14 J Bengbu Med Coll,January 2011,Vol.36,No.I 我国的医宁现软和酸本效拾角府分析，化宁仍然是 鹏"等报道的HepG2/ADM中起主要作用的是 晚期肝系统治疗的基础。最近，多个Ⅱ期临床研 MDRI和BCRP,但MRPI与肝癌的耐药无关。本 究+表明含有新一代化疗药物的方案如GEMOX、 究显示HenG2/Oxal的附药与这3个基因相关，只是 XE1OX等，在控制晚期肝癌进展、改善生活质量力 在不同时间段起的作用不同，肝癌的MDR与国外 面疗效确切，并初步观察到生存期长益，且这些方案 报道的如在白血病和结直肠癌中得到的结果不同 与分子靶向药物联合使用有增效作用。可见，新 这可能与不同组织来源的肿瘤细胞多药耐药机制的 一代化疗药物的联合方案，或与分子靶向药物联合 相对独立性有关。本文揭示了在肝癌耐药的过程可 成用，在晚期肝晾系统性治疗方面取得了长足进步， 能是一个多因索参与的过程，在不同的阶段耐药蛋 然而，肝癌耐药是系统性化疗失败的根源 白所起的不同作用，为我们对肝癌耐药逆转提供了 缩耐药有内在性和获得性2种类型，前者是肿瘤细 新的靶点，也为临床上合理的安排化疗方案，防止时 胞原发性耐药，后者是肿瘤细胞在反复接触药物的 瘤耐药的形成和新的靶向分子药物的应用提供了良 过程中获得的时药，也为临床上主要的药形式 好的理论基础 肿瘤细胞耐药机制包括：药物聚集降低，细胞内药物 【参考文献】 分布改变、细胞周期失控、调亡反应降低、基因损伤 [」胡俊峰夏与梅，李发明，等.LRP和MRP在肺悠中表达及其 临k登义「J,非埠灰学院学业，2010.25(1)：17-19. 修复增加以及药物靶标突变等 甘前已知肝扇 [2】YanT,hgE.Eatd ent of multidnaz 耐药主要与药物转运系统或者代谢酶的异常表达有 cell line MCF-7/MDRa and its prelim 关，而周亡抑制蛋白IAPg和转录因子NF-KB等的 wei=[J1.Chin J Cll Biol.2006,29(4):591-595. 异常激活，也在很大程度上决定了肝癌对药物的反 3 Samay I..Valerie B.Michel D.et al.Gemcitabine plus oxaliplati 应。例如：转运体P糖蛋白(P-即，MDR1)的过表达 n patie 2007.109(7):1384-1390 参与了肝癌的MDR,其他药物转运体MRP、肺抗 [4]Boige V.Raoul J..Pignon JP.er af.Multicentre phase ll trial o 拒相关蛋白等参与了不同药物在肝癌中的化疗抗 cupecitabine plus oxaliplatin in patients with advance 拒“。可见，肝癌具有复杂和多面的耐药机制。 reinoma:FFCD 03 -03 trial[J].Br J Caneer. 本研究通过奥沙利铂浓度递增诱导法建立不而 2007.97(7):862-867. 浓度的HepG2/Oxal耐药亚系模型，其耐药程度较 [5]Asnacios A.Fartous L.Romano 0.e al.Gemcitabine plu oxaliplatin combined with cetuximab in patients with progressiv 亲本细胞大大提高，且能够获得稳定的耐药表型：这 advaneed stage hepatocellular carcinomu: ts of a multicente 与文献报道相类似。进一步研究显示，肝 hae2ub」月.Car.2008.112(12):2733-2739. MDR细跑HeDG2/Oxal中BCRP随着时药浓度的增 加而增加：MDR和MRP表达随着耐药浓度的增加 Rev Med.2002.53:615-617. 7] Ng IO,Liu CL.Fan ST,et af.Expression of P-glycoprotein ir 而增加，们在开始低浓度时药时所增加的不是很明 显，随着耐药浓度的增大，MDR和MRP增加的越明 respons!Am Clin Pathol,2000.11(3):355-363. 显。并且在蛋白水平也发现了这3个基因在耐药细 [8] Nies AT.Konig J.Pfanrachmidt M,e al.Expreseion of the multidru 胞中高表达，并与TPCR相-一致。揭示了这3个 esistance proteins MRP2 and MRP3 in human bepatocellula 基因的高表达是肝癌MDR机制的重要分子基础 .n」C,2001,94(4）:492499. [91 马晓峰，张莲芬，屈琳，等，化疗药体外于顶诱导人乳腺惑细 在肝高MDR中BCRP托主要作用.议与克用等 跑产生附约性的研究1J}.中国药理学通报，2009,25(11) 报道的通过抑制CK8和BCRP的表达可以有效逆 733-777 转乳腺隔对奥秒利铂MDR相一致。MDR和RF 10]袁用，程听，许元富，等.降低细胞膜角蛋白8和孔恐格房秘 在低剂量耐药中起的作用很小；但随着耐药浓度的 蛋1的表达逆转耐药榨1J】,中国药理学通报.2009,25(11》 增大所起的作用越来越明显。 1425-1429 「11门李高调，陈羊平.其，等.老药附钙蛋1在肝岛耐药组胞新 通过比较我们发现在肝癌的耐药过程巾，不同 的耐药基因所起的作用不同，肝痛细胞对不同药物 Hp2/ADM中的作用J.中华普返外科杂志，2006.2 (11):766-768 耐药的过程中有不同的耐药基因参与。例如李高 (本文编辑刘璐)》14 我 国的医疗现 状 和成 本效 益 角 度分 析 ，化 疗 仍 然是 晚期肝 犏 系统 治疗 的基 础 。最 近 ，多 个 Ⅱ期 临 床研 究 ～ 表明含有新一代化疗药物的方案如 GEMOX、 XELOX等 ，在控制晚期肝癌进展、改善牛活质量方 面疗效 确切 ，并 初步 观察 到牛存期 获益 ，且这些 方案 与分子靶向药物联合使用有增效作用 。可见 ，新 一 代化疗药物的联合方案 ，或与分子靶向药物联合 应用 ，在 晚期肝 癌 系统 性治疗 方 面取得 了 长足进 步 。 然 而 ，肝癌 耐 药是 系 统 性化 疗 失 败 的根 源 ：肿 瘤 耐约有 内在性 和 获得 性 2种类 型 ，前 者 是肿 瘤 细 胞 原发性 耐药 ，后者 是 肿 瘤 细胞 存反 复接 触药 物 的 过 程 中狱 得 的 而寸药 ，也 为 临 床 J主要 的 耐药 形 式 。 肿瘤细胞耐约机制包括 ：药物聚集降低 、细胞内药物 分布改变 、细胞周期失控 、凋亡反应降低 、基 因损伤 修复增加 以及药物靶标 突变等 。目前 已知肝癌 耐药 主要 与药物转 运系 统或者 代谢酶 的异 常表达 有 火 ，而凋 亡抑 制 蛋 白 IAPs和 转 录 因子 NF—KB等 的 异常 激活 ，也 在很 大程 度 j一决定 r肝 癌 对药 物 的 反 应。例女I1：转运体 P糖蛋 白(P—gP，MDR1)的过表达 参与_r肝癌的 MDR j，其他药物转运体 MRP、肺抗 拒相 关 蛋 白等 参 与 了 不 同 药 物在 肝癌 中 的化 疗 抗 拒 见，肝癌具有复杂和多面的耐药机制。 本研 究通 过奥沙 利铂 浓度递 增诱导 法建 市小 同 浓度 的 HepG2／Oxal耐 药 亚 系 模 型 ，其 耐 药 程 度 较 亲本细胞 大大 提高 ，且 能够 获得稳 定 的耐药表 型 ；这 与文献 报 道相 类 似 进一 步 研 究 显示 ，肝痛 MDR细胞 HepG2／Oxal巾 BCRP随着 耐药浓 度 的增 加 而增加 ；MDR和 MRP表达 随着 耐 药 浓度 的增 加 而增加 ，但在开始低浓度耐药时所增加的不是很明 ， 随着耐 药浓度 的增 大 ，MDR和 MRP增 加 的越 明 显 。并且 蛋 白水 平也 发现 lr这 3个 基 因在 耐药 细 胞 中高表 达 ，并 与 RT—PCR相 一 致 。揭 示 了这 3个 因的高 表达 足肝 癌 MDR机 制 的重 要 分 子 基 础 ， 在肝癌 MDR 中 BCRP起主要作用 ，这与袁翔等_】” 报道的通过抑制 CK8和 BCRP的表达 呵以有效逆 转 乳 腺 痛 对 奥沙 利铀 MDR相 一 致 。MDR 和 MRP 存低剂髓耐药巾起的作用很小 ；但随着耐约浓度 的 增大所起的作片j越来越 明显。 通过 比较我 们发 现 在 肝癌 的 耐药 过 程 巾 ，不 列 的耐 药基 所起 的作 用 不 同 ，肝癌 细 胞 对不 同药 物 耐药的过程 巾仃不 同的耐药翠 因参 与。例如李高 JBengbuMedCoil，January2011，Vo1．36，No．1 …鹏 lH 显究 存 道报 可这 对相 是能 所白 的新 耐瘤 的好 ．．． ¨