( November1997)。 如果标准的遗传毒性试验证实受试药没有遗传毒性,就不需要进行进一步的研究。如 果遗传毒性试验中的一项或数项试验结果为阳性,申请者应和CDER相应的审评部门商 讨,以决定还需要做哪些其他的遗传毒性试验 5.致癌研究( Carcinogenicity Studies 在植物药申请上市批准之前是否需要进行致癌研究,取决于治疗疗程或其它特别关注 的因素。植物药的全部毒性情况和特点适应症和疗程等因素将影响是否需要进行致癌研 究,同时也会影响给药周期的长短(参看ICH指南 sia The need for long term rodent Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals( March19))。在启动致癌研究之前,致癌试验 的设计方案应提交相关的审评部门和CDER的致癌评价委员会进行审核,以保证剂量选择 和研究设计的可接受性。研究的项目和内容应符合ICH指南 SIB Testing for Carcinogenic. ity of Pharmaceuticals( February1998)的要求。所用剂量的选择应根据ICH指南 SIC Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals( March 1995), N SIC(r) Dose Selec- tion for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals: Addendum on a Limit Dose and Related Notes( Decem ber1997所规定的原则进行 6.特殊药理学/毒理学研究( Special Pharmacology/ Toxicology Studies) 对器官和/或系统的药理活性的总体评价通常在新药的开发阶段进行。应用方法成熟 的体内和体外试验系统对植物药的作用方式和作用部位进行研究,并对该药物的药理活性 作出总体评价。当发现对某些器官和/或某些系统具有明显的、独特的毒性时,在必要的情 况下,申请者尚需进行附加的体内和体外试验研究,以进一步阐述其毒性作用机制 7.与法规相关的注意事项( Regulatory Considerations 临床前毒性试验是植物药研发工作的一个组成部分,其目的在于证明受试物的安全性 因此这些毒性试验必须符合GLP(2 I CFR Part58)的规定。动物试验所用植物药中间体的 制备与加工方式以及植物药产品的配方均应同于人用的上市成品。药物中间体和成品的批 与批之间应当具有生产的重复性和一致性。如果药物中间体和成品在临床研究期间有变 化,需要进行桥接毒性试验( Bridging toxicity st udies)。 D.生物利用度和药物间的相互作用 在21CFR320.21和320.22中,对申请NDA药品体内生物利用度的一般要求及其免 做的标准均进行了陈述,这些要求和标准适用于植物药产品。这些体内生物利用度试验数 据应在IND阶段获得。某一植物药产品生物等效性研究的项目和内容取决于下述因素 ()有关活性成分的信息(如果己知的话),(2)药物中间体的复杂性,和(3)现有分析检测方 法的可行性。如果免做或推迟进行生物等效性研究并不有悖于对公众健康保护的原则 (21CFR320.22(e)),在理由充足的情况下,FDA可以同意免做或推迟进行体内生物利用度 的研究 由于在植物药产品中的活性成分是一个以上或其活性成分根本不能确定,那么通过测 定全血、血浆、血清、或其它生物液体中的活性组分、活性成分、或活性代谢物的浓度与时间 的函数关系的方法,或通过测定尿中活性成分或活性代谢物的排泄浓度与时间的函数关系 的方法,来进行标准的体内生物利用度试验和药代动力学研究是相当困难的或是完全不可 能的。在某些情况下,有可能利用适当的生物效价测定方法来测定急性药理作用和时间的 539 2 01995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, LId. All rights reserved.(November 1997) 。 如果标准的遗传毒性试验证实受试药没有遗传毒性 ,就不需要进行进一步的研究。如 果遗传毒性试验中的一项或数项试验结果为阳性 ,申请者应和 CDER 相应的审评部门商 讨 ,以决定还需要做哪些其他的遗传毒性试验。 5. 致癌研究(Carcinogenicity Studies) 在植物药申请上市批准之前是否需要进行致癌研究 ,取决于治疗疗程或其它特别关注 的因素。植物药的全部毒性情况和特点、适应症和疗程等因素将影响是否需要进行致癌研 究 ,同时也会影响给药周期的长短 (参看 ICH 指南 S1A The Need for Long2Term Rodent Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals (March 1996) ) 。在启动致癌研究之前 ,致癌试验 的设计方案应提交相关的审评部门和 CDER 的致癌评价委员会进行审核 ,以保证剂量选择 和研究设计的可接受性。研究的项目和内容应符合 ICH 指南 S1B Testing for Carcinogenic2 ity of Pharmaceuticals (February 1998) 的要求。所用剂量的选择应根据 ICH 指南 S1C Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals(March 1995) ,和 S1C (r) Dose Selec2 tion for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals : Addendum on a Limit Dose and Related Notes(December 1997) 所规定的原则进行。 6. 特殊药理学/ 毒理学研究(Special Pharmacology/ Toxicology Studies) 对器官和/ 或系统的药理活性的总体评价通常在新药的开发阶段进行。应用方法成熟 的体内和体外试验系统对植物药的作用方式和作用部位进行研究 ,并对该药物的药理活性 作出总体评价。当发现对某些器官和/ 或某些系统具有明显的、独特的毒性时 ,在必要的情 况下 ,申请者尚需进行附加的体内和体外试验研究 ,以进一步阐述其毒性作用机制。 7. 与法规相关的注意事项(Regulatory Considerations) 临床前毒性试验是植物药研发工作的一个组成部分 ,其目的在于证明受试物的安全性 , 因此这些毒性试验必须符合 GL P(21CFR Part 58) 的规定。动物试验所用植物药中间体的 制备与加工方式以及植物药产品的配方均应同于人用的上市成品。药物中间体和成品的批 与批之间应当具有生产的重复性和一致性。如果药物中间体和成品在临床研究期间有变 化 ,需要进行桥接毒性试验(Bridging toxicity studies) 。 D. 生物利用度和药物间的相互作用 在 21CFR 320. 21 和 320. 22 中 ,对申请 NDA 药品体内生物利用度的一般要求及其免 做的标准均进行了陈述 ,这些要求和标准适用于植物药产品。这些体内生物利用度试验数 据应在 IND 阶段获得。某一植物药产品生物等效性研究的项目和内容取决于下述因素 : (1) 有关活性成分的信息(如果已知的话) , (2) 药物中间体的复杂性 ,和(3) 现有分析检测方 法的可行性。如果免做或推迟进行生物等效性研究并不有悖于对公众健康保护的原则 (21CFR320. 22 (e) ) ,在理由充足的情况下 ,FDA 可以同意免做或推迟进行体内生物利用度 的研究。 由于在植物药产品中的活性成分是一个以上或其活性成分根本不能确定 ,那么通过测 定全血、血浆、血清、或其它生物液体中的活性组分、活性成分、或活性代谢物的浓度与时间 的函数关系的方法 ,或通过测定尿中活性成分或活性代谢物的排泄浓度与时间的函数关系 的方法 ,来进行标准的体内生物利用度试验和药代动力学研究是相当困难的或是完全不可 能的。在某些情况下 ,有可能利用适当的生物效价测定方法来测定急性药理作用和时间的 · 935 · © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved