教案首页 课程名称药剂学年级2004级专业,层次 药学,高职 教师 专业技术职务 授课方式大班学时 9+2学时 (大,小班) 授课题目(章,节 第五章注射剂和滴眼剂 基本教材 基本教材:胡兴娥、刘素兰主编,药剂学,高等教育出版社,2006,第1版 参考书目参考书:药剂学,中国医药科技出版社,19 教学目的和要求 1.掌握注射剂的定义、质量要求,热原的概念、性质、检查和除去方法 2.掌握注射用水的质量要求和制备方法 3.掌握注射剂的制备工艺过程 4.掌握输液的容器处理、制备方法、存在问题及质量检查 5.理解注射剂和滴眼剂的处方组成及处方分析 6.理解滴眼剂的附加剂的选用、配制及质量检查 7.理解渗透压的调节和计算方法 8.理解物理灭菌法和无菌操作法,灭菌参数D、Z、F、FO值的含义 9.了解空气净化技术和注射剂生产车间的设计要求 大体内容和时间安排、教学方法 第一节注射剂的组成 1学时 讲授和示教 第二节热原 1学时 讲授和示教 第三节灭菌 1学时 讲授和示教 第四节注射剂的制备 学时 讲授和示教 第五节输液 讲授和示教 第六节中药注射剂 1学时 讲授和示教 第七节注射用无菌粉末 1学时 讲授和示教 第八节眼用液体制剂 1学时 讲授和示教 讨论及作业 2学时 讨论和单元练习 教学重点、难点 重点:注射剂、输液剂、中药注射剂、注射用无菌粉末和眼用液体制剂的制备方法 难点:注射剂、滴眼剂和眼用液体制剂的处方分析和操作要点 学员学习方法:课堂学习、作业和练 参考书刊: 1.2005年《中国药典》 2.陈明非主编.药剂学基础.2002年出版
教 案 首 页 课程名称 药剂学 年级 2004 级 专业，层次 药学，高职 教 师 专业技术职务 授课方式 （大，小班） 大班 学时 9+2 学时 授课题目（章，节） 第五章 注射剂和滴眼剂 基本教材 参考书目 基本教材：胡兴娥、刘素兰主编，药剂学，高等教育出版社，2006，第 1 版。 参考书：药剂学，中国医药科技出版社，1999 教学目的和要求 1.掌握注射剂的定义、质量要求，热原的概念、性质、检查和除去方法 2.掌握注射用水的质量要求和制备方法 3.掌握注射剂的制备工艺过程 4.掌握输液的容器处理、制备方法、存在问题及质量检查 5.理解注射剂和滴眼剂的处方组成及处方分析 6.理解滴眼剂的附加剂的选用、配制及质量检查 7.理解渗透压的调节和计算方法 8.理解物理灭菌法和无菌操作法,灭菌参数 D、Z、F、F0 值的含义 9.了解空气净化技术和注射剂生产车间的设计要求 大体内容和时间安排、教学方法 第一节 注射剂的组成 1 学时 讲授和示教 第二节 热原 1 学时 讲授和示教 第三节 灭菌 1 学时 讲授和示教 第四节 注射剂的制备 2 学时 讲授和示教 第五节 输液 1 学时 讲授和示教 第六节 中药注射剂 1 学时 讲授和示教 第七节 注射用无菌粉末 1 学时 讲授和示教 第八节 眼用液体制剂 1 学时 讲授和示教 讨论及作业 2 学时 讨论和单元练习 教学重点、难点 重点： 注射剂、输液剂、中药注射剂、注射用无菌粉末和眼用液体制剂的制备方法 难点： 注射剂、滴眼剂和眼用液体制剂的处方分析和操作要点 学员学习方法：课堂学习、作业和练习 参考书刊 ： 1．2005 年《中国药典》 2．陈明非主编.药剂学基础.2002 年出版
教具及时间分 配 第五章注射剂和滴眼剂 第一节注射剂的组成 注射剂(1 Eject ion)是指药物与适宜的溶剂成分散介质制成的供注入体内的溶液、教具:幻灯图 片 乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂(见教 方法:讲授、板 材图5-1a,图5-1b)。 书、表格归纳、 注射剂作用迅速可靠,不受ⅷ、酶、食物等影响,无首过效应,可发挥全身或局部比较 定位作用,适用于不宜口服药物和不能口服的病人,但注射剂研制和生产过程复杂,安全 性及机体适应性差,成本较高 【相关链接】注射剂的类型 注射用原辅料 供注射用的原辅料,必须符合《中国药典》2005年版或国家药品质量标准所规定的 各项杂质检查与含量限度。注射用原辅料,大生产前需做小样试制,检验合格后方 、注射用溶剂 (一)注射用水 注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。纯化水再蒸馏的目的是尽量除去细菌内毒素,以 确保配制成的注射剂符合药典热原检查的要求。注射用水用于配制注射剂的溶剂或稀释剂 及注射用容器的清洗,也可作为配制滴眼剂的溶剂 【相关链接】纯化水、灭菌注射用水与制药用水 1.注射用水的质量要求 注射用水的质量要求,《中国药典》2005年版有严格规定。除氯化物、硫酸盐、硝 酸盐、亚硝酸盐、钙盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物和重金属按蒸馏水检査应符合规 定外,pH值要求5.0~7.0,氨含量不超过0.00002%,细菌内毒素应小于0.25EU/ml。 2.注射用水的制备方法 蒸馏法是制备注射用水最可靠最经典的方法。药典要求供蒸馏法制备注射用水的水源 应为纯化水,故原水需经过滤、除离子等过程纯化后方可使用。 注射用水的制备工艺流程(见教材图5-2) (1)原水处理。原水通常为经过预处理的自来水,其质量应符合国家关于生活饮用 水的卫生标准。原水中含有悬浮微粒、可溶性无机盐、有机物、微生物、热原及挥发性气 体等杂质,必须经处理成为纯化水后方可作为蒸馏法制备注射用水的水源。原水处理方法 有离子交换法、电渗析法和反渗透法。 ①离子交换法离子交换法处理原水是通过离子交换树脂进行的。最常用的离子交换 树脂是732苯乙烯强酸性阳离子交换树脂和717苯乙烯强碱性阴离子交换树脂。一般采用阳 离子树脂床、阴离子树脂床、混和树脂床串联的组合方式,在阳离子树脂床后加一脱气塔
内 容 教具及时间分 配 第五章 注射剂和滴眼剂 第一节 注射剂的组成 注射剂（inject ion）是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、 乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂(见教 材图 5-1a，图 5-1b）。 注射剂作用迅速可靠，不受 pH、酶、食物等影响，无首过效应，可发挥全身或局部 定位作用，适用于不宜口服药物和不能口服的病人，但注射剂研制和生产过程复杂，安全 性及机体适应性差，成本较高。 【相关链接】注射剂的类型 一、注射用原辅料 供注射用的原辅料，必须符合《中国药典》2005 年版或国家药品质量标准所规定的 各项杂质检查与含量限度。注射用原辅料，大生产前需做小样试制，检验合格后方能使用。 二、注射用溶剂 （一）注射用水 注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。纯化水再蒸馏的目的是尽量除去细菌内毒素，以 确保配制成的注射剂符合药典热原检查的要求。注射用水用于配制注射剂的溶剂或稀释剂 及注射用容器的清洗，也可作为配制滴眼剂的溶剂。 【相关链接】纯化水、灭菌注射用水与制药用水 1．注射用水的质量要求 注射用水的质量要求，《中国药典》2005 年版有严格规定。除氯化物、硫酸盐、硝 酸盐、亚硝酸盐、钙盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物和重金属按蒸馏水检查应符合规 定外，pH 值要求 5.0～7.0，氨含量不超过 0.00002％，细菌内毒素应小于 0.25EU/ml。 2．注射用水的制备方法 蒸馏法是制备注射用水最可靠最经典的方法。药典要求供蒸馏法制备注射用水的水源 应为纯化水，故原水需经过滤、除离子等过程纯化后方可使用。 注射用水的制备工艺流程(见教材图5-2）: （1）原水处理。原水通常为经过预处理的自来水，其质量应符合国家关于生活饮用 水的卫生标准。原水中含有悬浮微粒、可溶性无机盐、有机物、微生物、热原及挥发性气 体等杂质，必须经处理成为纯化水后方可作为蒸馏法制备注射用水的水源。原水处理方法 有离子交换法、电渗析法和反渗透法。 ①离子交换法 离子交换法处理原水是通过离子交换树脂进行的。最常用的离子交换 树脂是732苯乙烯强酸性阳离子交换树脂和717苯乙烯强碱性阴离子交换树脂。一般采用阳 离子树脂床、阴离子树脂床、混和树脂床串联的组合方式，在阳离子树脂床后加一脱气塔， 45min 教具：幻灯\图 片 方法：讲授、板 书、表格归纳、 比较
