇激活 Sirtuin，增 加胰岛素敏感性、降低 IGF-Ⅰ水平等。目前讨论较多的是通过调控 GHRHGH-IGF-Ⅰ/insulin 通路的活性来实现抗衰老。 二甲双胍（metformin）是著名的降糖药，主要用来治疗Ⅱ型糖尿病，对非酒精性脂肪 肝及癌症等多种人类疾病也有潜在治疗效果。而最新的研究表明，二甲双胍能够延长生物的 寿命。 二甲双胍的双重机制（1.作用于肝脏，治疗糖尿病；2.其它机制，延缓衰老）
技术原理 1.线粒体低毒兴奋效应( mitohormesis) 过量的活性氧对细胞有毒,而少量活性氧却对细胞有益。活性氧中过氧化氢十分普遍 但浓度较高时则会促使细胞死亡,低浓度却能够诱导抗氧化酶表达,反而提高了抗氧化水平 这就是低毒兴奋效应。 限食可以通过减少线粒体内ATP合成,导致AMP/ATP比值升高达到热量限制,激活AMP 依赖性激酶(AMPK)以后,让线粒体产生大量的活性氧,此后诱导抗氧化酶表达,实现清除 活性氧,预防细胞氧化的目标。而二甲双胍是AMPK的激活剂,因此二甲双胍也能促进活性 氧产生,以及诱导抗氧化酶表达,实现相同的效果 2.线粒体解偶联( mitochondrial uncoupling) 线粒体通过呼吸链电子传递产生氢质子驱动ATP合成的过程称为线粒体偶联。反之,电 子传递与ATP合成脱节就叫线粒体解偶联。此前最著名的线粒体解偶联剂是2,4-二硝基苯 酚(DNP),多年前曾作为减肥药应用于人体,后因严重的副作用被弃用 近年来的研究发现,二甲双胍是通过部分抑制呼吸链上的复合物Ⅱ间接激活AMPK,因 为此时电子传递受阻,氧化磷酸化无法进行,ATP合成减少,导致AM/ATP升高。 此前在《 Nature》上发表的论文「代谢物a-酮戊二酸通过抑制ATP合酶及TOR延长寿 命」中介绍,线粒体中的α-酮戊二酸可与ATP合成酶结合抑制其活性,也导致ATP无法合 成,达到延长寿命的效果,与二甲双胍效果相同,但方式各异 3.营养与抗炎( nutrition and anti- inflammation) Cabreiro f发表在《Cell》的文章表明,二甲双胍使得甲硫氨酸合成酶以及S-腺苷甲 硫氨酸合成酶双缺陷型线虫形成甲硫氨酸限制,结果也能延缓衰老进程 以及二甲双胍的抗炎作用, Aging cell的文章强调二甲双胍通过抑制炎症信号转导通 路中IK∧NF-κB的激活阻止促炎细胞因子合成。促炎细胞因子可诱导iNOs合成大量病理 性一氧化氮,而这个过程又通过精氨酸竞争抑制eNOS合成少量生理性一氧化氮。由于二甲 双胍的抗炎作用,避免了一氧化氮爆发引起的细胞损伤、衰老和癌变,其最终效果与热量限 The metabolite a-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR, Nature(2014) do:10.1038 2 Cabreiro F, Au C, Leung KY, et al. Metformin Retards Aging in C elegans, by altering Microbial Folate and Methionine Metabolism[]. Cell, 2013, 153(1): 228 Moiseeva O et al. Metformin inhibits the senescence -associated secretory phenotype by interfering with IKK/NF-KB activation. Aging Cell 2013. 12: 489-498
