而形成降解物的情况,故还应控制这些降解物。应当建立能检测到这些降解物的分析方法 (例如:色谱的指纹图谱),该方法应当在加速稳定性试验的探索研究中加以建立 h.对于在临床前研究中的受试品、临床研究中所用的受试品以及将要上市的产品,它们三者 之间在CMC方面的异同应当从药材、中间体和成品三个方面进行比较分析 药物中间体和成品的生产和检测设备应允许FDA核查,以便确定它们是否符合21CFR Parts210和211法案所规定的CGMP(现行GMP规范)的要求。上述检查的合格是FDA 批准NDA申请的条件之 j.根据撰写EA(21CFR25.15(a))的要求,申请者在NDA申报资料中,或是提供一个EA (环境评价报告),或是提供免做EA的声明。那些免做FA的NDA品种通常不需要撰写 EA。在21CFR253条款中已列出此类品种。然而,对于那些在正常情况下可以免做EA 的,但在超常情况下可以对人类环境质量造成显著影响(21CFR25.21;40CFR1508.4)的 特殊“活动”或工作,FDA则至少需要一个EA。FDA认为,应用野生植物制备药物属于上述 超常情况”的范畴,因此其NDA申请中必须提交FA报告,有关进一步的资料参看本文Ⅷ B.6章节的内容。 申请者在准备和提交NDA申请之前,FDA鼓励他们和FDA有关审评部门就植物药的 CMC问题进行充分的讨论 (未完待续) 原载:《中国中药杂志》2001,26(10):667 美国《植物药新药研究指南》(续5) 叶祖光,王智民 C.临床前(包括NDA前)安全性评价 为了使植物药在扩大临床试验中的安全性有保证或是为了支持其获得上市的批准,必 须提供标准的动物毒理学研究数据。植物产品如作为药物申请上市批准,那么处理此阶段 植物药的技术标准完全同于其他研究中的新药。此阶段,前人的应用经验不足以证明植物 产品的安全性,这对于治疗慢性病的植物药来说尤为如此。此时需要进行系统的毒理学评 价,以补充根据植物药产品已有的一般毒性、致畸、致突变和致癌等毒性资料而对其安全性 认知的程度。根据其适应症(如:患者群,治疗的疾病)、给药途径和建议的疗程等具体情况, 与临床试验相匹配的动物试验周期和临床前动物研究的其他方面要求可以各有所异 对于申请大规模临床试验而申报NDA的植物药产品,在其制定临床前药理学/毒理学 研究计划时应当考虑如下几个方面的问题。如果在植物药临床研究的任何阶段出现问题 *国家药品监督管理局药品审评中心,北京100050 537 91995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, LId. All rights reserved
而形成降解物的情况 ,故还应控制这些降解物。应当建立能检测到这些降解物的分析方法 (例如 :色谱的指纹图谱) ,该方法应当在加速稳定性试验的探索研究中加以建立。 h. 对于在临床前研究中的受试品、临床研究中所用的受试品以及将要上市的产品 ,它们三者 之间在 CMC 方面的异同应当从药材、中间体和成品三个方面进行比较分析。 i. 药物中间体和成品的生产和检测设备应允许 FDA 核查 ,以便确定它们是否符合 21 CFR Parts 210 和 211 法案所规定的 CGMP(现行 GMP 规范) 的要求。上述检查的合格是 FDA 批准 NDA 申请的条件之一。 j. 根据撰写 EA (21 CFR 25. 15 (a) ) 的要求 ,申请者在 NDA 申报资料中 ,或是提供一个 EA (环境评价报告) ,或是提供免做 EA 的声明。那些免做 EA 的 NDA 品种通常不需要撰写 EA。在 21CFR25. 3 条款中已列出此类品种。然而 ,对于那些在正常情况下可以免做 EA 的 ,但在超常情况下可以对人类环境质量造成显著影响(21 CFR 25. 21 ;40 CFR 1508. 4) 的 特殊“活动”或工作 ,FDA 则至少需要一个 EA。FDA 认为 ,应用野生植物制备药物属于上述 “超常情况”的范畴 ,因此其 NDA 申请中必须提交 EA 报告 ,有关进一步的资料参看本文 Ⅷ. B. 6 章节的内容。 申请者在准备和提交 NDA 申请之前 ,FDA 鼓励他们和 FDA 有关审评部门就植物药的 CMC 问题进行充分的讨论。 (未完待续) 原载《中国中药杂志》 : 2001 ,26 (10) :667 3 国家药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100050 美国《植物药新药研究指南》(续 5) 叶祖光3 , 王智民 C. 临床前(包括 NDA 前) 安全性评价 为了使植物药在扩大临床试验中的安全性有保证或是为了支持其获得上市的批准 ,必 须提供标准的动物毒理学研究数据。植物产品如作为药物申请上市批准 ,那么处理此阶段 植物药的技术标准完全同于其他研究中的新药。此阶段 ,前人的应用经验不足以证明植物 产品的安全性 ,这对于治疗慢性病的植物药来说尤为如此。此时需要进行系统的毒理学评 价 ,以补充根据植物药产品已有的一般毒性、致畸、致突变和致癌等毒性资料而对其安全性 认知的程度。根据其适应症(如 :患者群 ,治疗的疾病) 、给药途径和建议的疗程等具体情况 , 与临床试验相匹配的动物试验周期和临床前动物研究的其他方面要求可以各有所异。 对于申请大规模临床试验而申报 NDA 的植物药产品 ,在其制定临床前药理学/ 毒理学 研究计划时应当考虑如下几个方面的问题。如果在植物药临床研究的任何阶段出现问题 , · 735 · © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved
鼓励申请者和CDER的有关审评部门进行商讨。 1.多次给药的一般毒性研究( Repeat-Dose General Toxicity Studies) 动物长期、多次给药毒性研究的主要目的是要确定毒性的靶器官和/或系统和产生毒性 反应的中毒阈剂量值。长期毒性研究对于大规模临床试验中安全剂量的选择以及对可能发 生不良反应的适当监测均大有裨益。已有的植物药产品动物毒性的文献资料通常仅限于单 剂量〔急性)毒性研究。根据急性毒性试验结果而外延得出植物药多次(长期)服用是无毒的 结论是不恰当的,因为在这些急性毒性试验中通常没有检测常用的毒理学指标(例如:临床 病理学和组织病理学)或没有考虑多次反复给药的毒性反应 为了支持扩大临床试验,药品多次给药的毒性研究要用2种哺乳动物(其中每一种为非 啮齿类动物)进行试验,并用足够高的剂量以产生毒性反应或应用最大给药量给药。如果可 能,在毒性试验中受试药物应当采用和临床用药一样的配方和给药途径进行试验。动物试 验的给药周期至少应该与临床试验的1个疗程相等(通常至少2周)。对于一般动物毒性研 究,啮齿类动物的给药期不超过6个月,非啮齿动物不超过9个月。有关与临床试验相匹配 的动物毒性研究周期的进一步资料,参看国际协调会议(ICH)指南M3:人用药品临床研究 实施前的非临床安全性研究( Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals )( November 1997) 2非临床的药代动力学/毒代动力学研究( Nonclinical pharmaco kinetic/ Toxico kinetic stud 在由单分子组成的新药开发中,常需要进行药代动力学研究,以阐明药物在人和动物的 体内过程及药物浓度和毒性的关系。由于植物药产品通常由多种成分所组成,故如果在动 物试验中采用标准的药代动力学测定方法来研究植物药的体内过程,那么在技术上是不可 行的。然而,通过检测植物药中的主要或代表性化学成分的方法,可以对了解植物药的体内 过程提出有价值的信息。根据所研究植物药产品复杂程度的不同,药代动力学研究对毒性 研究的设计及其结果的解释都是有帮助的。进一步的毒代动力学的评价资料参看ICH指 Fj S3A Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies(March 1995), *H S3B Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies March 1995) 3.生殖毒性( Reproductive Toxicology) 生殖毒性硏究,例如动物生殖加/生殖功能、致畸、以及孕期/围产期发育等生殖毒性硏 究,可以对植物药对动物在生殖和发育过程中不同阶段是否产生毒性提供依据。如果缺乏 人或动物的生殖毒性申报资料,应在扩大临床试验前进行生殖毒性的试验研究。有关生殖 毒性研究要求的详细资料,申请者可参阅ICH指南S5 A Detection of Toxicity to Reproduc tion for Medicinal Products( September 1994)F SSB Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products: Addendum on Toxicity to Male Fertility(April 1996) 4.遗传毒性( Genotoxicity Studies 应尽早准备好植物药遗传毒性的申报资料,最好在初期临床试验前完成。在扩大临床 试验前,应有完整的遗传毒性评价和申报资料。标准的遗传毒性试验项目和内容参见ICH fa W BJ S2A Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals(April 1996), H S2B Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals 91995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, LId. All rights reserved
鼓励申请者和 CDER 的有关审评部门进行商讨。 1. 多次给药的一般毒性研究(Repeat2Dose General Toxicity Studies) 动物长期、多次给药毒性研究的主要目的是要确定毒性的靶器官和/ 或系统和产生毒性 反应的中毒阈剂量值。长期毒性研究对于大规模临床试验中安全剂量的选择以及对可能发 生不良反应的适当监测均大有裨益。已有的植物药产品动物毒性的文献资料通常仅限于单 剂量(急性) 毒性研究。根据急性毒性试验结果而外延得出植物药多次(长期) 服用是无毒的 结论是不恰当的 ,因为在这些急性毒性试验中通常没有检测常用的毒理学指标(例如 :临床 病理学和组织病理学) 或没有考虑多次反复给药的毒性反应。 为了支持扩大临床试验 ,药品多次给药的毒性研究要用 2 种哺乳动物(其中每一种为非 啮齿类动物) 进行试验 ,并用足够高的剂量以产生毒性反应或应用最大给药量给药。如果可 能 ,在毒性试验中受试药物应当采用和临床用药一样的配方和给药途径进行试验。动物试 验的给药周期至少应该与临床试验的 1 个疗程相等(通常至少 2 周) 。对于一般动物毒性研 究 ,啮齿类动物的给药期不超过 6 个月 ,非啮齿动物不超过 9 个月。有关与临床试验相匹配 的动物毒性研究周期的进一步资料 ,参看国际协调会议 ( ICH) 指南 M3 :人用药品临床研究 实施前的非临床安全性研究 (Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals ) (November 1997) 。 2. 非临床的药代动力学/ 毒代动力学研究 (Nonclinical Pharmacokinetic/ Toxicokinetic Stud2 ies) 在由单分子组成的新药开发中 ,常需要进行药代动力学研究 ,以阐明药物在人和动物的 体内过程及药物浓度和毒性的关系。由于植物药产品通常由多种成分所组成 ,故如果在动 物试验中采用标准的药代动力学测定方法来研究植物药的体内过程 ,那么在技术上是不可 行的。然而 ,通过检测植物药中的主要或代表性化学成分的方法 ,可以对了解植物药的体内 过程提出有价值的信息。根据所研究植物药产品复杂程度的不同 ,药代动力学研究对毒性 研究的设计及其结果的解释都是有帮助的。进一步的毒代动力学的评价资料参看 ICH 指 南 S3A Toxicokinetics : The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies ( March 1995) , 和 S3B Pharmacokinetics : Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies (March 1995) 。 3. 生殖毒性(Reproductive Toxicology) 生殖毒性研究 ,例如动物生殖力/ 生殖功能、致畸、以及孕期/ 围产期发育等生殖毒性研 究 ,可以对植物药对动物在生殖和发育过程中不同阶段是否产生毒性提供依据。如果缺乏 人或动物的生殖毒性申报资料 ,应在扩大临床试验前进行生殖毒性的试验研究。有关生殖 毒性研究要求的详细资料 ,申请者可参阅 ICH 指南 S5A Detection of Toxicity to Reproduc2 tion for Medicinal Products(September 1994) 和 S5B Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products : Addendum on Toxicity to Male Fertility (April 1996) 。 4. 遗传毒性( Genotoxicity Studies) 应尽早准备好植物药遗传毒性的申报资料 ,最好在初期临床试验前完成。在扩大临床 试验前 ,应有完整的遗传毒性评价和申报资料。标准的遗传毒性试验项目和内容参见 ICH 指南的 S2A Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals ( April 1996) ,和 S2B Genotoxicity : A Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals · 835 · © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved
( November1997)。 如果标准的遗传毒性试验证实受试药没有遗传毒性,就不需要进行进一步的研究。如 果遗传毒性试验中的一项或数项试验结果为阳性,申请者应和CDER相应的审评部门商 讨,以决定还需要做哪些其他的遗传毒性试验 5.致癌研究( Carcinogenicity Studies 在植物药申请上市批准之前是否需要进行致癌研究,取决于治疗疗程或其它特别关注 的因素。植物药的全部毒性情况和特点适应症和疗程等因素将影响是否需要进行致癌研 究,同时也会影响给药周期的长短(参看ICH指南 sia The need for long term rodent Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals( March19))。在启动致癌研究之前,致癌试验 的设计方案应提交相关的审评部门和CDER的致癌评价委员会进行审核,以保证剂量选择 和研究设计的可接受性。研究的项目和内容应符合ICH指南 SIB Testing for Carcinogenic. ity of Pharmaceuticals( February1998)的要求。所用剂量的选择应根据ICH指南 SIC Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals( March 1995), N SIC(r) Dose Selec- tion for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals: Addendum on a Limit Dose and Related Notes( Decem ber1997所规定的原则进行 6.特殊药理学/毒理学研究( Special Pharmacology/ Toxicology Studies) 对器官和/或系统的药理活性的总体评价通常在新药的开发阶段进行。应用方法成熟 的体内和体外试验系统对植物药的作用方式和作用部位进行研究,并对该药物的药理活性 作出总体评价。当发现对某些器官和/或某些系统具有明显的、独特的毒性时,在必要的情 况下,申请者尚需进行附加的体内和体外试验研究,以进一步阐述其毒性作用机制 7.与法规相关的注意事项( Regulatory Considerations 临床前毒性试验是植物药研发工作的一个组成部分,其目的在于证明受试物的安全性 因此这些毒性试验必须符合GLP(2 I CFR Part58)的规定。动物试验所用植物药中间体的 制备与加工方式以及植物药产品的配方均应同于人用的上市成品。药物中间体和成品的批 与批之间应当具有生产的重复性和一致性。如果药物中间体和成品在临床研究期间有变 化,需要进行桥接毒性试验( Bridging toxicity st udies)。 D.生物利用度和药物间的相互作用 在21CFR320.21和320.22中,对申请NDA药品体内生物利用度的一般要求及其免 做的标准均进行了陈述,这些要求和标准适用于植物药产品。这些体内生物利用度试验数 据应在IND阶段获得。某一植物药产品生物等效性研究的项目和内容取决于下述因素 ()有关活性成分的信息(如果己知的话),(2)药物中间体的复杂性,和(3)现有分析检测方 法的可行性。如果免做或推迟进行生物等效性研究并不有悖于对公众健康保护的原则 (21CFR320.22(e)),在理由充足的情况下,FDA可以同意免做或推迟进行体内生物利用度 的研究 由于在植物药产品中的活性成分是一个以上或其活性成分根本不能确定,那么通过测 定全血、血浆、血清、或其它生物液体中的活性组分、活性成分、或活性代谢物的浓度与时间 的函数关系的方法,或通过测定尿中活性成分或活性代谢物的排泄浓度与时间的函数关系 的方法,来进行标准的体内生物利用度试验和药代动力学研究是相当困难的或是完全不可 能的。在某些情况下,有可能利用适当的生物效价测定方法来测定急性药理作用和时间的 539 2 01995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, LId. All rights reserved
(November 1997) 。 如果标准的遗传毒性试验证实受试药没有遗传毒性 ,就不需要进行进一步的研究。如 果遗传毒性试验中的一项或数项试验结果为阳性 ,申请者应和 CDER 相应的审评部门商 讨 ,以决定还需要做哪些其他的遗传毒性试验。 5. 致癌研究(Carcinogenicity Studies) 在植物药申请上市批准之前是否需要进行致癌研究 ,取决于治疗疗程或其它特别关注 的因素。植物药的全部毒性情况和特点、适应症和疗程等因素将影响是否需要进行致癌研 究 ,同时也会影响给药周期的长短 (参看 ICH 指南 S1A The Need for Long2Term Rodent Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals (March 1996) ) 。在启动致癌研究之前 ,致癌试验 的设计方案应提交相关的审评部门和 CDER 的致癌评价委员会进行审核 ,以保证剂量选择 和研究设计的可接受性。研究的项目和内容应符合 ICH 指南 S1B Testing for Carcinogenic2 ity of Pharmaceuticals (February 1998) 的要求。所用剂量的选择应根据 ICH 指南 S1C Dose Selection for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals(March 1995) ,和 S1C (r) Dose Selec2 tion for Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals : Addendum on a Limit Dose and Related Notes(December 1997) 所规定的原则进行。 6. 特殊药理学/ 毒理学研究(Special Pharmacology/ Toxicology Studies) 对器官和/ 或系统的药理活性的总体评价通常在新药的开发阶段进行。应用方法成熟 的体内和体外试验系统对植物药的作用方式和作用部位进行研究 ,并对该药物的药理活性 作出总体评价。当发现对某些器官和/ 或某些系统具有明显的、独特的毒性时 ,在必要的情 况下 ,申请者尚需进行附加的体内和体外试验研究 ,以进一步阐述其毒性作用机制。 7. 与法规相关的注意事项(Regulatory Considerations) 临床前毒性试验是植物药研发工作的一个组成部分 ,其目的在于证明受试物的安全性 , 因此这些毒性试验必须符合 GL P(21CFR Part 58) 的规定。动物试验所用植物药中间体的 制备与加工方式以及植物药产品的配方均应同于人用的上市成品。药物中间体和成品的批 与批之间应当具有生产的重复性和一致性。如果药物中间体和成品在临床研究期间有变 化 ,需要进行桥接毒性试验(Bridging toxicity studies) 。 D. 生物利用度和药物间的相互作用 在 21CFR 320. 21 和 320. 22 中 ,对申请 NDA 药品体内生物利用度的一般要求及其免 做的标准均进行了陈述 ,这些要求和标准适用于植物药产品。这些体内生物利用度试验数 据应在 IND 阶段获得。某一植物药产品生物等效性研究的项目和内容取决于下述因素 : (1) 有关活性成分的信息(如果已知的话) , (2) 药物中间体的复杂性 ,和(3) 现有分析检测方 法的可行性。如果免做或推迟进行生物等效性研究并不有悖于对公众健康保护的原则 (21CFR320. 22 (e) ) ,在理由充足的情况下 ,FDA 可以同意免做或推迟进行体内生物利用度 的研究。 由于在植物药产品中的活性成分是一个以上或其活性成分根本不能确定 ,那么通过测 定全血、血浆、血清、或其它生物液体中的活性组分、活性成分、或活性代谢物的浓度与时间 的函数关系的方法 ,或通过测定尿中活性成分或活性代谢物的排泄浓度与时间的函数关系 的方法 ,来进行标准的体内生物利用度试验和药代动力学研究是相当困难的或是完全不可 能的。在某些情况下 ,有可能利用适当的生物效价测定方法来测定急性药理作用和时间的 · 935 · © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved
函数关系。如果生物效价测定还是不可能的话,植物药产品的生物利用度和药代动力学将 根据在GCP条件下所观察到的临床效果来确定。 如果植物药与其他常用药物(无论是合成的/高度纯化的或是植物药)联合应用,就可能 发生药物间的相互作用,因此应当广泛地研究植物药与其他常用药物间的相互作用。其中 可能包括药物对代谢酶特性和/或代谢途径的影响。 在可能情况下,应当研究在病态下受损伤的药物清除率(肾或肝)对药代动力学的影响。 在有效成分明确的情况下,该项研究是很容易的,即使有效成分不明确,也可以利用检测主 要成分的方法来测定受损害清除率可能产生的影响。剂量反应的有关数据可以表明受损 伤排泄的水平 与合成的和或高纯化的药物一样,植物药的药剂学和生物药剂学研究对于产品的质量 控制、批间比较和不同强度间的联系是至关重要的。根据植物药的适应症和配方的不同,这 些研究可以包括:体外溶解试验,原位药物吸收试验,体外体内相关性的试验研究,或体外 经皮吸收/渗透试验 E.临床研究的注意事项 植物药的扩大临床研究和合成药的扩大临床研究二者的目的是相同的,其中包括进 步的评价疗效和不良反应的剂量反应关系,同时对于长期用药的反应、不同人群,疾病的不 同阶段和不同严重程度,以及药物间的相互作用进行评价 (未完待续) 原载:《中国中药杂志》2001,26(11):731 91995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, LId. All rights reserved
函数关系。如果生物效价测定还是不可能的话 ,植物药产品的生物利用度和药代动力学将 根据在 GCP 条件下所观察到的临床效果来确定。 如果植物药与其他常用药物(无论是合成的/ 高度纯化的或是植物药) 联合应用 ,就可能 发生药物间的相互作用 ,因此应当广泛地研究植物药与其他常用药物间的相互作用。其中 可能包括药物对代谢酶特性和/ 或代谢途径的影响。 在可能情况下 ,应当研究在病态下受损伤的药物清除率(肾或肝) 对药代动力学的影响。 在有效成分明确的情况下 ,该项研究是很容易的 ,即使有效成分不明确 ,也可以利用检测主 要成分的方法来测定受损害清除率可能产生的影响。剂量2反应的有关数据可以表明受损 伤排泄的水平。 与合成的和/ 或高纯化的药物一样 ,植物药的药剂学和生物药剂学研究对于产品的质量 控制、批间比较和不同强度间的联系是至关重要的。根据植物药的适应症和配方的不同 ,这 些研究可以包括 :体外溶解试验 ,原位药物吸收试验 ,体外2体内相关性的试验研究 ,或体外 经皮吸收/ 渗透试验。 E. 临床研究的注意事项 植物药的扩大临床研究和合成药的扩大临床研究二者的目的是相同的 ,其中包括 :进一 步的评价疗效和不良反应的剂量2反应关系 ,同时对于长期用药的反应、不同人群 ,疾病的不 同阶段和不同严重程度 ,以及药物间的相互作用进行评价。 (未完待续) 原载《中国中药杂志》 : 2001 ,26 (11) :731 · 045 · © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved