鼓励申请者和CDER的有关审评部门进行商讨。 1.多次给药的一般毒性研究( Repeat-Dose General Toxicity Studies) 动物长期、多次给药毒性研究的主要目的是要确定毒性的靶器官和/或系统和产生毒性 反应的中毒阈剂量值。长期毒性研究对于大规模临床试验中安全剂量的选择以及对可能发 生不良反应的适当监测均大有裨益。已有的植物药产品动物毒性的文献资料通常仅限于单 剂量〔急性)毒性研究。根据急性毒性试验结果而外延得出植物药多次(长期)服用是无毒的 结论是不恰当的,因为在这些急性毒性试验中通常没有检测常用的毒理学指标(例如:临床 病理学和组织病理学)或没有考虑多次反复给药的毒性反应 为了支持扩大临床试验,药品多次给药的毒性研究要用2种哺乳动物(其中每一种为非 啮齿类动物)进行试验,并用足够高的剂量以产生毒性反应或应用最大给药量给药。如果可 能,在毒性试验中受试药物应当采用和临床用药一样的配方和给药途径进行试验。动物试 验的给药周期至少应该与临床试验的1个疗程相等(通常至少2周)。对于一般动物毒性研 究,啮齿类动物的给药期不超过6个月,非啮齿动物不超过9个月。有关与临床试验相匹配 的动物毒性研究周期的进一步资料,参看国际协调会议(ICH)指南M3:人用药品临床研究 实施前的非临床安全性研究( Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals )( November 1997) 2非临床的药代动力学/毒代动力学研究( Nonclinical pharmaco kinetic/ Toxico kinetic stud 在由单分子组成的新药开发中,常需要进行药代动力学研究,以阐明药物在人和动物的 体内过程及药物浓度和毒性的关系。由于植物药产品通常由多种成分所组成,故如果在动 物试验中采用标准的药代动力学测定方法来研究植物药的体内过程,那么在技术上是不可 行的。然而,通过检测植物药中的主要或代表性化学成分的方法,可以对了解植物药的体内 过程提出有价值的信息。根据所研究植物药产品复杂程度的不同,药代动力学研究对毒性 研究的设计及其结果的解释都是有帮助的。进一步的毒代动力学的评价资料参看ICH指 Fj S3A Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies(March 1995), *H S3B Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies March 1995) 3.生殖毒性( Reproductive Toxicology) 生殖毒性硏究,例如动物生殖加/生殖功能、致畸、以及孕期/围产期发育等生殖毒性硏 究,可以对植物药对动物在生殖和发育过程中不同阶段是否产生毒性提供依据。如果缺乏 人或动物的生殖毒性申报资料,应在扩大临床试验前进行生殖毒性的试验研究。有关生殖 毒性研究要求的详细资料,申请者可参阅ICH指南S5 A Detection of Toxicity to Reproduc tion for Medicinal Products( September 1994)F SSB Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products: Addendum on Toxicity to Male Fertility(April 1996) 4.遗传毒性( Genotoxicity Studies 应尽早准备好植物药遗传毒性的申报资料,最好在初期临床试验前完成。在扩大临床 试验前,应有完整的遗传毒性评价和申报资料。标准的遗传毒性试验项目和内容参见ICH fa W BJ S2A Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals(April 1996), H S2B Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals 91995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, LId. All rights reserved.鼓励申请者和 CDER 的有关审评部门进行商讨。 1. 多次给药的一般毒性研究(Repeat2Dose General Toxicity Studies) 动物长期、多次给药毒性研究的主要目的是要确定毒性的靶器官和/ 或系统和产生毒性 反应的中毒阈剂量值。长期毒性研究对于大规模临床试验中安全剂量的选择以及对可能发 生不良反应的适当监测均大有裨益。已有的植物药产品动物毒性的文献资料通常仅限于单 剂量(急性) 毒性研究。根据急性毒性试验结果而外延得出植物药多次(长期) 服用是无毒的 结论是不恰当的 ,因为在这些急性毒性试验中通常没有检测常用的毒理学指标(例如 :临床 病理学和组织病理学) 或没有考虑多次反复给药的毒性反应。 为了支持扩大临床试验 ,药品多次给药的毒性研究要用 2 种哺乳动物(其中每一种为非 啮齿类动物) 进行试验 ,并用足够高的剂量以产生毒性反应或应用最大给药量给药。如果可 能 ,在毒性试验中受试药物应当采用和临床用药一样的配方和给药途径进行试验。动物试 验的给药周期至少应该与临床试验的 1 个疗程相等(通常至少 2 周) 。对于一般动物毒性研 究 ,啮齿类动物的给药期不超过 6 个月 ,非啮齿动物不超过 9 个月。有关与临床试验相匹配 的动物毒性研究周期的进一步资料 ,参看国际协调会议 ( ICH) 指南 M3 :人用药品临床研究 实施前的非临床安全性研究 (Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals ) (November 1997) 。 2. 非临床的药代动力学/ 毒代动力学研究 (Nonclinical Pharmacokinetic/ Toxicokinetic Stud2 ies) 在由单分子组成的新药开发中 ,常需要进行药代动力学研究 ,以阐明药物在人和动物的 体内过程及药物浓度和毒性的关系。由于植物药产品通常由多种成分所组成 ,故如果在动 物试验中采用标准的药代动力学测定方法来研究植物药的体内过程 ,那么在技术上是不可 行的。然而 ,通过检测植物药中的主要或代表性化学成分的方法 ,可以对了解植物药的体内 过程提出有价值的信息。根据所研究植物药产品复杂程度的不同 ,药代动力学研究对毒性 研究的设计及其结果的解释都是有帮助的。进一步的毒代动力学的评价资料参看 ICH 指 南 S3A Toxicokinetics : The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies ( March 1995) , 和 S3B Pharmacokinetics : Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies (March 1995) 。 3. 生殖毒性(Reproductive Toxicology) 生殖毒性研究 ,例如动物生殖力/ 生殖功能、致畸、以及孕期/ 围产期发育等生殖毒性研 究 ,可以对植物药对动物在生殖和发育过程中不同阶段是否产生毒性提供依据。如果缺乏 人或动物的生殖毒性申报资料 ,应在扩大临床试验前进行生殖毒性的试验研究。有关生殖 毒性研究要求的详细资料 ,申请者可参阅 ICH 指南 S5A Detection of Toxicity to Reproduc2 tion for Medicinal Products(September 1994) 和 S5B Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products : Addendum on Toxicity to Male Fertility (April 1996) 。 4. 遗传毒性( Genotoxicity Studies) 应尽早准备好植物药遗传毒性的申报资料 ,最好在初期临床试验前完成。在扩大临床 试验前 ,应有完整的遗传毒性评价和申报资料。标准的遗传毒性试验项目和内容参见 ICH 指南的 S2A Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals ( April 1996) ,和 S2B Genotoxicity : A Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals · 835 · © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved