教案首页 课程名称药剂学年级200级专业,层次 药学,高职 教师 专业技术职务 授课方式 班学时 2+2学时 (大,小班) 授课题目(章,节)第十三章药物制剂的稳定性 基本教材基本教材:胡兴娥、刘素兰主编,药剂学,高等教育出版社,200,第1版 参考书目 参考书:药剂学,中国医药科技出版社,1999 教学目的和要求 1.掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 2.理解药物稳定性试验方法 3.理解研究药物制剂稳定性的目的 4.了解制剂中化学降解的途径 大体内容和时间安排、教学方法 第一节药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法 1学时 讲授 第二节药物稳定性的实验方法 1学时 讲授和示教 讨论及作业 2学时 单元练习 教学重点,难点 重点:影响药物制剂降解的因素 难点:药物制剂稳定化方法 学员学习方法 课堂学习、作业和练习 参考书刊 1.2005年《中国药典》 2.陈明非主编.药剂学基础.2002年出版
教 案 首 页 课程名称 药剂学 年级 2004 级 专业，层次 药学，高职 教 师 专业技术职务 授课方式 （大，小班） 大班 学时 2+2 学时 授课题目（章，节） 第十三章 药物制剂的稳定性 基本教材 参考书目 基本教材：胡兴娥、刘素兰主编，药剂学，高等教育出版社，2006，第 1 版。 参考书：药剂学，中国医药科技出版社，1999 教学目的和要求 1． 掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 2． 理解药物稳定性试验方法 3． 理解研究药物制剂稳定性的目的 4． 了解制剂中化学降解的途径 大体内容和时间安排、教学方法 第一节 药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法 1 学时 讲授 第二节 药物稳定性的实验方法 1 学时 讲授和示教 讨论及作业 2 学时 单元练习 教学重点，难点 重点： 影响药物制剂降解的因素 难点： 药物制剂稳定化方法 学员学习方法： 课堂学习、作业和练习 参考书刊 ： 1．2005 年《中国药典》 2．陈明非主编.药剂学基础.2002 年出版
教具及时间 第一节药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法 教具:幻灯; 药物制剂稳定性( stability)是指药物制剂从制备到使用的整个过程中,保持其稳定图片 以及疗效和体内安全性的能力。药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。药物制剂如不方法:讲授 稳定,则会分解变质,导致药效下降,甚至产生毒副作用,还可能带来极大的经济损失 板书、归纳、 比较、讨论 药物制剂稳定性通常有物理、化学、生物学三个方面 物理稳定性是指由于温度、湿度等的影响,药物制剂的物理性能发生改变,如混悬 液的颗粒结块、结晶生长,乳浊液的转相、破裂,胶体溶液的老化,片剂的崩解度、溶出 速度降低,散剂的结块变色等。 化学稳定性是指由于温度、湿度、光线、pH等的影响,药物制剂产生氧化、水解 等降解反应,使药物含量、效价、色泽等发生变化,从而影响制剂外观、破坏药品的内在 质量,甚至增大药品的毒性等。 微生物学稳定性是指药物制剂由于微生物污染而导致药品的变质、腐败 【相关链接】制剂中药物的化学降解途径 制剂中药物的化学降解途径主要是水解、氧化、聚合、脱羧、异构化等反应,有时 几种反应也可能同时发生,水解和氧化受热、光、微量金属离子等影响较大。酯类、酰胺 类等易发生水解反应;酚类、芳胺类、烯醇类、噻嗪类、吡唑酮类以及含不饱和键等的药 物容易被氧化;硝苯吡啶类、喹诺酮类等药物在光的作用下可发生光解反应;四环素、毛 果芸昋碱等因发生异构化反应而致生理活性下降或失去活性;氨苄青霉素水溶液在贮存 中,生成的聚合物可诱发氨苄青霉素过敏反应;对氨基水杨酸钠会因水、光、热的影响而 脱羧生成间氨基酚 、影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法 处方的组成可直接影响药物制剂的稳定性,pH、广义的酸碱催化、溶剂、表面活 性剂、赋形剂或附加剂、离子强度等都应加以考虑。 许多药物的降解受H或OH催化,降解速度很大程度上受pH的影响。pH较低时 主要是H催化,pH较高时主要是OH催化,pH中等时为H与OH共同催化或与pH无 酯类和酰胺类等药物常受H与OH催化水解,这种催化作用又称专属酸碱催化 ( specific acid- base catalysis)或特殊酸碱催化,该类药物的水解速度主要取决于pHl如 盐酸普鲁卡因不稳定性主要因其水解作用,当pH3.5左右时最稳定 药物的氧化反应也受溶液的pH影响,通常pH较低的溶液较稳定,pH增大有利于
内 容 教具及时间 分 配 第一节 药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法 药物制剂稳定性（stability）是指药物制剂从制备到使用的整个过程中，保持其稳定 以及疗效和体内安全性的能力。药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。药物制剂如不 稳定，则会分解变质，导致药效下降，甚至产生毒副作用，还可能带来极大的经济损失。 药物制剂稳定性通常有物理、化学、生物学三个方面。 物理稳定性是指由于温度、湿度等的影响，药物制剂的物理性能发生改变，如混悬 液的颗粒结块、结晶生长，乳浊液的转相、破裂，胶体溶液的老化，片剂的崩解度、溶出 速度降低，散剂的结块变色等。 化学稳定性是指由于温度、湿度、光线、pH 等的影响，药物制剂产生氧化、水解 等降解反应，使药物含量、效价、色泽等发生变化，从而影响制剂外观、破坏药品的内在 质量，甚至增大药品的毒性等。 微生物学稳定性是指药物制剂由于微生物污染而导致药品的变质、腐败。 【相关链接】制剂中药物的化学降解途径 制剂中药物的化学降解途径主要是水解、氧化、聚合、脱羧、异构化等反应，有时 几种反应也可能同时发生，水解和氧化受热、光、微量金属离子等影响较大。酯类、酰胺 类等易发生水解反应；酚类、芳胺类、烯醇类、噻嗪类、吡唑酮类以及含不饱和键等的药 物容易被氧化；硝苯吡啶类、喹诺酮类等药物在光的作用下可发生光解反应；四环素、毛 果芸香碱等因发生异构化反应而致生理活性下降或失去活性；氨苄青霉素水溶液在贮存 中，生成的聚合物可诱发氨苄青霉素过敏反应；对氨基水杨酸钠会因水、光、热的影响而 脱羧生成间氨基酚。 一、影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法 处方的组成可直接影响药物制剂的稳定性，pH、广义的酸碱催化、溶剂、表面活 性剂、赋形剂或附加剂、离子强度等都应加以考虑。 1．pH 许多药物的降解受 H +或 OH－催化，降解速度很大程度上受 pH 的影响。pH 较低时 主要是 H +催化，pH 较高时主要是 OH－催化，pH 中等时为 H +与 OH－共同催化或与 pH 无 关。 酯类和酰胺类等药物常受 H +与 OH－催化水解，这种催化作用又称专属酸碱催化 （specific acid-base catalysis）或特殊酸碱催化，该类药物的水解速度主要取决于 pH。如 盐酸普鲁卡因不稳定性主要因其水解作用，当 pH3.5 左右时最稳定。 药物的氧化反应也受溶液的 pH 影响，通常 pH 较低的溶液较稳定，pH 增大有利于 45min 教具：幻灯； 图片 方法：讲授、 板书、归纳、 比较、讨论
氧化反应进行。如维生素B1于120℃热压灭菌30min,在pH3.5时几乎无变化,在pH53 时分解20%,在pH63时分解50%。 调节pH应注意综合考虑稳定性、溶解度和药效三个方面的因素。pH调节剂一般 是盐酸和氢氧化钠,也常用与药物本身相同的酸或碱,如硫酸卡那霉素用硫酸、氨茶碱用 乙二胺等。如需维持药物溶液的pH,则可用磷酸、醋酸、枸櫞酸及其盐类组成的缓冲系 统来调节。 2.溶剂 根据溶剂和药物的性质,溶剂可能由于溶剂化、解离、改变反应活化能等而对药物 制剂的稳定性产生显著的影响。对于易水解的药物,有时可用乙醇、丙二醇、甘油等非水 溶剂以提高其稳定性,如非水溶剂苯巴比妥注射液就避免了苯巴比妥水溶液受OH催化 水解。 3.表面活性剂 表面活性剂可增加某些易水解药物制剂的稳定性,如苯佐卡因易受OH催化水解, 但在溶液中加入十二烷基硫酸钠,则稳定性明显增加,这是由于胶束阻止了OH对酯键 的攻击。表面活性剂也会加快某些药物的分解,降低药物制剂的稳定性,如吐温80可降 低维生素D的稳定性。对具体药物制剂应通过实验来选用表面活性剂。 轴料 对于栓剂、软膏、霜剂等,药物制剂稳定性可受制剂处方中基质的影响。聚乙二醇 如用作阿司匹林栓剂基质则可致阿司匹林分解,如用作氢化可的松软膏基质则可促进氢化 可的松分解。片剂中,如使用硬酯酸钙或硬酯酸镁为阿司匹林片的润滑剂,则可致乙酰水 杨酸溶解度增加、分解加速 在制剂中由于抗氧剂、等渗调节剂等附加剂以及盐的加入均可能对稳定性造成影 5.广义酸碱催化的影响 磷酸盐、枸櫞酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的缓冲液都是广义的酸碱,因此要注意 它们对药物的催化作用,应尽量选用没有催化作用的缓冲系统或低浓度缓冲液。可给出质 子的物质即为广义的酸,可接受质子的物质即为广义的碱。一些药物能被广义的酸碱催化 水解,可称为广义的酸碱催化或一般酸碱催化 6,高子强度的影响 药物制剂处方中离子强度( ionic strength)的影响主要来源于用于调节pH、调节等 渗、防止氧化等的附加剂。相同离子间的反应,对于带负电荷的药物离子而言,如是受 OH催化,则由于盐的加入会增大离子强度,从而使分解反应的速度加快:如是受H催 化,则分解反应的速度随着离子强度的增大而减慢。对于中性分子的药物而言,分解速度 与离子强度无关
氧化反应进行。如维生素 B1于 120℃热压灭菌 30min，在 pH3.5 时几乎无变化，在 pH5.3 时分解 20%，在 pH6.3 时分解 50%。 调节 pH 应注意综合考虑稳定性、溶解度和药效三个方面的因素。pH 调节剂一般 是盐酸和氢氧化钠，也常用与药物本身相同的酸或碱，如硫酸卡那霉素用硫酸、氨茶碱用 乙二胺等。如需维持药物溶液的 pH，则可用磷酸、醋酸、枸橼酸及其盐类组成的缓冲系 统来调节。 2．溶剂 根据溶剂和药物的性质，溶剂可能由于溶剂化、解离、改变反应活化能等而对药物 制剂的稳定性产生显著的影响。对于易水解的药物，有时可用乙醇、丙二醇、甘油等非水 溶剂以提高其稳定性，如非水溶剂苯巴比妥注射液就避免了苯巴比妥水溶液受 OH－催化 水解。 3．表面活性剂 表面活性剂可增加某些易水解药物制剂的稳定性，如苯佐卡因易受 OH－催化水解， 但在溶液中加入十二烷基硫酸钠，则稳定性明显增加，这是由于胶束阻止了 OH－对酯键 的攻击。表面活性剂也会加快某些药物的分解，降低药物制剂的稳定性，如吐温 80 可降 低维生素 D 的稳定性。对具体药物制剂应通过实验来选用表面活性剂。 4．辅料 对于栓剂、软膏、霜剂等，药物制剂稳定性可受制剂处方中基质的影响。聚乙二醇 如用作阿司匹林栓剂基质则可致阿司匹林分解，如用作氢化可的松软膏基质则可促进氢化 可的松分解。片剂中，如使用硬酯酸钙或硬酯酸镁为阿司匹林片的润滑剂，则可致乙酰水 杨酸溶解度增加、分解加速。 在制剂中由于抗氧剂、等渗调节剂等附加剂以及盐的加入均可能对稳定性造成影 响。 5．广义酸碱催化的影响 磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的缓冲液都是广义的酸碱，因此要注意 它们对药物的催化作用，应尽量选用没有催化作用的缓冲系统或低浓度缓冲液。可给出质 子的物质即为广义的酸，可接受质子的物质即为广义的碱。一些药物能被广义的酸碱催化 水解，可称为广义的酸碱催化或一般酸碱催化。 6．离子强度的影响 药物制剂处方中离子强度（ionic strength）的影响主要来源于用于调节 pH、调节等 渗、防止氧化等的附加剂。相同离子间的反应，对于带负电荷的药物离子而言，如是受 OH－催化，则由于盐的加入会增大离子强度，从而使分解反应的速度加快；如是受 H +催 化，则分解反应的速度随着离子强度的增大而减慢。对于中性分子的药物而言，分解速度 与离子强度无关
影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法 1.温度 根据Van' t Hoff规则,每升高10℃反应速度约加快2~4倍。药物制剂的制备过程 中,常有干燥、加热溶解、灭菌等操作,应制订合理的工艺条件,减少温度对药物制剂稳 定性的影响。生物制品、抗生素等一些对热特别敏感的药物,应依其性质设计处方及生产 工艺,如采用固体剂型,使用冷冻干燥和无菌操作,产品低温贮存等,以保证质量。 2.光线 紫外线易激发化学反应。某些药物分子因受辐射而活化并发生分解,这种反应叫光 化降解( photodegradation),其速度和药物的化学结构有关,和系统的温度无关。易被光 解的物质称光敏感物质。光敏感药物有硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、叶酸、维生素A、核 黄素、氢化可的松、强的松、硝苯吡啶、辅酶Qσ等。 光敏感的药物制剂在制备及贮存中应避光,并合理设计处方工艺,如在处方中加入抗 氧剂、在包衣材料中加入遮光剂、在包装上使用棕色玻璃瓶或容器内衬垫黑纸避光等 提高稳定性。 空气 空气中的氧是药物制剂发生氧化降解的重要因素,其可溶解在水中以及存在于药物 容器空间和固体颗粒的间隙中,所以药物制剂几乎都有可能与氧接触。只要有少量的氧药 物制剂就可产生氧化反应 对易氧化的药物制剂,防止氧化的根本措施是除去氧气。生产上一般在溶液中 中通入二氧化碳或氮气等惰性气体以置换其中的氧,固体药物制剂可采用真空包装。加入 抗氧剂( antioxidants)也是经常使用的方法。酒石酸、枸櫞酸、磷酸等可明显増强抗氧剂 的效果,常称协同剂( synergists) 【相关链接】制剂中常用的抗氧剂(见教材表13-1常用的抗氧剂及浓度) 4.湿度与水分 湿度与水分是影响固体药物制剂稳定性的重要因素。固体药物吸附水分后,其表面 形成液膜,降解反应就在膜中发生,微量的水即能加快水解反应或氧化反应的进行。药物 吸湿容易与否,由其临界相对湿度CRH(%)的大小决定。应特别注意这些原料药物的 水分含量,一般应控制在1%左右 5.金属高子 微量的铜、铁、钴、镍、锌、铅等金属离子,对自动氧化反应产生显著的催化作用。 如00002mo的铜可使维生素C的氧化速度增大10000倍。药物制剂中微量金属离子一 般来源于原辅料、溶剂、容器、工具等,故可采取选用较高纯度的原辅料、制备过程中不 使用金属器具等方法予以避免,同时还可以加入依地酸盐等金属螯合剂或酒石酸、枸橼酸 磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂以提高药物制剂的稳定性
二、影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法 1．温度 根据 Van′t Hoff 规则，每升高 10℃反应速度约加快 2～4 倍。药物制剂的制备过程 中，常有干燥、加热溶解、灭菌等操作，应制订合理的工艺条件，减少温度对药物制剂稳 定性的影响。生物制品、抗生素等一些对热特别敏感的药物，应依其性质设计处方及生产 工艺，如采用固体剂型，使用冷冻干燥和无菌操作，产品低温贮存等，以保证质量。 2．光线 紫外线易激发化学反应。某些药物分子因受辐射而活化并发生分解，这种反应叫光 化降解（photodegradation），其速度和药物的化学结构有关，和系统的温度无关。易被光 降解的物质称光敏感物质。光敏感药物有硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、叶酸、维生素 A、核 黄素、氢化可的松、强的松、硝苯吡啶、辅酶 Q10等。 光敏感的药物制剂在制备及贮存中应避光，并合理设计处方工艺，如在处方中加入抗 氧剂、在包衣材料中加入遮光剂、在包装上使用棕色玻璃瓶或容器内衬垫黑纸避光等，以 提高稳定性。 3．空气 空气中的氧是药物制剂发生氧化降解的重要因素，其可溶解在水中以及存在于药物 容器空间和固体颗粒的间隙中，所以药物制剂几乎都有可能与氧接触。只要有少量的氧药 物制剂就可产生氧化反应。 对易氧化的药物制剂，防止氧化的根本措施是除去氧气。生产上一般在溶液中和容器 中通入二氧化碳或氮气等惰性气体以置换其中的氧，固体药物制剂可采用真空包装。加入 抗氧剂（antioxidants）也是经常使用的方法。酒石酸、枸橼酸、磷酸等可明显增强抗氧剂 的效果，常称协同剂（synergists）。 【相关链接】制剂中常用的抗氧剂（见教材表 13-1 常用的抗氧剂及浓度） 4．湿度与水分 湿度与水分是影响固体药物制剂稳定性的重要因素。固体药物吸附水分后，其表面 形成液膜，降解反应就在膜中发生，微量的水即能加快水解反应或氧化反应的进行。药物 吸湿容易与否，由其临界相对湿度 CRH（%）的大小决定。应特别注意这些原料药物的 水分含量，一般应控制在 1%左右。 5．金属离子 微量的铜、铁、钴、镍、锌、铅等金属离子，对自动氧化反应产生显著的催化作用。 如 0.0002mol/L 的铜可使维生素 C 的氧化速度增大 10000 倍。药物制剂中微量金属离子一 般来源于原辅料、溶剂、容器、工具等，故可采取选用较高纯度的原辅料、制备过程中不 使用金属器具等方法予以避免，同时还可以加入依地酸盐等金属螯合剂或酒石酸、枸橼酸、 磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂以提高药物制剂的稳定性
6.包装材料 药物制剂在室温下贮存,主要受光、热、水汽和空气等因素的影响。包装设计的重 要目的就是既要防止这些因素的影响又要避免包装材料与药物制剂间的相互作用。常用的 包装材料有玻璃、塑料、橡胶和某些金属。包装材料应通过“装样试验”加以选择。 【相关链接】包装材料对制剂稳定性的影响 玻璃理化性质稳定,不易和药物产生作用,气体不能透过。棕色玻璃还能阻挡波长 于47omm的光线透过,尤适包装光敏感药物。玻璃的缺点是能释放碱性物质以及脱落 不溶性碎片,这是注射剂应重视的问题。 塑料是聚氩乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类髙分子聚合 物的总称,质轻、价廉、易成型。塑料有透气性、透湿性、吸着性,塑料中常加入的增塑 剂、防老剂等附加剂,塑料中的物质能迁移进入溶液、溶液中的物质也能被塑料吸着。如 聚乙烯瓶中的硝酸甘油挥发逸失,多种抑菌剂能被尼龙吸着等. 橡胶是制备塞子、垫圈、滴头等的主要枓料,能吸附主药和抑菌剂,其成型时加入 的附加剂,如硫化剂、填充剂、防老剂等能被药物溶液浸岀而致污染,这对大输液尤应引 起重视;金属具有牢固、密封性好等优点,但易被氧化剂、酸性物质腐蚀。 三、药物制剂稳定化的其他方法 1.改进药物剂型或生产工艺 水中不稳定的药物可制成片剂、注射用无菌粉末、膜剂等固体制剂:一些药物可制 成微囊或包合物,如维生素C和硫酸亚铁制成微囊可防止氧化,陈皮挥发油制成包合物 可防止挥发:某些对湿热不稳定的药物可直接压片或干法制粒,包衣也常用于提高片剂的 稳定性。 2.制成难溶性盐 将易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物,再制成混悬液,可以增加药物 的稳定性。这是由于混悬液中药物的降解一般只受溶液中药物浓度的影响,而与产品中药 物的总浓度无关。如青霉素G钾盐制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G,其稳定性明显增 第二节药物稳定性试验方法 具:幻灯; 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变图片 方法:讲授 化的规律,为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据,通过试验建立药品的有|板书、归纳 效期 比较、讨论 、稳定性试验的基本要求 1.稳定性试验包括影响因素试验(强化试验, stress testing、加速试验( accelerated testing)与长期试验(ong- - term tes ting)。影响因素试验用一批原料药进行。加速试验与长
6．包装材料 药物制剂在室温下贮存，主要受光、热、水汽和空气等因素的影响。包装设计的重 要目的就是既要防止这些因素的影响又要避免包装材料与药物制剂间的相互作用。常用的 包装材料有玻璃、塑料、橡胶和某些金属。包装材料应通过“装样试验”加以选择。 【相关链接】包装材料对制剂稳定性的影响 玻璃理化性质稳定，不易和药物产生作用，气体不能透过。棕色玻璃还能阻挡波长 小于 470nm 的光线透过，尤适包装光敏感药物。玻璃的缺点是能释放碱性物质以及脱落 不溶性碎片，这是注射剂应重视的问题。 塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合 物的总称，质轻、价廉、易成型。塑料有透气性、透湿性、吸着性，塑料中常加入的增塑 剂、防老剂等附加剂，塑料中的物质能迁移进入溶液、溶液中的物质也能被塑料吸着。如 聚乙烯瓶中的硝酸甘油挥发逸失，多种抑菌剂能被尼龙吸着等。 橡胶是制备塞子、垫圈、滴头等的主要材料，能吸附主药和抑菌剂，其成型时加入 的附加剂，如硫化剂、填充剂、防老剂等能被药物溶液浸出而致污染，这对大输液尤应引 起重视；金属具有牢固、密封性好等优点，但易被氧化剂、酸性物质腐蚀。 三、药物制剂稳定化的其他方法 1．改进药物剂型或生产工艺 水中不稳定的药物可制成片剂、注射用无菌粉末、膜剂等固体制剂；一些药物可制 成微囊或包合物，如维生素 C 和硫酸亚铁制成微囊可防止氧化，陈皮挥发油制成包合物 可防止挥发；某些对湿热不稳定的药物可直接压片或干法制粒，包衣也常用于提高片剂的 稳定性。 2．制成难溶性盐 将易水解的药物制成难溶性盐或难溶性酯类衍生物，再制成混悬液，可以增加药物 的稳定性。这是由于混悬液中药物的降解一般只受溶液中药物浓度的影响，而与产品中药 物的总浓度无关。如青霉素 G 钾盐制成溶解度小的普鲁卡因青霉素 G，其稳定性明显增 强。 第二节 药物稳定性试验方法 稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变 化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，通过试验建立药品的有 效期。 一、稳定性试验的基本要求 1．稳定性试验包括影响因素试验(强化试验，stress′ testing)、加速试验（accelerated testing）与长期试验(long-term testing)。影响因素试验用一批原料药进行。加速试验与长 45min 教具：幻灯； 图片 方法：讲授、 板书、归纳、 比较、讨论
期试验要求 供试品进行 2.原料药供试品应是一定规模生产的,供试品量相当于制剂稳定性试验所要 批量,原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的 产品,其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂,每批放大试验的规模, 片剂至少应为10000片,胶囊剂至少应为100粒。大体积包装的制剂(如静脉输液等) 每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。特殊品种、特殊剂型所需数量 根据情况另定 3.供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量 标准一致 4.加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。 5.研究药物稳定性,要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关 物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查方法,并对方法进行验证,以保证药 物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中,应重视降解产物的检查。 6.由于放大试验比规模生产的数量要小,故申报者应承诺在获得批准后,从放大 试验转入大规模生产时,对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行加速试验 与长期稳定性试验。 药物制剂稳定性研究,首先应査阅原料药稳定性有关资料,特别要了解温度、湿度、 光线对原料药稳定性影响,并在处方筛选与工艺设计过程中,根据主药与辅料性质,参考 料的试验方法,进行必要的稳定性影响因素试验,同时考察包装条件,在此基础上进行 稳定性试验。 二、稳定性试验方法 (一)加速试验 此项试验是在规定条件下进行,目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化,探讨 药物制剂的稳定性,为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存等提供必 要的资料。供试品要求三批,按市售包装,在温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%的条 件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃,相对湿度±5%,并能对真实温度与湿度 进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次,按稳定性重 点考察项目检测。在上述条件下,如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准,则应 在中间条件下即在温度30℃±2℃,相对湿度65%±5%的情况下(可用 NaCrO4饱和溶 液,30℃,相对湿度648%)进行加速试验,时间仍为6个月。溶液剂、混悬剂、乳剂 注射液等含有水性介质的制剂可不要求相对湿度。试验所用设备建议采用隔水式电热恒 培养箱(20~60℃)。箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器,设备应能控制所 需温度,且设备内各部分温度应该均匀,并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其他适 宜设备
期试验要求用三批供试品进行。 2．原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的 批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的 产品，其处方与工艺应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模， 片剂至少应为 10000 片，胶囊剂至少应为 10000 粒。大体积包装的制剂（如静脉输液等） 每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的 10 倍。特殊品种、特殊剂型所需数量， 根据情况另定。 3．供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量 标准一致。 4．加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。 5．研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关 物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药 物稳定性结果的可靠性。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。 6．由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大 试验转入大规模生产时，对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行加速试验 与长期稳定性试验。 药物制剂稳定性研究，首先应查阅原料药稳定性有关资料，特别要了解温度、湿度、 光线对原料药稳定性影响，并在处方筛选与工艺设计过程中，根据主药与辅料性质，参考 原料的试验方法，进行必要的稳定性影响因素试验，同时考察包装条件，在此基础上进行 稳定性试验。 二、稳定性试验方法 （一）加速试验 此项试验是在规定条件下进行，目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨 药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存等提供必 要的资料。供试品要求三批，按市售包装，在温度 40℃±2℃，相对湿度 75%±5%的条 件下放置 6 个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度 进行监测。在试验期间第 1 个月、2 个月、3 个月、6 个月末分别取样一次，按稳定性重 点考察项目检测。在上述条件下，如 6 个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应 在中间条件下即在温度 30℃±2℃，相对湿度 65%±5%的情况下（可用 Na2CrO4 饱和溶 液，30℃，相对湿度 64.8%）进行加速试验，时间仍为 6 个月。溶液剂、混悬剂、乳剂、 注射液等含有水性介质的制剂可不要求相对湿度。试验所用设备建议采用隔水式电热恒温 培养箱（20～60℃）。箱内放置具有一定相对湿度饱和盐溶液的干燥器，设备应能控制所 需温度，且设备内各部分温度应该均匀，并适合长期使用。也可采用恒湿恒温箱或其他适 宜设备
对温度特别敏感的药物制剂,预计只能在冰箱(4~8℃)内保存使用,此类药物制 剂的加速试验,可在温度25℃±2℃,相对湿度60%±10%的条件下进行,时间为6个月 乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片 及泡腾颗粒宜直接采用温度30℃±2℃、相对湿度65%5%的条件进行试验,其他要求 与上述相同 对于包装在半透性容器的药物制剂,如塑料瓶装溶液,则应在温度40℃±2℃、相 对湿度20%±2%的条件(可用CH3COOK·1.5HO饱和溶液,25℃,相对湿度225%) 进行试验。 二)长期试验 长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行,目的是为制订药品的有效期提供依 据。供试品三批,市售包装,在温度25℃±2℃,相对湿度60%±10%的条件下放置12 个月。每3个月取样一次,分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样,按稳 定性重点考察项目进行检测12个月以后,仍需继续考察,分别于18个月、24个月、36 个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。由于实测数据的分散性,一 般应按95%可信限进行统计分析,得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小 则取其平均值为有效期限若差别较大,则取其最短的为有效期数据表明很稳定的药品 不作统计分析。 对温度特别敏感的药品,长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月,按上 述时间要求进行检测,12个月以后,仍需按规定继续考察,制订在低温贮存条件下的有 效期。 此外,有些药物制剂还应考察临床配制和使用过程中的稳定性 【相关链接】原料药的稳定性试验 原料药的稳定性试验要进行影响因素试验、加速试验和长期试验。原料药加速试验 与长期试验所用包装应采用模拟小桶,但所用材料与封装条件应与大桶致,试验方法与 制剂相同 影响因素试验是在比加速试验更激烈的条件下进行,目的是探讨药物的固有稳定 性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物,为制剂生产工艺、包装、贮 存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行,将供试品 置适宜的开口容器中如称量瓶或培养皿),摊成≤5mm厚的薄层疏松原料药摊成≤10mm 厚薄层,进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化,应考虑其潜在的危害性, 必要时应对降解产物进行定性或定量分析。 ①高温试验:供试品开口置适宜的洁净容器中,60°℃C温度下放置10天,于第5天 和第10天取样,按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化(如含量低于规 定限度)则在40℃C条件下同法进行试验。若60°无明显变化,不再进行40°C试验
对温度特别敏感的药物制剂，预计只能在冰箱（4～8℃）内保存使用，此类药物制 剂的加速试验，可在温度 25℃±2℃，相对湿度 60%±10%的条件下进行，时间为 6 个月。 乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片 及泡腾颗粒宜直接采用温度 30℃±2℃、相对湿度 65%±5%的条件进行试验，其他要求 与上述相同。 对于包装在半透性容器的药物制剂，如塑料瓶装溶液，则应在温度 40℃±2℃、相 对湿度 20%±2%的条件（可用 CH3COOK·1.5H2O 饱和溶液，25℃，相对湿度 22.5%） 进行试验。 （二）长期试验 长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行，目的是为制订药品的有效期提供依 据。供试品三批，市售包装，在温度 25℃±2℃，相对湿度 60%±10%的条件下放置 12 个月。每 3 个月取样一次，分别于 0 个月、3 个月、6 个月、9 个月、12 个月取样，按稳 定性重点考察项目进行检测。12 个月以后，仍需继续考察，分别于 18 个月、24 个月、36 个月取样进行检测。将结果与 0 月比较以确定药品的有效期。由于实测数据的分散性，一 般应按 95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小， 则取其平均值为有效期限。若差别较大，则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的药品， 不作统计分析。 对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度 6℃±2℃的条件下放置 12 个月，按上 述时间要求进行检测，12 个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有 效期。 此外，有些药物制剂还应考察临床配制和使用过程中的稳定性。 【相关链接】原料药的稳定性试验 原料药的稳定性试验要进行影响因素试验、加速试验和长期试验。原料药加速试验 与长期试验所用包装应采用模拟小桶，但所用材料与封装条件应与大桶一致，试验方法与 制剂相同。 影响因素试验是在比加速试验更激烈的条件下进行，目的是探讨药物的固有稳定 性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮 存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进行，将供试品 置适宜的开口容器中（如称量瓶或培养皿），摊成≤5mm 厚的薄层，疏松原料药摊成≤10mm 厚薄层，进行以下试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，应考虑其潜在的危害性， 必要时应对降解产物进行定性或定量分析。 ① 高温试验：供试品开口置适宜的洁净容器中，60℃温度下放置 10 天，于第 5 天 和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若供试品有明显变化（如含量低于规 定限度）则在 40℃条件下同法进行试验。若 60℃无明显变化，不再进行 40℃试验
②高湿度试验:供试品开口置恒湿密闭容器中,在25℃分别于相对湿度90%±5% 条件下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考察项目要求检测,同时准确 称量试验前后供试品的重量,以考察供试品的吸湿潮解性能若吸湿增重%以上,则在 相对湿度75%±5%条件下,同法进行试验;若吸湿增重5%以下,其他考察项目符合要求, 则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液,根据不同相 寸湿度的要求,可以选择NaCI饱和溶液(相对湿度75%±1%,15.5~60℃C),KNO饱和 溶液(相对湿度92.5%,25℃C) ③强光照射试验:供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内 于照度为4500k±500k的条件下放置10天,于第5天和第10天取样,按稳定性重点考 察项目进行检测,特别要注意供试品的外观变化。 关于光照装置,建议采用定型设备“可调光照箱”,也可用光橱,在箱中安装日光 灯数支使达到规定照度。箱中供试品台髙度可以调节,箱上方安装抽风机以排除可能产生 的热量,箱上配有照度计,可随时监测箱内照度,光照箱应不受自然光的干扰,并保持照 度恒定,同时防止尘埃进入光照箱内。 此外,根据药物的性质必要时可设计试验,探讨pH与氧及其他条件对药物稳定性 的影响,并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。 三)稳定性重点考察项 【拓展提高】 原料药及主要剂型的重点考察项目(见教材表132,表中未列入的考察项目及剂固体药物制 可根据剂型的特点自订。 剂稳定性试 验的特殊要 注:有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)应说明其生成产物的数目及量求 的变化,如有可能应说明有关物质中何者为原料中的中间体,何者为降解产物,稳定性试 验重点考察降解产物。 (四)经典低温法 理论依据 经典恒温法的理论依据是化学动力学原理。大部分药物及其制剂的降解反应都可以 按照零级反应、(伪)一级反应处理,有关反应速度方程积分式及相应的半衰期(Ma) 药物降解10%的时间(有效期,和9)等化学动力学公式如下(见教材表13-3) 式中,C0是时间r=0时的反应物浓度,C是t时间反应物的浓度,K是速度常数 而温度对反应速度常数(K)的影响,则可用 Arrhenius指数定律描述 K= Ae (式13-1) 其对数形式为 E lg k lg 2.303RT (式13-2)
② 高湿度试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，在 25℃分别于相对湿度 90%±5% 条件下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确 称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。若吸湿增重 5%以上，则在 相对湿度 75%±5%条件下，同法进行试验；若吸湿增重 5%以下，其他考察项目符合要求， 则不再进行此项试验。恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同相 对湿度的要求，可以选择 NaCl 饱和溶液（相对湿度 75%±1%，15.5～60℃），KNO3饱和 溶液（相对湿度 92.5%， 25℃）。 ③ 强光照射试验：供试品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内， 于照度为 4500lx±500lx 的条件下放置 10 天，于第 5 天和第 10 天取样，按稳定性重点考 察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。 关于光照装置，建议采用定型设备“可调光照箱”，也可用光橱，在箱中安装日光 灯数支使达到规定照度。箱中供试品台高度可以调节，箱上方安装抽风机以排除可能产生 的热量，箱上配有照度计，可随时监测箱内照度，光照箱应不受自然光的干扰，并保持照 度恒定，同时防止尘埃进入光照箱内。 此外，根据药物的性质必要时可设计试验，探讨 pH 与氧及其他条件对药物稳定性 的影响，并研究分解产物的分析方法。创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析。 （三）稳定性重点考察项目 原料药及主要剂型的重点考察项目(见教材表 13-2)，表中未列入的考察项目及剂 型，可根据剂型的特点自订。 注：有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）应说明其生成产物的数目及量 的变化，如有可能应说明有关物质中何者为原料中的中间体，何者为降解产物，稳定性试 验重点考察降解产物。 （四）经典恒温法 1．理论依据 经典恒温法的理论依据是化学动力学原理。大部分药物及其制剂的降解反应都可以 按照零级反应、（伪）一级反应处理，有关反应速度方程积分式及相应的半衰期（t1/2）、 药物降解 10%的时间（有效期，t0.9）等化学动力学公式如下(见教材表 13-3)。 式中，C0是时间 t=0 时的反应物浓度，C 是 t 时间反应物的浓度，K 是速度常数。 而温度对反应速度常数（K）的影响，则可用 Arrhenius 指数定律描述： （式 13-1） 其对数形式为： （式 13-2） 【拓展提高】 固 体 药物 制 剂 稳 定性 试 验 的 特殊 要 求 A RT E K lg 2.303 lg = − + RT E K Ae − =
式中,A为频率因子,E为活化能,R为气体常数,T为绝对温度 2.试验方法 使试样分别在各种不同温度下加热,温度点通常不能少于4个,定时取样测定其含 量或浓度,依据同温度下含量与时间的关系确定反应级数,再求出各温度时的反应速度常 E 数K:将gK对作图为一直线,其斜率为一2303R”据此求出活化能E,进而求出室 温时的速度常数K2sτ,最后可求出室温贮藏一段时间后剩余的药物的浓度或药物制剂的 有效期(9)。使用本法可以大致了解药物的稳定性,试验的温度点应尽量接近25℃,以 减少误差 此外,还有线性变温法、Q0法、活化能估计法等用于稳定性的研究 药物制剂稳定性的影响因素 处方因素及稳定化方法、外界因素及稳定化方法、其他方法 药物稳定性实验方法: 加速实验、长期实验、重点考察项目、经典恒温法 作业与思考1.单元练习先独立作业,然后讨论 80mi 2思考题:某800单位/m1抗生素溶液,25℃放置一个月其含量变为600 单位/ml。若此抗生素的降解服从一级反应,问:①降解半衰期为多少? ②第40天的含量变为多少?③求此溶液的有效期
式中，A 为频率因子，E 为活化能，R 为气体常数，T 为绝对温度。 2．试验方法 使试样分别在各种不同温度下加热，温度点通常不能少于 4 个，定时取样测定其含 量或浓度，依据同温度下含量与时间的关系确定反应级数，再求出各温度时的反应速度常 数 K；将 lgK 对 1 T 作图为一直线，其斜率为－ E 2.303R ，据此求出活化能 E，进而求出室 温时的速度常数 K25℃，最后可求出室温贮藏一段时间后剩余的药物的浓度或药物制剂的 有效期（t0.9）。使用本法可以大致了解药物的稳定性，试验的温度点应尽量接近 25℃，以 减少误差。 此外，还有线性变温法、Q10法、活化能估计法等用于稳定性的研究。 小 结 药物制剂稳定性的影响因素： 处方因素及稳定化方法、外界因素及稳定化方法、其他方法 药物稳定性实验方法： 加速实验、长期实验、重点考察项目、经典恒温法 10min 作 业 与思 考 题 1.单元练习 先独立作业，然后讨论。 2.思考题：某 800 单位/ml 抗生素溶液，25℃放置一个月其含量变为 600 单位/ml。若此抗生素的降解服从一级反应，问：①降解半衰期为多少？ ②第 40 天的含量变为多少？③求此溶液的有效期。 80min