溶瘤病毒免疫疗法 李元怡19301050260 技术原理 溶瘤病毒是指能通过不同的调控机制在肿瘤细胞内复制进而裂解肿瘤细胞,但 不影响正常细胞生长状况的一类病毒。其在肿瘤细胞裂解的过程中会释放肿瘤特 异性抗原,进而激活机体特异性免疫反应。所以溶瘤病毒可以通过直接裂解和兔 疫作用两种方式杀伤肿瘤细胞。 有效的免疫治疗依赖于肿瘤微环境中的免疫反应,主要涉及以下几个方面: ①高密度的肿瘤浸润细胞( tumor- infiltrating lymphocytes,TIL)可以保证 较强的肿瘤免疫杀伤作用: ②浸润淋巴细胞有效识别肿瘤特异性抗原 ③解除肿瘤微环境中对肿瘤免疫治疗的抑制作用。 (肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞组成了复杂的肿瘤微环境,主要包括以下几个 区域:有丰富TIL浸润的免疫浸润区,完全没有免疫细胞浸润的免疫荒芜区和有 部分免疫细胞浸润的免疫排斥区。将TIL高效募集到肿瘤微环境,同时阻断免 疫抑制途径是保证免疫治疗效果的关键因素。) 溶瘤病毒可以参与肿瘤免疫治疗的多个阶段(图】来源《溶瘤病毒在肿瘤治疗 中的研究进展》,有效招募淋巴细胞在肿瘤微环境富集 ①直接裂解肿瘤细胞,进而释放肿瘤特异性抗原和免疫相关因子,诱发机体产生 系统的抗肿瘤免疫反应 ②表达外源治疗基因,吸引淋巴细胞在肿瘤微环境中的募集: ③通过交叉提呈感染肿瘤细胞作为新抗原疫苗原位源,促使机体产生特异的抗肿 瘤免疫反应,进而杀伤远端未受感染的肿瘤细胞 [带分基因病 ①感染直模 ④新的肉毒感染料 ③液断 ②外游基因在中达 达外源 是 图1溶瘤病毒参与肿瘤细胞杀伤的途径 igure 1 Oncoly tie viruses affect multiple key steps in cancer immunity therapy
溶瘤病毒免疫疗法 李元怡 19301050260 技术原理 溶瘤病毒是指能通过不同的调控机制在肿瘤 细胞内复制进而裂解肿瘤细胞，但 不影响正常细胞生长状况的一类病毒。其在肿瘤细胞裂解的过程中会释放肿瘤特 异性抗原，进而激活机体特异性免疫反应。所以溶瘤病毒可以通过直接裂解和免 疫作用两种方式杀伤肿瘤细胞。 有效的免疫治疗依赖于肿瘤微环境中的免疫反应，主要涉及以下几个方面： ①高密度的肿瘤浸润细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TIL）可以保证 较强的肿瘤免疫杀伤作用； ②浸润淋巴细胞有效识别肿瘤特异性抗原； ③解除肿瘤微环境中对肿瘤免疫治疗的抑制作用。 （肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞组成了复杂的肿瘤微环境，主要包括以下几个 区域：有丰富 TIL 浸润的免疫浸润区，完全没有免疫细胞浸润的免疫荒芜区和 有 部分免疫细胞浸润的免疫排斥区。将 TIL 高效募集到肿瘤微环境，同时阻断免 疫抑制途径是保证免疫治疗效果的关键因素。） 溶瘤病毒可以参与肿瘤免疫治疗的多个阶段（图 1 来源《溶瘤病毒在肿瘤治疗 中的研究进展》），有效招募淋巴细胞在肿瘤微环境富集： ①直接裂解肿瘤细胞，进而释放肿瘤特异性抗原和免疫相关因子，诱发机体产生 系统的抗肿瘤免疫反应； ②表达外源治疗基因，吸引淋巴细胞在肿瘤微环境中的募集； ③通过交叉提呈感染肿瘤细胞作为新抗原疫苗原位源，促使机体产生特异的抗肿 瘤免疫反应，进而杀伤远端未受感染的肿瘤细胞
溶瘤病毒具有增强新抗 原递呈和肿瘤特异性T 淋巴细胞浸润的双重抗 THSP7O 肿瘤免疫效应。(右图来 源:《 Nature Reviews TCxCL9, CXCL10 f Selectins and integrins 技术应用 1、目前主要应用于肿瘤 临床治疗。溶瘤病毒种类 很多,大致可以分为两大 类:一类是非基因编辑病 毒,多为天然存在未经基 因编辑的病毒;另一类是9 Q Neutrophil 2 TCR OOncolyticvirus 经过基因编辑改造,能够 多 a9 MHC ° lumpur antigens Normal cell Dendritic cell &ECM 特异性地在肿瘤细胞中 包装复制的病毒。(表1)umcc 2、溶瘤病毒干预肿瘤微 环境的机制,増强肿瘤的免疫杀伤效能,为开发更加安全、特效的溶瘤病毒类抗 表1溶痼病毒抗肿瘤治疗药物信息汇总 Table 1 Information summary of oncolytic viruses anti-tumor drug 给药途径临床试验阶段 临床研究适应证 ~Ⅱ期头颈癌,胰腺癌,卵巢癌,结直肠癌,肝癌 H101 E1B缺失部分 瘤内 I~Ⅲ期 头颈癌和鳞状细胞癌 DN2401 △24RGD插入 瘤内 卵果癌 vCN01PH20透明质酸酶插入 瘤内 胰腺癌 Colo-Adl Ad13gopB嵌合体 瘤内 I~Ⅲ期非小细胞肺癌,肾癌,膀胱癌,卵果癌等 ProstAta I~Ⅲ期 胰腺癌,肺癌,乳腺癌,前列腺癌等 Oncos-102△24 RGD-GM-CSF插入 瘤内 实体瘤 cG0070 GM-CSF 瘤内 I~Ⅲ期 膀胱癌 E3缺失 痘病毒 GM-CSF插入 静脉,瘤内 黑色素瘤,肝癌,乳腺癌,结直肠癌 RX-59 K中断 GL-ONCI 静脉,瘤内 1~Ⅱ期 肺癌,头颈癌,间皮瘤 血凝素中断 腹腔注射 F145L中断 疱疹病毒 T-VEC IcP345缺失 瘤内 I~Ⅲ期 黑色索瘤,头颈癌,胰腺癌 GM-CSF插入 G207 ICP345缺失 神经母细胞瘤 UL39中断 乳腺癌,黑色素瘤,胰腺癌B 选择性的U52局部拷贝 SEPREHVIR ICP345缺失 瘤内 I~Ⅱ期肝癌,间皮瘤,神经母细胞瘤,胶质母细胞瘤 (HSV1716 OnenX010 ICP34.5 ICP47 GM-CSF 呼额孤病毒 Reolysim 静脉,瘤内 I~Ⅱ期胶质瘤,肉瘤,结直 细胞肺癌,卵巢癌 腹腔注射 黑色素瘤 头颈癌等 柯萨奇病毒 Cavatak 腹腔,瘤内 I期 黑色素瘤 前列腺癌 (CVA21) 肿瘤药物提供了新的思路和技术途径
溶瘤病毒具有增强新抗 原递呈和肿瘤特异性 T 淋巴细胞浸润的双重抗 肿瘤免疫效应。（右图来 源：《Nature Reviews | Cancer》） 技术应用 1、目前主要应用于肿瘤 临床治疗。溶瘤病毒种类 很多，大致可以分为两大 类：一类是非基因编辑病 毒，多为天然存在未经基 因编辑的病毒；另一类是 经过基因编辑改造，能够 特异性地在肿瘤细胞中 包装复制的病毒。（表 1） 2、溶瘤病毒干预肿瘤微 环境的机制，增强肿瘤的免疫杀伤效能，为开发更加安全、特效的溶瘤病毒类抗 肿瘤药物提供了新的思路和技术途径
技术优点 1、溶瘤病毒种类多、调控手段多样、可以作为载体表达不同功能的外源基因 这些是溶瘤病毒治疗肿瘤的优势。 2、溶瘤病毒可以整合到肿瘤免疫治疗的多个环节,募集肿瘤浸润淋巴细胞以及 增强肿瘤新抗原递呈引起的肿瘤特异性免疫反应等特性为溶瘤病毒联用其他疗 法奠定了基础。 3、合成生物学以工程化的设计理念,构建标准化的元器件和模块,搭建逻辑线 路,改造天然存在的生命体如细菌、真菌和细胞等,实现特殊的生理功能。人们 利用合成生物学手段对生命系统进行编辑,可以实现对生命系统的精准调控。利 用合成生物学手段设计构建系统的分子开关,调控溶瘤病毒在肿瘤细胞中的复 制,通过多水平、多输入信号的应用提高溶瘤病毒安全性的最优路径 4、溶瘤病毒、肿瘤细胞微环境和免疫系统共冋枃成的复杂系统对溶瘤病毒疔法 的疗效起着决定性作用。 技术缺点 Ⅰ、从病毒选择和调控机制角度来讲,现有的溶瘤病毒的调控机制较为单一,无 法精准识别肿瘤细胞,由此造成的脱靶效应所引起的不良反应会严重影响肿瘤的 治疗效果 2、环境、饮食和宿主自生肠道微生物菌群等如何参与影响溶瘤病毒治疗过程仍 需要研究 3、在联用其他药物方面,最佳的病毒、联用方法药物剂量的选择,以及治疗顺 序与时间等都须要进一步地研究
技术优点 1、溶瘤病毒种类多、调控手段多样、可以作为载体表达不同功能的外源基因， 这些是溶瘤病毒治疗肿瘤的优势。 2、溶瘤病毒可以整合到肿瘤免疫治疗的多个环节，募集肿瘤浸润淋巴细胞以及 增强肿瘤新抗原递呈引起的肿瘤特异性免疫反应等特性为溶瘤病毒联用其他疗 法奠定了基础。 3、合成生物学以工程化的设计理念，构建标准化的元器件和模块，搭建逻辑线 路，改造天然存在的生命体如细菌、真菌和细胞等，实现特殊的生理功能。人们 利用合成生物学手段对生命系统进行编辑，可以实现对生命系统的精准调控。利 用合成生物学手段设计构建系统的分子开关，调控溶瘤病毒在肿瘤细胞中的复 制，通过多水平、多输入信号的应用提高溶瘤病毒安全性的最优路径。 4、溶瘤病毒、 肿瘤细胞微环境和免疫系统共同构成的复杂系统对溶瘤病毒疗法 的疗效起着决定性作用。 技术缺点 1、从病毒选择和调控机制角度来讲，现有的溶瘤病毒的调控机制较为单一，无 法精准识别肿瘤细胞，由此造成的脱靶效应所引起的不良反应会严重影响肿瘤的 治疗效果。 2、环境、饮食和宿主自生肠道微生物菌群等如何参与影响溶瘤病毒治疗过程仍 需要研究。 3、在联用其他药物方面，最佳的病毒、联用方法药物剂量的选择，以及治疗顺 序与时间等都须要进一步地研究