生物制剂治疗类风湿性关节炎 王樵梓13301050053 类风湿性关节炎( rheumatoid arthritis,RA)是 一种最常见的以累及周围关节为主的多系统、自身免疫 性疾病。人群发病率约1%,其中女性占75%。此疾病长 期存在和反复发作可导致不可逆的关节破坏、畸形和功 能丧失。但是随着从细胞和分子水平对RA致病机制认识 的不断深入,生物技术用于RA取得了巨大进步,生物制剂的出现则为彻底治愈 RA带来了希望。 生物制剂是一类能以多种方式抑制细胞因子功能、细胞活化和炎性基因转录 的制剂,包括单克隆抗体、可溶性细胞因子受体和天然拮抗剂。针对不同靶点如 T细胞、B细胞、细胞因子和黏附分子及其受体等的生物制剂已有研究并用于临 床。由于针对性强,生物制剂治疗RA具有髙度特异性和耐受性。目前,已被美 国食品药品监督局(FDA)批准用于治疗RA的生物制剂有TNF-a拮抗剂,白细 胞介素(LL)-1受体拮抗剂( Anakinra),白介素(I)-6受体拮抗剂( Tocilizumab, 或 Actemra),T细胞选择性共刺激调节子( Abatacept)和自抗CD20B细胞消耗 剂( Rituxan)。 以B细胞为靶点的药物 (1)抗B细胞的特异性生物制剂 Rituximab(商品名 Rituxan)是一种选择 性针对B细胞特异性抗原CD20的人-鼠嵌合单克隆抗体,是首个以B细胞为靶 标治疗RA的药物。现有的临床数据表明, Rituximab的耐受性及安全性均较好。 与TNF拮抗剂相比,使用 Rituximab治疗发生严重感染、机会感染和肺结核的风 险低[3-4], (2)TNF-α拮抗剂TNF-α主要由RA炎症滑膜组织的活化巨噬细胞分泌,能 诱导分泌I-6、LL-8等促炎细胞因子,还能诱导释放趋化因子,这些趋化因子 从血液中招募白细胞到达炎症组织。目前有5种TNF-a拮抗剂可用于临床,包 括 Etanercept、 Infliximab、 Adalimumab、 Golimumab和 Certolizumabpegol Etanercept单一治疗或与甲氨蝶呤联用均有较好的耐受性,并能持续改善患者 的疾病活动性。 Infliximab是一种人鼠嵌合的抗TNF-a-1gG1κ同型链单克隆
生物制剂治疗类风湿性关节炎 王樵梓 13301050053 类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是 一种最常见的以累及周围关节为主的多系统、自身免疫 性疾病。人群发病率约 1%，其中女性占 75%。此疾病长 期存在和反复发作可导致不可逆的关节破坏、畸形和功 能丧失。但是随着从细胞和分子水平对 RA 致病机制认识 的不断深入，生物技术用于 RA 取得了巨大进步，生物制剂的出现则为彻底治愈 RA 带来了希望。 生物制剂是一类能以多种方式抑制细胞因子功能、细胞活化和炎性基因转录 的制剂，包括单克隆抗体、可溶性细胞因子受体和天然拮抗剂。针对不同靶点如 T 细胞、B 细胞、细胞因子和黏附分子及其受体等的生物制剂已有研究并用于临 床。由于针对性强，生物制剂治疗 RA 具有高度特异性和耐受性。目前，已被美 国食品药品监督局（FDA）批准用于治疗 RA 的生物制剂有 TNF- α 拮抗剂，白细 胞介素（IL）-1 受体拮抗剂（Anakinra），白介素(IL)-6 受体拮抗剂（Tocilizumab， 或 Actemra），T 细胞选择性共刺激调节子（Abatacept）和自抗 CD20 B 细胞消耗 剂（Rituxan）。 一、以 B 细胞为靶点的药物 （1）抗 B 细胞的特异性生物制剂 Rituximab（商品名 Rituxan）是一种选择 性 针对 B 细胞特异性抗原 CD20 的人-鼠嵌合单克隆抗体，是首个以 B 细胞为靶 标治疗 RA 的药物。现有的临床数据表明，Rituximab 的耐受性及安全性均较好。 与 TNF 拮抗剂相比，使用 Rituximab 治疗发生严重感染、机会感染和肺结核的风 险低[3-4]， （2）TNF-α 拮抗剂 TNF-α 主要由 RA 炎症滑膜组织的活化巨噬细胞分泌，能 诱导分泌 IL-6、IL-8 等促炎细胞因子，还能诱导释放趋化因子，这些趋化因子 从血液中招募白细胞到达炎症组织。目前有 5 种 TNF-α 拮抗剂可用于临床，包 括 Etanercept、Infliximab、Adalimumab、Golimumab 和 Certolizumabpegol。 Etanercept 单一治疗或与甲氨蝶呤联用均有较好的耐受性，并能持续改善患者 的疾病活动性。Infliximab 是一种人鼠嵌合的抗 TNF-α-lgG1κ 同型链单克隆
抗体,治疗风湿病相对安全,可能会出现皮肤不良反应、输液反应,或导致感染 风险增加和结核易感性等。 Adalimumab是完全人源化的重组单克隆TNF抗体 Golimumab和 Certolizumab pegol是2种新型TN-a拮抗134剂。 Golimumab 是一种完全人源化的TNF-α单克隆抗体。主要优点包括注射间隔时间长(每月 注射1次),对使用过TNF-a拮抗剂治疗的RA患者同样有效。使用 Golimumab 最常见的不良反应包括注射部位红斑、头疼和恶心。临床实验表明, Certolizumab pegol单用或与MIX联用患者均耐受良好,不良反应轻微或适中, 、以T细胞为靶点的药物 Abatacept(CILA4-Ig融合蛋白)是唯一批准用于临床以T细胞为靶点的药物。 CILA4-g融合蛋白为共刺激性细胞膜分子CD28抑制性配体,能阻断T细胞共刺 激。CTLA4-Ig能通过阻断CD28与CD80/CD86的相互作用和诱导抗原递呈细胞表 达吲哚胺2,3-双加氧酶两种方式有效地抑制T细胞激活。实验表明,未用过甲 氨蝶呤治疗的早期RA患者,将 Abatacept和甲氨蝶呤联合治疗比单用甲氨蝶呤有 更显著的临床和影像学效果,且安全性好 三、以细胞因子为靶点的药物 (1)人重组白介素(LL)-1受体拮抗剂 Anakinra是非糖基化形式的重组 人IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)IL-1Ra能以高度亲和性与IL-1竞争性的结合Il-1 Ⅰ型受体(I-1RI),『IL-1介导的信号通路。由于RA患者滑膜和滑液内的 IL-1Ra水平不足以竞争局部升高的IL-1的量,因此,注入人重组IL-1Ra可能 是恢复IL-1平衡的措施。 (2)白介素(IL)-6受体拮抗剂 Tocilizumab或 Actemra是首个人源化抗人 IL-6受体单克隆抗体,是将鼠抗人IL-6受体抗体的互补决定区重组到人IgGl 上形成的。IL-6由滑膜中淋巴细胞和单核细胞产生,能增加嗜中性粒细胞附着 于成纤维细胞上,增加白细胞招募而导致炎症。膜结合受体(mIL-6R)和可溶性 受体(SIL-6R)介导IL-6信号的转导过程。 Tocilizumab竞争膜结合受体和可溶 性受体,能有效地阻断IL-6介导的细胞内信号传导途径 小结:生物制剂是目前较有潜力的治疗RA的药物,在改善RA患者症状、物 理功能、生活质量以及减缓影像学进等方面均有良好效果。更多生物制剂的产生 能为RA患者提供更多的选择!
抗体，治疗风湿病相对安全，可能会出现皮肤不良反应、输液反应，或导致感染 风险增加和结核易感性等。Adalimumab 是完全人源化的重组单克隆 TNF 抗体。 Golimumab 和 Certolizumab pegol 是 2 种新型 TNF-α 拮抗 134 剂。Golimumab 是一种完全人源化的 TNF-α 单克隆抗体。主要优点包括注射间隔时间长（每月 注射 1 次），对使用过 TNF-α 拮抗剂治疗的 RA 患者同样有效。使用 Golimumab 最常见的不良反应包括注射部位红斑、头疼和恶心。临床实验表明，Certolizumab pegol 单用或与 MTX 联用患者均耐受良好，不良反应轻微或适中。 二、 以Ｔ细胞为靶点的药物 Abatacept（CTLA4-Ig 融合蛋白）是唯一批准用于临床以Ｔ细胞为靶点的药物。 CTLA4-Ig 融合蛋白为共刺激性细胞膜分子 CD28 抑制性配体，能阻断 T 细胞共刺 激。CTLA4-Ig 能通过阻断 CD28 与 CD80/CD86 的相互作用和诱导抗原递呈细胞表 达吲哚胺 2，3-双加氧酶两种方式有效地抑制Ｔ细胞激活。实验表明，未用过甲 氨蝶呤治疗的早期 RA 患者，将 Abatacep 和甲氨蝶呤联合治疗比单用甲氨蝶呤有 更显著的临床和影像学效果，且安全性好。 三、 以细胞因子为靶点的药物 （1） 人重组白介素（IL）- 1 受体拮抗剂 Anakinra 是非糖基化形式的重组 人 IL-1 受体拮抗剂（IL-1Ra）。IL-1Ra 能以高度亲和性与 IL-1 竞争性的结合 IL-1 Ⅰ型受体（IL-1RI），阻断 IL-1 介导的信号通路。由于 RA 患者滑膜和滑液内的 IL-1Ra 水平不足以竞争局部升高的 IL-1 的量，因此，注入人重组 IL-1Ra 可能 是恢复 IL-1 平衡的措施。 （2） 白介素(IL)-6 受体拮抗剂 Tocilizumab 或 Actemra 是首个人源化抗人 IL-6 受体单克隆抗体，是将鼠抗人 IL-6 受体抗体的互补决定区重组到人 IgG1 上形成的。IL-6 由滑膜中淋巴细胞和单核细胞产生，能增加嗜中性粒细胞附着 于成纤维细胞上，增加白细胞招募而导致炎症。膜结合受体（mIL-6R）和可溶性 受体(SIL-6R)介导 IL-6 信号的转导过程。Tocilizumab 竞争膜结合受体和可溶 性受体，能有效地阻断 IL-6 介导的细胞内信号传导途径。 小结： 生物制剂是目前较有潜力的治疗 RA 的药物，在改善 RA 患者症状、物 理功能、生活质量以及减缓影像学进等方面均有良好效果。更多生物制剂的产生， 能为 RA 患者提供更多的选择！