技术原理 1. 线粒体低毒兴奋效应（mitohormesis） 过量的活性氧对细胞有毒，而少量活性氧却对细胞有益。活性氧中过氧化氢十分普遍， 但浓度较高时则会促使细胞死亡，低浓度却能够诱导抗氧化酶表达，反而提高了抗氧化水平。 这就是低毒兴奋效应。 限食可以通过减少线粒体内 ATP 合成，导致 AMP/ATP 比值升高达到热量限制，激活 AMP 依赖性激酶（AMPK）以后，让线粒体产生大量的活性氧，此后诱导抗氧化酶表达，实现清除 活性氧，预防细胞氧化的目标。而二甲双胍是 AMPK 的激活剂，因此二甲双胍也能促进活性 氧产生，以及诱导抗氧化酶表达，实现相同的效果。 2. 线粒体解偶联（mitochondrial uncoupling） 线粒体通过呼吸链电子传递产生氢质子驱动 ATP 合成的过程称为线粒体偶联。反之，电 子传递与 ATP 合成脱节就叫线粒体解偶联。此前最著名的线粒体解偶联剂是 2，4-二硝基苯 酚（DNP），多年前曾作为减肥药应用于人体，后因严重的副作用被弃用。 近年来的研究发现，二甲双胍是通过部分抑制呼吸链上的复合物Ⅱ间接激活 AMPK，因 为此时电子传递受阻，氧化磷酸化无法进行，ATP 合成减少，导致 AMP/ATP 升高。 此前在《Nature》上发表的论文「代谢物α-酮戊二酸通过抑制 ATP 合酶及 TOR 延长寿 命」 1中介绍，线粒体中的α-酮戊二酸可与 ATP 合成酶结合抑制其活性，也导致 ATP 无法合 成，达到延长寿命的效果，与二甲双胍效果相同，但方式各异。 3. 营养与抗炎（nutrition and anti-inflammation） Cabreiro F 发表在《Cell》的文章2表明，二甲双胍使得甲硫氨酸合成酶以及 S-腺苷甲 硫氨酸合成酶双缺陷型线虫形成甲硫氨酸限制，结果也能延缓衰老进程。 以及二甲双胍的抗炎作用，Aging Cell 的文章3强调二甲双胍通过抑制炎症信号转导通 路中 IKK/NF-κB 的激活阻止促炎细胞因子合成。促炎细胞因子可诱导 iNOS 合成大量病理 性一氧化氮,而这个过程又通过精氨酸竞争抑制 eNOS 合成少量生理性一氧化氮。由于二甲 双胍的抗炎作用，避免了一氧化氮爆发引起的细胞损伤、衰老和癌变，其最终效果与热量限 1 The metabolite α-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR，Nature (2014) doi:10.1038 2 Cabreiro F, Au C, Leung K Y, et al. Metformin Retards Aging in C.elegans, by Altering Microbial Folate and Methionine Metabolism[J]. Cell, 2013, 153(1):228. 3 Moiseeva O. et al. Metformin inhibits the scenescence-associated secretory phenotype by interfering with IKK/NF-κB activation. Aging Cell 2013, 12: 489-498
制激活eNOS的效果一样 技术应用 目前二甲双胍已有超过60年的临床安全记录,而其作为抗衰老药物的研究也在如火如 荼的进行中。 2015年美国FDA批准了 Targeting Aging With Metformin(TAME)研究,首个在人体 中进行的抗衰老药物的研究,由NIH发起,美国衰老研究联盟支持,FDA协调。这是一项随 机双盲、安慰剂对照的多中心研究,计划在美国14个中心开展,耗资5000万美元,历时6 年,平均随访3.5年。将纳入约3000名6579岁合并1^3种疾病的非糖尿病人群:癌症, 心脏疾病及认知障碍或高风险。主要终点是下列任一疾病的发生时间:冠心病、卒中、充血 性心衰、外周动脉疾病、癌症、2型糖尿病、认知障碍或死亡。二甲双胍剂量为1500mg/天 根据之前 Cardiff大学应用英国临床实践研究资料链(CPRD)进行的一项中位数观察时 间为2.4年、纳入近18万人的回顾性分析:二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的死亡率显著 低于磺脲组(p<0.001),也低于匹配的非糖尿病组人群(p=0.054)。二甲双胍较SU增加中位 数生存时间38%(0.62,0.58-0.66),而且提示这是来自于二甲双胍的获益。令人惊讶的是 接受二甲双胍的糖尿病患者较匹配的非糖尿病人群中位数生存时间增加15%(STR=0.85,95% CⅠ0.81-0.90),尽管糖尿病患者更胖、有较多的合并疾病、本应减寿8年。 0,75 Time to death cears) Metformin monotherapy Sulphonylurea monotherapy Controls(matched with metformin) Controls(matched with sulphonylurea) 技术优缺点 优点: 如果研究能进一步证实二甲双胍除糖尿病治疗作用外,还有调节衰老及相关疾病的作用, 可能深刻地改变目前衰老相关疾病的治疗模式,从治疗每种疾病转向针对衰老本身,并将有
制激活 eNOS 的效果一样。 技术应用 目前二甲双胍已有超过 60 年的临床安全记录，而其作为抗衰老药物的研究也在如火如 荼的进行中。 2015 年美国 FDA 批准了 Targeting Aging With Metformin（TAME）研究，首个在人体 中进行的抗衰老药物的研究，由 NIH 发起，美国衰老研究联盟支持，FDA 协调。这是一项随 机双盲、安慰剂对照的多中心研究，计划在美国 14 个中心开展，耗资 5000 万美元，历时 6 年，平均随访 3.5 年。将纳入约 3000 名 65~79 岁合并 1~3 种疾病的非糖尿病人群：癌症， 心脏疾病及认知障碍或高风险。主要终点是下列任一疾病的发生时间：冠心病、卒中、充血 性心衰、外周动脉疾病、癌症、2 型糖尿病、认知障碍或死亡。二甲双胍剂量为 1500mg/天。 根据之前 Cardiff 大学应用英国临床实践研究资料链（CPRD）进行的一项中位数观察时 间为 2.4 年、纳入近 18 万人的回顾性分析：二甲双胍治疗的 2 型糖尿病患者的死亡率显著 低于磺脲组(p<0.001)，也低于匹配的非糖尿病组人群（p=0.054)。二甲双胍较 SU 增加中位 数生存时间 38%(0.62, 0.58–0.66)，而且提示这是来自于二甲双胍的获益。令人惊讶的是， 接受二甲双胍的糖尿病患者较匹配的非糖尿病人群中位数生存时间增加 15%(STR=0.85, 95% CI 0.81–0.90)，尽管糖尿病患者更胖、有较多的合并疾病、本应减寿 8 年。 技术优缺点 优点： 如果研究能进一步证实二甲双胍除糖尿病治疗作用外，还有调节衰老及相关疾病的作用， 可能深刻地改变目前衰老相关疾病的治疗模式，从治疗每种疾病转向针对衰老本身，并将有
助于研发直接针对衰老病理生理过程的下一代药物 缺点 目前已有的对二甲双胍的抗衰老研究效果多见于龋齿类动物以及地及无脊椎动物,且幅 度多在10%以内,等待其作用于人类的研究及成果最终面世会有一个漫长的过程 总结 在过去的70年,人类平均寿命直线飙升,医学日新月异的发展可谓居功至伟,许多之 前的不治之症逐渐被攻克或转为慢性病。这让人对未来寿命的进一步延长充满无限期待 过去这些年人类寿命的延长主要得益于疾病治疗手段的逐步改进,而如今抗衰老分子靶 向治疗的诞生,使得针对衰老本身的干预手段成为一种全新的、革命性的研究方向。如上述 的TAE研究是首次在人体内进行的以药物(二甲双胍)延长寿命为目的的大型临床研究, 必将在一段时间内揭晓答案
助于研发直接针对衰老病理生理过程的下一代药物。 缺点： 目前已有的对二甲双胍的抗衰老研究效果多见于龋齿类动物以及地及无脊椎动物，且幅 度多在 10%以内，等待其作用于人类的研究及成果最终面世会有一个漫长的过程。 总结 在过去的 70 年，人类平均寿命直线飙升，医学日新月异的发展可谓居功至伟，许多之 前的不治之症逐渐被攻克或转为慢性病。这让人对未来寿命的进一步延长充满无限期待。 过去这些年人类寿命的延长主要得益于疾病治疗手段的逐步改进，而如今抗衰老分子靶 向治疗的诞生，使得针对衰老本身的干预手段成为一种全新的、革命性的研究方向。如上述 的 TAME 研究是首次在人体内进行的以药物（二甲双胍）延长寿命为目的的大型临床研究， 必将在一段时间内揭晓答案