缓控释给药系统 1概述 1定义 缓释和控释给药系统( sustained-release and controlled- release drug delive systems)是近年来发展最快的新型给药系统,但亦今为止,对缓、控释给药系 统的定义尚未统一,很多文献对缓、控释给药系统及缓、控释制剂未加以严格区 分,统称缓控释制剂。 《中国药典》200年版(二)部定义为:缓释制剂指口服药物在规定溶剂 中,按要求缓慢地非恒速释放,每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次 或用药的间隔时间有所延长的制剂。控释制剂指口服药物在规定溶剂中,按要求 缓慢地恒速或接近恒速释放,且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少 次或用药的间隔时间有所延长的制剂。山该定义有其不完善的地方。第一:限制 了给药途径,现在硏究的缓控释给药系统还包括注射给药,经皮给药,植入给药 等;第二:在体外的缓、控释特性并不一定能代表体内是否具有缓、控释的作用。 《中药药剂学》将缓释制剂凹定义为长效制剂或延效制剂,系指通过适当的 方法,延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程,从而达到延长药 物作用的一类制剂。控释制剂到系指从制剂中以受控形式恒速(以零级或接近零 级速度)释放至作用器官或特定靶器官而发挥治疗作用的一类制剂,又称控释给 药系统或控释剂型。该控释给药系统只定义了控制药物释放的速度,目前发展起 来的还有控制药物释放时间和释放部位的制剂也应归为控释给药系统。 国外缓控释制剂的名称也不统一,有时也不严格区分,常用名有 extended-release preparations, prolonged action preparations, repeat-action preparations, retard preparations, sustained-release preparationS [41 药物剂型分类由直接供用的药剂形式如丸剂、片剂、胶囊剂、膜剂等发展到 按制剂作用特点分为给药系统的新阶段,这种系统是药剂制备的新技术、新工艺、 新方法的产物,是一种给药体系,对于具体的某一品种可称为制剂。缓控释给药 系统即根据药物释放的特点进行的分类。缓释给药系统( Sustained release drug Delivery System SRDDS)是指药物在体内非恒速地从制剂中缓慢地释放,从而
缓控释给药系统 1 概述 1.1 定义 缓释和控释给药系统（sustained-release and controlled-release drug delivery systems）是近年来发展最快的新型给药系统，但亦今为止，对缓、控释给药系 统的定义尚未统一，很多文献对缓、控释给药系统及缓、控释制剂未加以严格区 分，统称缓控释制剂。 《中国药典》2000 年版（二）部定义为：缓释制剂指口服药物在规定溶剂 中，按要求缓慢地非恒速释放，每日用药次数与相应普通制剂比较至少减少一次 或用药的间隔时间有所延长的制剂。控释制剂指口服药物在规定溶剂中，按要求 缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一 次或用药的间隔时间有所延长的制剂。[1]该定义有其不完善的地方。第一：限制 了给药途径，现在研究的缓控释给药系统还包括注射给药，经皮给药，植入给药 等；第二：在体外的缓、控释特性并不一定能代表体内是否具有缓、控释的作用。 《中药药剂学》将缓释制剂[2]定义为长效制剂或延效制剂，系指通过适当的 方法，延缓药物在体内的释放、吸收、分布、代谢和排泄过程，从而达到延长药 物作用的一类制剂。控释制剂[3]系指从制剂中以受控形式恒速（以零级或接近零 级速度）释放至作用器官或特定靶器官而发挥治疗作用的一类制剂，又称控释给 药系统或控释剂型。该控释给药系统只定义了控制药物释放的速度，目前发展起 来的还有控制药物释放时间和释放部位的制剂也应归为控释给药系统。 国 外 缓 控 释制 剂 的 名称 也 不 统一 ， 有 时也 不 严 格区 分 ， 常用 名 有 extended-release preparations 、 prolonged action preparations 、 repeat-action preparations、retard preparations、sustained-release preparations。[4] 药物剂型分类由直接供用的药剂形式如丸剂、片剂、胶囊剂、膜剂等发展到 按制剂作用特点分为给药系统的新阶段，这种系统是药剂制备的新技术、新工艺、 新方法的产物，是一种给药体系，对于具体的某一品种可称为制剂。缓控释给药 系统即根据药物释放的特点进行的分类。缓释给药系统（Sustained Release Drug Delivery System SRDDS ）是指药物在体内非恒速地从制剂中缓慢地释放，从而
延长药物作用的一类给药体系,对一个具体的品种可称为缓释制剂。控释给药系 统5( Controlled Release Drug Delivery System CRDDS)是指药物以受控形式恒 速(零级或近似零级)从制剂中释放到作用部位而发挥疗效的一类给药体系,对 个具体的品种可称为控释制剂。由于缓控释给药系统有许多相似之处,为方便 起见,本章将缓释与控释给药系统一起讨论 12特点 缓控释给药系统与普通给药系统相比,具有以下优点:①减少给药次数,对 半衰期短或需频繁给药的药物,可改善了病人的顺应性;②血药浓度平稳,减少 “峰谷”现象,降低毒副作用,提髙疗效;③増加药物治疗的稳定性;④避免某 些药物对胃肠道的刺激性。缓控释给药系统较普通给药系统有更多的优点,但也 存在其局限性:①价格昂贵;②易产生体内药物蓄积;③降低了随机调节剂量的 可行性;④受胃肠转运时间的限制,在体内吸收不完全,生物利用度低。 13分类 目前缓、控释制剂有多种不同的分类标准,按释药方式可分为一级释药制剂、 零级释药制剂、自调式控释给药系统、脉冲式释放系统:按直接供用的药剂形式 可分为胶囊剂、片剂、丸剂、乳剂、注射剂等;按给药途径分为口服缓控释给药 系统、透皮缓控释给药系统、植入缓控释给药系统、注射缓控释给药系统等。还 可以按释药机理分为骨架型缓、控释制剂、膜控型缓、控释制剂、渗透泵型缓 控释制剂等。 13.1骨架型缓释、控释制剂 13.1.1亲水凝胶骨架型这类骨架型制剂是骨架遇水膨胀形成凝胶,水溶性 药物的释放主要通过凝胶层进行扩散,而在水中溶解度小的药物释放速度由凝胶 层的溶蚀速度决定,不管其释放是扩散还是溶蚀机制,凝胶最后完全溶解,药物 全部释放,故生物利用度高。常用的HPMC为k4M400cpa·s)和 k15M(15000cpa·s) 1.3.1,2生物溶蚀性骨架型这类制剂由不溶解但可溶蚀的蜡质材料制成,通 过孔道扩散与蚀解控制释放,如巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氢化
延长药物作用的一类给药体系，对一个具体的品种可称为缓释制剂。控释给药系 统[5]（Controlled Release Drug Delivery System CRDDS）是指药物以受控形式恒 速（零级或近似零级）从制剂中释放到作用部位而发挥疗效的一类给药体系，对 一个具体的品种可称为控释制剂。由于缓控释给药系统有许多相似之处，为方便 起见，本章将缓释与控释给药系统一起讨论。 1.2 特点 缓控释给药系统与普通给药系统相比，具有以下优点：①减少给药次数，对 半衰期短或需频繁给药的药物，可改善了病人的顺应性；②血药浓度平稳，减少 “峰谷”现象，降低毒副作用，提高疗效；③增加药物治疗的稳定性；④避免某 些药物对胃肠道的刺激性。缓控释给药系统较普通给药系统有更多的优点，但也 存在其局限性：①价格昂贵；②易产生体内药物蓄积；③降低了随机调节剂量的 可行性；④受胃肠转运时间的限制，在体内吸收不完全，生物利用度低。 1.3 分类 目前缓、控释制剂有多种不同的分类标准，按释药方式可分为一级释药制剂、 零级释药制剂、自调式控释给药系统、脉冲式释放系统；按直接供用的药剂形式 可分为胶囊剂、片剂、丸剂、乳剂、注射剂等；按给药途径分为口服缓控释给药 系统、透皮缓控释给药系统、植入缓控释给药系统、注射缓控释给药系统等。还 可以按释药机理分为骨架型缓、控释制剂、膜控型缓、控释制剂、渗透泵型缓、 控释制剂等。 1.3.1 骨架型缓释、控释制剂 1.3.1.1 亲水凝胶骨架型 这类骨架型制剂是骨架遇水膨胀形成凝胶，水溶性 药物的释放主要通过凝胶层进行扩散，而在水中溶解度小的药物释放速度由凝胶 层的溶蚀速度决定，不管其释放是扩散还是溶蚀机制，凝胶最后完全溶解，药物 全 部 释 放 ， 故 生 物 利 用 度 高 。 常 用 的 HPMC 为 k4M(4000cpa · s) 和 k15M(15000cpa·s)。 1.3.1.2 生物溶蚀性骨架型 这类制剂由不溶解但可溶蚀的蜡质材料制成，通 过孔道扩散与蚀解控制释放，如巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氢化
蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酯、甘油三酯等,通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或便脂酸 结合使用 13.13不溶性骨架型这类制剂由既不溶解也不溶蚀的材料制成,是液体穿 透骨架,将药物溶解,然后从骨架的沟槽中扩散岀来,骨架在胃肠中不崩解,药 物释放后整体从粪便排出,不溶性骨架制剂的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙 烯酸——丙烯酸甲脂共聚物、乙基纤维素等 132膜控型缓、控释制剂 13.2.1大孔膜缓控释制剂这类制剂是用孔径在0.05-1.0μm的大孔膜为 膜材,绝大多数药物分子,包括生物大分子均能自由通过。这类制剂一般不需添 加致孔剂。 1322微孔膜缓控释制剂微孔膜的孔径在001-0.05μm之间,中药分子 大多能自由通过,但生物大分子的直径略小于孔径,此类制剂通常是以在胃肠道 中不溶解的聚合物作为衣膜材料,在其中加入少量致孔剂的物质调节药物的释放 速度,如醋酸纤维素、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等。 3.2、3肠溶膜缓控释制剂这类制剂是以肠不溶性聚合物与肠溶性聚合 物作为混合包衣材料制成的,在肠道内,肠溶性聚合物溶解,肠不溶性聚合物作 为微孔膜,控制药物的释放。 13.3渗透泵控释制剂 渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成,以半渗 透性聚合膜材料将片芯包衣后,膜内的水易溶颗粒和药液使水渗入片芯(膜内外 存在着渗透压差),由于容积限制,膜的张力使药液通过膜上的一释药小孔将药 液释出膜外。 14缓控释给药系统研究现状及发展趋势 口服缓控择给药系统是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向。国外在 20世纪50年代未开始硏制口服缓控释制剂,70年代批准上市的药物品种不断增 多,到90年代末,上市的该类制剂品种已达19类,200余种,500多个规格, 销售额约占全部制剂的10-15%,产生了极大的经济效益和社会效益。6我国在 20世纪70年代末,80年代初开始硏制缓控释制剂,1993年由国家医药管理局
蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酯、甘油三酯等，通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或便脂酸 结合使用。 1.3.1.3 不溶性骨架型 这类制剂由既不溶解也不溶蚀的材料制成，是液体穿 透骨架，将药物溶解，然后从骨架的沟槽中扩散出来，骨架在胃肠中不崩解，药 物释放后整体从粪便排出，不溶性骨架制剂的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙 烯酸——丙烯酸甲脂共聚物、乙基纤维素等。 1.3.2 膜控型缓、控释制剂 1.3.2.1 大孔膜缓控释制剂 这类制剂是用孔径在 0.05-1.0μm 的大孔膜为 膜材，绝大多数药物分子，包括生物大分子均能自由通过。这类制剂一般不需添 加致孔剂。 1.3.2.2 微孔膜缓控释制剂 微孔膜的孔径在 0.01-0.05μm 之间，中药分子 大多能自由通过，但生物大分子的直径略小于孔径，此类制剂通常是以在胃肠道 中不溶解的聚合物作为衣膜材料，在其中加入少量致孔剂的物质调节药物的释放 速度，如醋酸纤维素、乙烯—醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等。 1.3.2.3 肠溶膜缓控释制剂 这类制剂是以肠不溶性聚合物与肠溶性聚合 物作为混合包衣材料制成的，在肠道内，肠溶性聚合物溶解，肠不溶性聚合物作 为微孔膜，控制药物的释放。 1.3.3 渗透泵控释制剂 渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成，以半渗 透性聚合膜材料将片芯包衣后，膜内的水易溶颗粒和药液使水渗入片芯(膜内外 存在着渗透压差)，由于容积限制，膜的张力使药液通过膜上的一释药小孔将药 液释出膜外。 1.4 缓控释给药系统研究现状及发展趋势 口服缓控择给药系统是国内外医药工业发展的一个十分重要的方向。国外在 20 世纪 50 年代未开始研制口服缓控释制剂，70 年代批准上市的药物品种不断增 多，到 90 年代末，上市的该类制剂品种已达 19 类， 200 余种，500 多个规格， 销售额约占全部制剂的 10—15%，产生了极大的经济效益和社会效益。[6]我国在 20 世纪 70 年代末，80 年代初开始研制缓控释制剂，1993 年由国家医药管理局
科技教育司主编的“国家级药物制剂新产品开发指南(第一辑)”中共列出了待开 发的缓释、控释制剂为:片剂、颗粒剂66个;胶囊、胶丸5个;透皮贴剂8个 随着科学技术的发展及多学科知识交叉综合应用,近年来缓控释制剂品种和类型 逐年增多,到90年代,经卫生部批准的该类制剂达30余种,有的品种已产生明 显的效益,如中美史克的康泰克缓释胶囊,1991年其销售额进入第十三位。 到2003年4月,经国家药品食品监督管理局(SFDA)批准的缓控释新药有 55个,其中缓释剂51个,控释制剂4个。从剂型来分析,其中胶囊剂有29个、 片剂21个、微粒1个、小丸1个、微丸1个,植入型2个。批准临床研究的缓 控释新药有201个,其中缓释剂189个(片剂110个、胶囊剂60个、混悬剂 个、微粒3个、小丸5个、其它剂型有8个),控释剂12种(片剂8个、胶囊剂 从发表的文章来看,用维普中文科技数据库统计,从1989年到2003年4 月,关于缓释剂发表的论文达1351篇,控释剂为673篇,其中只有6篇是关于 中药缓释剂的。 从品种分布来看,国外现行实用的口服缓控释制剂中,以心血管系统药物 利尿药、神经系统药物和呼吸系统药物为主。我国缓控释品种主要以心血管类、 呼吸系统类、解热镇痛类药物为主,与世界上缓控释品种的分布基本一致。 从制剂类型来看,主要有①水凝胶型、②骨架型、③膜控型、④胃内滞留漂 浮型、④渗透泵型、⑤离于交换控释型等。20世纪9年代,缓控释制剂在工艺 技术上正发展成各具特点又相互结合的三种类型,即定速释放、定位释放和定时 释放技术。近年来,随着高分子科学和现代医学、药学、生物学以及工程学的迅 速发展,缓控释给药系统的理论与技术不断完善和发展,口服液体控释系统(Oral Liquid Controlled Release System)、脉冲式给药系统( pulsed regulated drug delivery system)、自动反溃释药系统(self- regulated drug delivery system)成为 缓控释给药系统研究的热点领域。8 中医药历史悠久,有独特的中医药理论体系,疗效确切。但目前大多数制剂 还停留在“粗、大、黑”的阶段,采用先进的制药技术研究开发高效、长效的中 药缓控释制剂是十分必要的,是中药制药工业发展和社会需求发展的必然趋势, 也是中药现代化的必然。目前总的来说中药缓释、控释制剂研究比较多,但批准
科技教育司主编的“国家级药物制剂新产品开发指南(第一辑)”中共列出了待开 发的缓释、控释制剂为：片剂、颗粒剂 66 个；胶囊、胶丸 5 个；透皮贴剂 8 个。 随着科学技术的发展及多学科知识交叉综合应用，近年来缓控释制剂品种和类型 逐年增多，到 90 年代，经卫生部批准的该类制剂达 30 余种，有的品种已产生明 显的效益，如中美史克的康泰克缓释胶囊，1991 年其销售额进入第十三位。[7] 到 2003 年 4 月，经国家药品食品监督管理局（SFDA）批准的缓控释新药有 55 个，其中缓释剂 51 个，控释制剂 4 个。从剂型来分析，其中胶囊剂有 29 个、 片剂 21 个、微粒 1 个、小丸 1 个、微丸 1 个，植入型 2 个。批准临床研究的缓 控释新药有 201 个，其中缓释剂 189 个（片剂 110 个、胶囊剂 60 个、混悬剂 1 个、微粒 3 个、小丸 5 个、其它剂型有 8 个），控释剂 12 种（片剂 8 个、胶囊剂 4 个）。 从发表的文章来看，用维普中文科技数据库统计，从 1989 年到 2003 年 4 月，关于缓释剂发表的论文达 1351 篇，控释剂为 673 篇，其中只有 6 篇是关于 中药缓释剂的。 从品种分布来看，国外现行实用的口服缓控释制剂中，以心血管系统药物、 利尿药、神经系统药物和呼吸系统药物为主。我国缓控释品种主要以心血管类、 呼吸系统类、解热镇痛类药物为主，与世界上缓控释品种的分布基本—致。[6] 从制剂类型来看，主要有①水凝胶型、②骨架型、③膜控型、④胃内滞留漂 浮型、④渗透泵型、⑤离于交换控释型等。20 世纪 90 年代，缓控释制剂在工艺 技术上正发展成各具特点又相互结合的三种类型，即定速释放、定位释放和定时 释放技术。近年来，随着高分子科学和现代医学、药学、生物学以及工程学的迅 速发展，缓控释给药系统的理论与技术不断完善和发展, 口服液体控释系统（Oral Liquid Controlled Release System）、脉冲式给药系统 （pulsed regulated drug delivery system）、自动反溃释药系统（self- regulated drug delivery system）成为 缓控释给药系统研究的热点领域。[8] 中医药历史悠久，有独特的中医药理论体系，疗效确切。但目前大多数制剂 还停留在“粗、大、黑”的阶段，采用先进的制药技术研究开发高效、长效的中 药缓控释制剂是十分必要的，是中药制药工业发展和社会需求发展的必然趋势， 也是中药现代化的必然。目前总的来说中药缓释、控释制剂研究比较多，但批准
上市的制剂品还很少。中药缓控释制剂中研究较多的是外用剂型,如青藤碱贴片、 复方养阴生肌膜等 近年来,随着研究水平的不断提高,中药缓控释制剂从外用制剂(贴剂、膜 剂、)向口服缓控释给药系统(胶囊剂、片剂、微囊、微球等)发展;从单方(如: 雷公藤缓释片、青藤碱缓释片)向复方(复方丹参缓释片)发展。在中医药理论 指导下,随着新型辅料的开发与应用,借助西药的缓控释制剂的理论与制备技术, 中药缓控释给药系统的理论和技术体系逐渐形成和完善 2中药缓控释给药系统的总体设计思路 从理论上讲,中药缓控释给药系统的硏制与西药缓控释制剂没有本质上的区 别,然而,由于中药及其复方具有多成分、多作用、多途径、多靶点整合调节的 作用,它不同于结构清楚、成分单一、作用靶点明确的化学药品,加之中药缓控 释制剂的发展相对较晚,还未形成自己的理论与技术体系,其理论与技术的应用 大多是从西药的缓控释制剂中照搬过来,由于中药固有的特性,西药缓控释理论 及技术往往并不完全适用于中药。目前,中药缓控释给药系统的理论及技术体系 尚处于研究与完善阶段,制备中药缓释、控释制剂还存在许多困难,在制剂过程 及质量评价中还存在很大的难度 中药缓控释给药系统的研究常分为以下几个步骤:①药材的前处理,②有效 成分的确定及其药代动力学研究,③缓控释制剂处方设计(辅料、制备方法), ④缓控释制剂的质量综合评价(体外释放度、有效成分的药代动力学、药效动力 学、生物利用度、),⑤缓控释制剂的释药机理研究 21药材的前处理 硏制中药及复方缓控释制剂的前提是,明确其药效作用的物质基础,最起码 要明确中药及复方中每一中药起药效作用的有效部位或有效成分群及其主要的 有效成分。这样才能明确中药提取分离的对象,为中药制剂制备过程的前处理及 缓释制剂的设计、制备与评价打下坚实的基础。 中药成分复杂,即使是单味中药,往往含有数类、几十种甚至于上百种化学
上市的制剂品还很少。中药缓控释制剂中研究较多的是外用剂型，如青藤碱贴片、 复方养阴生肌膜等。 近年来，随着研究水平的不断提高，中药缓控释制剂从外用制剂（贴剂、膜 剂、）向口服缓控释给药系统（胶囊剂、片剂、微囊、微球等）发展；从单方（如： 雷公藤缓释片、青藤碱缓释片）向复方（复方丹参缓释片）发展。在中医药理论 指导下，随着新型辅料的开发与应用，借助西药的缓控释制剂的理论与制备技术， 中药缓控释给药系统的理论和技术体系逐渐形成和完善。 2 中药缓控释给药系统的总体设计思路 从理论上讲，中药缓控释给药系统的研制与西药缓控释制剂没有本质上的区 别，然而，由于中药及其复方具有多成分、多作用、多途径、多靶点整合调节的 作用，它不同于结构清楚、成分单一、作用靶点明确的化学药品，加之中药缓控 释制剂的发展相对较晚，还未形成自己的理论与技术体系，其理论与技术的应用 大多是从西药的缓控释制剂中照搬过来，由于中药固有的特性，西药缓控释理论 及技术往往并不完全适用于中药。目前，中药缓控释给药系统的理论及技术体系 尚处于研究与完善阶段，制备中药缓释、控释制剂还存在许多困难，在制剂过程 及质量评价中还存在很大的难度。 中药缓控释给药系统的研究常分为以下几个步骤：①药材的前处理，②有效 成分的确定及其药代动力学研究，③缓控释制剂处方设计（辅料、制备方法）， ④缓控释制剂的质量综合评价（体外释放度、有效成分的药代动力学、药效动力 学、生物利用度、），⑤缓控释制剂的释药机理研究 2.1 药材的前处理 研制中药及复方缓控释制剂的前提是，明确其药效作用的物质基础，最起码 要明确中药及复方中每一中药起药效作用的有效部位或有效成分群及其主要的 有效成分。这样才能明确中药提取分离的对象，为中药制剂制备过程的前处理及 缓释制剂的设计、制备与评价打下坚实的基础。 中药成分复杂，即使是单味中药，往往含有数类、几十种甚至于上百种化学
成分,其活性成分往往不明确,杂质含量较高,服用量大,使得中药缓释制剂的 研究很难进行。在中医药理论指导下,根据处方的功能主治,结合药效学试验, 对中药进行提取、分离、纯化,这是中药缓释制剂与西药缓释制剂最大区别之处, 也是中药缓释制剂制备的关键技术之一,是中药制剂成型工艺的基础。 近年来,超临界流体萃取法、超声提取法、加压逆流提取法、酶法、旋转提 取法等新提取方法的广泛应用,大大地提高了提取效率,降低了有效成分的损耗。 同时,新的分离与纯化方法如絮凝法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法、 分子蒸馏技术等的应用,使中药提取物“去粗存精”更加完善。不仅使分离纯化 的操作易于进行,杂质去除比较完全,而且能很好地保存有效成分。 22主要有效成分的确定及其药代动力学研究 中药及其复方成分复杂,包括有效成分、无效成分、毒性成分,如何确定中 药或中药复方中的有效成分呢?首先必须选择适宜的溶媒,将药材进行提取,应 用化学分离手段,按化学性质将复杂的化学成分或组分进行分类,然后在中医药 理论的指导下,根据处方的功能主治选择合适的药理模型和指标,对分离的各部 分进行体内外的药效学试验,确定有效组分或有效成分,最后对有效成分进行结 构分析与鉴定。 有效成分必须被机体吸收进入血液循环,传输到靶器官、靶组织才能发挥疗 效,也就是说方剂中的有效成分必须是能被机体吸收利用并在体内产生与方剂治 疗作用相关的药效作用的化学成分。在有效成分确定的基础上,对有效成分进行 体内药代动学试验及药效动力学试验,获取吸收速度常数(Ka)、表观分布容积 (V)、消除速度常数(K)、绝对生物利用度(F)等药动学参数,并依据各主要有效成 分在制剂的地位或权重,通过获得的药动学参数设计缓释给药系统的剂量与用 量,为理想中药缓释制剂研究奠定基础 23缓控释制剂处方设计 首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数,如有效血药浓度 生物半衰期等确定处方剂量及给药途径,选择满足于临床需要的剂型。再根据各 种剂型的制备特点,选择相应的制备方法及辅料
成分，其活性成分往往不明确，杂质含量较高，服用量大，使得中药缓释制剂的 研究很难进行。在中医药理论指导下，根据处方的功能主治，结合药效学试验， 对中药进行提取、分离、纯化，这是中药缓释制剂与西药缓释制剂最大区别之处， 也是中药缓释制剂制备的关键技术之一，是中药制剂成型工艺的基础。 近年来，超临界流体萃取法、超声提取法、加压逆流提取法、酶法、旋转提 取法等新提取方法的广泛应用，大大地提高了提取效率，降低了有效成分的损耗。 同时，新的分离与纯化方法如絮凝法、大孔树脂吸附法、超滤法、高速离心法、 分子蒸馏技术等的应用，使中药提取物“去粗存精”更加完善。不仅使分离纯化 的操作易于进行，杂质去除比较完全，而且能很好地保存有效成分。 2.2 主要有效成分的确定及其药代动力学研究 中药及其复方成分复杂，包括有效成分、无效成分、毒性成分，如何确定中 药或中药复方中的有效成分呢？首先必须选择适宜的溶媒，将药材进行提取，应 用化学分离手段，按化学性质将复杂的化学成分或组分进行分类，然后在中医药 理论的指导下，根据处方的功能主治选择合适的药理模型和指标，对分离的各部 分进行体内外的药效学试验，确定有效组分或有效成分，最后对有效成分进行结 构分析与鉴定。 有效成分必须被机体吸收进入血液循环，传输到靶器官、靶组织才能发挥疗 效，也就是说方剂中的有效成分必须是能被机体吸收利用并在体内产生与方剂治 疗作用相关的药效作用的化学成分。在有效成分确定的基础上，对有效成分进行 体内药代动学试验及药效动力学试验，获取吸收速度常数(Ka)、表观分布容积 (V)、消除速度常数(K)、绝对生物利用度(F)等药动学参数，并依据各主要有效成 分在制剂的地位或权重，通过获得的药动学参数设计缓释给药系统的剂量与用 量，为理想中药缓释制剂研究奠定基础。 2.3 缓控释制剂处方设计 首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数，如有效血药浓度、 生物半衰期等确定处方剂量及给药途径，选择满足于临床需要的剂型。再根据各 种剂型的制备特点，选择相应的制备方法及辅料
如果是以中药中提取分离的单体成分作为中药缓控释制剂的中间体,由于其 纯度髙、结晶性好,物理化学性质比较清楚,易于筛选出适宜的缓释辅料和设计 出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂,其制备成型工艺与化学药品缓控释制 剂研究无本质上的区别。然而,大多数中药及其复方很难以一个或几个单体成分 作为中间体原料,一般为有效部位或有效成分群,是由许多成分组成的混合体 其形式一般为膏状物或无定形粉末,物理化学性质也比较复杂,给缓控释辅料的 筛选及制剂处方的设计加大了难度。因此,大多数中药缓控释制剂的研究不能完 全照搬化学药品缓控释制剂的方法,必须根据中间体的性质,借鉴化学药品缓控 释制剂的理论与技术,通过大量的试验研究,筛选适宜的缓释制剂的的辅料,并 对制剂处方及成型工艺进行优化,是中药缓释制剂研究的关键之一。 24缓控释制剂的质量综合评价 长期以来,中药制剂的质量控制一直制约着中药的现代化,其主要原因是中 药化学成分复杂、影响因素多、有效成分不清楚、并且含量低,难以使中药制剂 的质量达到稳定可控的要求。 并非所有的中药有效成分都能作为指标成分来对制剂的质量进行监控,因为 目前中药中的很多有效成分结构并不清楚,没有相应的对照品及检测方法。如何 选择中药制剂的指标成分呢?首先,指标成分应该是中药中的特征成分,并能反 映该中药在制剂中的存在及程度;其次,该成分应具有稳定、可行的检测手段和 方法;再次,该成分应是活性成分,最好是有效成分。 指标成分确定后,才能有效地监控中药制剂的质量,建立相应的质量评价体 系(检测项目、方法、标准)。中药缓释制剂的质量评价体系,应该包括以下5 个方面的内容。(1)制剂学常规项目的检查,如片剂的外观、片重差异等,小丸 的水分、圆整度、重量差异等,微球的外观特性、粒度分布、流动性等。(2)定 性检査,包括化学特征反应检识、薄层色谱检识等(3)指标成分的定量测定。(4) 制剂体外释药特性与体内药物代谢动力学过程,及体内外释药的相关性测定。(5) 建立中药缓释制剂色谱的指纹图谱。对中药缓释制剂的质量进行综合评价,保证 制剂临床的有效性及质量的可控性。9
如果是以中药中提取分离的单体成分作为中药缓控释制剂的中间体，由于其 纯度高、结晶性好，物理化学性质比较清楚，易于筛选出适宜的缓释辅料和设计 出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂，其制备成型工艺与化学药品缓控释制 剂研究无本质上的区别。然而，大多数中药及其复方很难以一个或几个单体成分 作为中间体原料，一般为有效部位或有效成分群，是由许多成分组成的混合体， 其形式一般为膏状物或无定形粉末，物理化学性质也比较复杂，给缓控释辅料的 筛选及制剂处方的设计加大了难度。因此，大多数中药缓控释制剂的研究不能完 全照搬化学药品缓控释制剂的方法，必须根据中间体的性质，借鉴化学药品缓控 释制剂的理论与技术，通过大量的试验研究，筛选适宜的缓释制剂的的辅料，并 对制剂处方及成型工艺进行优化，是中药缓释制剂研究的关键之一。 2.4 缓控释制剂的质量综合评价 长期以来，中药制剂的质量控制一直制约着中药的现代化，其主要原因是中 药化学成分复杂、影响因素多、有效成分不清楚、并且含量低，难以使中药制剂 的质量达到稳定可控的要求。 并非所有的中药有效成分都能作为指标成分来对制剂的质量进行监控，因为 目前中药中的很多有效成分结构并不清楚，没有相应的对照品及检测方法。如何 选择中药制剂的指标成分呢？首先，指标成分应该是中药中的特征成分，并能反 映该中药在制剂中的存在及程度；其次，该成分应具有稳定、可行的检测手段和 方法；再次，该成分应是活性成分，最好是有效成分。 指标成分确定后，才能有效地监控中药制剂的质量，建立相应的质量评价体 系（检测项目、方法、标准）。中药缓释制剂的质量评价体系，应该包括以下 5 个方面的内容。(1)制剂学常规项目的检查，如片剂的外观、片重差异等，小丸 的水分、圆整度、重量差异等，微球的外观特性、粒度分布、流动性等。(2)定 性检查，包括化学特征反应检识、薄层色谱检识等 (3)指标成分的定量测定。(4) 制剂体外释药特性与体内药物代谢动力学过程，及体内外释药的相关性测定。（5） 建立中药缓释制剂色谱的指纹图谱。对中药缓释制剂的质量进行综合评价，保证 制剂临床的有效性及质量的可控性。[9]
25中药缓控释制剂释药机理的研究 中药缓控释制剂的释药机理与化学药品缓控释制剂的释药机理是相同的,只 是由于中药本身固有的复杂性,其影响因素多,使得其释药机理的硏究有相当的 难度,目前关于中药缓控释制剂的释药机理的硏究还处于探索阶段,这方面的硏 究也逐渐增多。缓控释系统按结构及聚合物的性质不同,可以分为贮库型或膜控 型、渗透泵型、骨架型和生物降解型。 贮库型或膜控型释药系统的释药机理是扩散控释,主要是通过大孔膜、微孔 膜和无孔膜的途径进行扩散,释药速率主要取决于聚合物膜的性质、形状、厚度、 面积以及系统存在的形式 渗透泵型是靠系统中水溶性物质或固体盐产生的髙渗压将系统中的药物泵 出,其释药速率与半透膜的厚度、孔径、孔率、片芯的处方以及释药小孔的直径 有关,而与胃肠道的PH值无关 骨架型按系统在释药过程中完整性可分为溶蚀型骨架系统、溶胀型骨架系 统、整块系统。溶蚀型骨架系统在释药过程中骨架被溶解或降解,其释药机理与 生物降解型相似:溶胀型系统在整个释药过程中系统不被液体介质溶蚀,但能吸 收大量的液体介质(约30%90%)而体积胀大,形状可能改变,系统的释药速 率与药物本身的扩散性质及水分子摄入速率有关;整块系统是药物溶解或分散于 不溶蚀型聚合物材料中,在释药过程中保持系统的完整性,按药物在系统中的存 在形式,整块系统又分为整块溶解系统和整块分散系统,整块溶解系统是药物溶 解在非溶蚀性聚合物的骨架系统,其释药杋理较复杂,完整地计算释药过程比较 困难。整块分散系统是药物分散在非溶蚀性聚合物的骨架系统,其释药过程受到 聚合物材料、药物溶解度、几何形状、载药量以及药物粒子在释药时溶解扩散的 动态过程等因素的影响 生物降解型系统是药物被包裏、溶解或分散于聚合物中,主要通过聚合物的 降解释药,按聚合物降解的方式可分为非均匀降解(又称表面降解)和均匀降解 (又称本体降解),系统的释药过程与聚合物的降解方式和药物在聚合物中的扩 散行为有关,表面降解的释药速率与系统的表面积/体积比以及系统的形状有关, 面本体降解的释药过程与聚合物的降解方式和药物在聚合物中的扩散行为无关, 随着聚合物的降解,其释药速率增加
2.5 中药缓控释制剂释药机理的研究[10] 中药缓控释制剂的释药机理与化学药品缓控释制剂的释药机理是相同的，只 是由于中药本身固有的复杂性，其影响因素多，使得其释药机理的研究有相当的 难度，目前关于中药缓控释制剂的释药机理的研究还处于探索阶段，这方面的研 究也逐渐增多。缓控释系统按结构及聚合物的性质不同，可以分为贮库型或膜控 型、渗透泵型、骨架型和生物降解型。 贮库型或膜控型释药系统的释药机理是扩散控释，主要是通过大孔膜、微孔 膜和无孔膜的途径进行扩散，释药速率主要取决于聚合物膜的性质、形状、厚度、 面积以及系统存在的形式。 渗透泵型是靠系统中水溶性物质或固体盐产生的高渗压将系统中的药物泵 出，其释药速率与半透膜的厚度、孔径、孔率、片芯的处方以及释药小孔的直径 有关，而与胃肠道的 PH 值无关。 骨架型按系统在释药过程中完整性可分为溶蚀型骨架系统、溶胀型骨架系 统、整块系统。溶蚀型骨架系统在释药过程中骨架被溶解或降解，其释药机理与 生物降解型相似；溶胀型系统在整个释药过程中系统不被液体介质溶蚀，但能吸 收大量的液体介质（约 30%-90%）而体积胀大，形状可能改变，系统的释药速 率与药物本身的扩散性质及水分子摄入速率有关；整块系统是药物溶解或分散于 不溶蚀型聚合物材料中，在释药过程中保持系统的完整性，按药物在系统中的存 在形式，整块系统又分为整块溶解系统和整块分散系统，整块溶解系统是药物溶 解在非溶蚀性聚合物的骨架系统，其释药机理较复杂，完整地计算释药过程比较 困难。整块分散系统是药物分散在非溶蚀性聚合物的骨架系统，其释药过程受到 聚合物材料、药物溶解度、几何形状、载药量以及药物粒子在释药时溶解扩散的 动态过程等因素的影响。 生物降解型系统是药物被包裹、溶解或分散于聚合物中，主要通过聚合物的 降解释药，按聚合物降解的方式可分为非均匀降解（又称表面降解）和均匀降解 （又称本体降解），系统的释药过程与聚合物的降解方式和药物在聚合物中的扩 散行为有关，表面降解的释药速率与系统的表面积/体积比以及系统的形状有关， 面本体降解的释药过程与聚合物的降解方式和药物在聚合物中的扩散行为无关， 随着聚合物的降解，其释药速率增加
中药缓控释系统的各种释药模式较为复杂,往往是多种释药模式冋时共存。 中药缓控释机理的研究还需要作大量的工作和努力。 26中药缓控释给药系统研究总体思路流程图 处方药材 炮制加工 超声提取 提取 逆流提取 提取方法 前处理 酶法提取 分离纯化 超临界流体萃取 主要物质组分 有效 成分 药效学筛选 的确 定及 药代 有效物质组分 动力 学研 有效成分 有效成分药代动力学研究 药动学参数 处方剂量 辅料筛选 制剂处方设计 制备成品 给药途径 制备工艺优化 剂型选择 制剂常规检查 体外释放度测定 生物利用度 质量综合评价 定性检查 体内PKPD模型 稳定性考查 定量测定 体内外相关性 指纹图谱
中药缓控释系统的各种释药模式较为复杂，往往是多种释药模式同时共存。 中药缓控释机理的研究还需要作大量的工作和努力。 2.6 中药缓控释给药系统研究总体思路流程图 处方药材 前 处 理 提 取 分离纯化 炮制加工 提取溶媒 提取方法 超临界流体萃取 超声提取 逆流提取 酶法提取 有 效 成 分 的 确 定 及 药 代 动 力 学 研 究 制剂处方设计 质量综合评价 主要物质组分 药效学筛选 有效物质组分 有效成分 有效成分药代动力学研究 药动学参数 处方剂量 给药途径 剂型选择 辅料筛选 制备工艺优化 制备成品 制剂常规检查 定性检查 定量测定 体外释放度测定 体内PK-PD模型 体内外相关性 指纹图谱 稳定性考查 生物利用度
3中药缓控释给药系统的常用辅料 在进行缓控释制剂处方设计时,为达到理想的治疗效果,应先根据药物动力学原理,调 节速释和缓释部分的剂量,然后根据处方中缓释材料延效的药剂学原理,借助缓释材料 的特殊性质,选择合适的材料,使药物按设计的要求释放,以达到延效的目的。控释材 料与缓释材料有许多相同之处,通过改变药物结合或混合的方式或工艺,可表现出不同 的释药特性。不同给药途径,所需缓控释材料的种类和特性也不相同 为满足缓控释制剂的释药特性,应充分考虑缓控释制剂的适用范围及影响药 物释放的因素,还应根据不同的给药途径和不同的形式要求,合理地选择缓控释 材料 按照辅料的性质将其分为三类:水凝胶、生物降解聚合物、离子交换树脂 3.1水凝胶 水凝胶( hydroge)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分形成的溶胀交联状 的半固体,其交联方式有共价键、离子键、范德华力和氢键。这些聚合物可以是 水溶性的,也可以是水不溶性的。水溶性凝胶在有限溶胀条件下保持凝胶状态, 过量水存在时,发生溶解。而水不溶性凝胶只能吸收有限的水分,溶胀而不溶解, 水凝胶对低分子溶质具有较好的透过性,有优良的生物相容性及较好的重现 性,具有缓控释性能,很容易合成,近年来已广泛用于各类缓控释给药系统。水 凝胶主要通过发生水化作用形成起屏障效应的凝胶控制药物的释放速度,调节不 同性能的材料与药物用量间的比例可以得到不同释药速率的制剂。水凝胶还可以 用于生物粘附制剂中,因其有较好的生物相容性,通过生物粘附作用长时间粘附 于粘膜,从而延长药物的作用时间和控制药物的释放速率 水凝胶可分为以下五类:①天然胶:明胶、果胶、海藻酸盐、角叉菜胶、瓜 耳豆胶、西黄蓍胶等;②纤维素衍生物:甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、 羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基
3 中药缓控释给药系统的常用辅料 在进行缓控释制剂处方设计时，为达到理想的治疗效果，应先根据药物动力学原理，调 节速释和缓释部分的剂量，然后根据处方中缓释材料延效的药剂学原理，借助缓释材料 的特殊性质，选择合适的材料，使药物按设计的要求释放，以达到延效的目的。控释材 料与缓释材料有许多相同之处，通过改变药物结合或混合的方式或工艺，可表现出不同 的释药特性。不同给药途径，所需缓控释材料的种类和特性也不相同。 为满足缓控释制剂的释药特性，应充分考虑缓控释制剂的适用范围及影响药 物释放的因素，还应根据不同的给药途径和不同的形式要求，合理地选择缓控释 材料。 按照辅料的性质将其分为三类：水凝胶、生物降解聚合物、离子交换树脂 3.1 水凝胶 水凝胶(hydrogel)是一些高聚物或共聚物吸收大量水分形成的溶胀交联状 的半固体，其交联方式有共价键、离子键、范德华力和氢键。这些聚合物可以是 水溶性的，也可以是水不溶性的。水溶性凝胶在有限溶胀条件下保持凝胶状态， 过量水存在时，发生溶解。而水不溶性凝胶只能吸收有限的水分，溶胀而不溶解。 水凝胶对低分子溶质具有较好的透过性，有优良的生物相容性及较好的重现 性，具有缓控释性能，很容易合成，近年来已广泛用于各类缓控释给药系统。水 凝胶主要通过发生水化作用形成起屏障效应的凝胶控制药物的释放速度，调节不 同性能的材料与药物用量间的比例可以得到不同释药速率的制剂。水凝胶还可以 用于生物粘附制剂中，因其有较好的生物相容性，通过生物粘附作用长时间粘附 于粘膜，从而延长药物的作用时间和控制药物的释放速率。 水凝胶可分为以下五类：①天然胶：明胶、果胶、海藻酸盐、角叉菜胶、瓜 耳豆胶、西黄蓍胶等；②纤维素衍生物：甲基纤维素（MC）、乙基纤维素（EC）、 羟乙基纤维素（HEC）、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、羧甲基