除去水中二氧化碳,以减轻阴离子树脂的负担(见教材图5-3)。此法所得水化学纯度高, 比电阻可达100万9·cm以上,设备简单,节约燃料和冷却水,成本低;离子交换一段时 间后树脂老化,出水质量不合格,可用酸碱液将树脂再生后继续使用 ②电渗析法电渗析法是依据离子在电场作用下定向迁移和交换膜的选择透过性而 除去离子的。此法不需消耗离子交换树脂再生所用的酸和碱,较离子交换法经济,但制得 水纯度较低,比电阻一般为5万~10万9·cm ③反渗透法在U形管内设置一个半透膜,半透膜两侧分别放入盐溶液和纯水,纯水 一侧的水分子通过半透膜向盐溶液一侧转移,使盐溶液液面升高,此为渗透过程 ( osmosIs)。两侧液柱的高度差形成的压力即为此盐溶液具有的渗透压。若在盐溶液上 施加一个大于该盐溶液渗透压的压力,则盐溶液中的水分子向纯水一侧渗透,达到盐、水 分离,此为反渗透( reverse osmosIs)。反渗透法纯化原水一般选用的半透膜膜材为醋 酸纤维膜和聚酰胺膜 (2)蒸馏。小量生产一般用塔式蒸馏水器,主要包括蒸发锅、隔沫装置和冷凝器三 部分。大量生产时,常用多效蒸馏水器(见教材图5-3)或气压式蒸馏水器。制备注射用水 的蒸馏水器,应安装有效的隔沫装置,以确保不带入热原。(3)注射用水的收集与贮存 弃去初馏液,检査合格后采用带有无菌过滤装置的密闭收集系统收集,在80℃以上保温、 65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态下贮存,并于制备12h内使用。 (二)注射用油 注射用油的质量要求应符合《中国药典》2005年版有关规定,应无异臭、无酸败味, 色泽不得深于黄色6号标准比色液,10℃时应保持澄明。常用的为注射用大豆油,其酸值 不大于0.1,碘值为126~140,皂化值为188~195,相对密度为0.916~0.922,折光率 为1.472~1.476。也可用芝麻油、茶油 【相关链接】酸值、碘值、皂化值 三)其他注射用溶剂 对需要增加溶解度或提高稳定性的药物,采取复合溶剂,改变溶剂性质是解决问题的 方法之一,常用的有以下几种: 1.亲水性非水溶剂 常用的有乙醇、甘油、1,2一丙二醇、聚乙二醇300(PEG300)、聚乙二醇400(PEG400) 亲油性非水溶剂 常用的有苯甲酸苄酯、油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯等 以上各种非水溶剂均应符合注射用或药用规格,不能用化学试剂代替 注射用附加剂 注射剂中除药物和溶剂外添加的其他物质统称为附加剂。加入附加剂的主要目的是 ①增加药物的溶解度:②増加药物的物理和化学稳定性:③提高使用的安全性,减轻注射
除去水中二氧化碳，以减轻阴离子树脂的负担(见教材图5-3）。此法所得水化学纯度高， 比电阻可达100万Ω·cm以上，设备简单，节约燃料和冷却水，成本低；离子交换一段时 间后树脂老化，出水质量不合格，可用酸碱液将树脂再生后继续使用。 ②电渗析法 电渗析法是依据离子在电场作用下定向迁移和交换膜的选择透过性而 除去离子的。此法不需消耗离子交换树脂再生所用的酸和碱，较离子交换法经济，但制得 的水纯度较低，比电阻一般为5万～10万Ω·cm； ③反渗透法 在U形管内设置一个半透膜，半透膜两侧分别放入盐溶液和纯水，纯水 一侧的水分子通过半透膜向盐溶液一侧转移，使盐溶液液面升高，此为渗透过程 （osmosis）。两侧液柱的高度差形成的压力即为此盐溶液具有的渗透压。若在盐溶液上 施加一个大于该盐溶液渗透压的压力，则盐溶液中的水分子向纯水一侧渗透，达到盐、水 分离，此为反渗透（reverse osmosis）。反渗透法纯化原水一般选用的半透膜膜材为醋 酸纤维膜和聚酰胺膜。 （2）蒸馏。小量生产一般用塔式蒸馏水器，主要包括蒸发锅、隔沫装置和冷凝器三 部分。大量生产时，常用多效蒸馏水器(见教材图5-3）或气压式蒸馏水器。制备注射用水 的蒸馏水器，应安装有效的隔沫装置，以确保不带入热原。（3）注射用水的收集与贮存。 弃去初馏液，检查合格后采用带有无菌过滤装置的密闭收集系统收集，在80℃以上保温、 65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态下贮存，并于制备12h内使用。 （二）注射用油 注射用油的质量要求应符合《中国药典》2005 年版有关规定，应无异臭、无酸败味， 色泽不得深于黄色 6 号标准比色液，10℃时应保持澄明。常用的为注射用大豆油，其酸值 不大于 0.1，碘值为 126～140，皂化值为 188～195，相对密度为 0.916～0.922，折光率 为 1.472～1.476。也可用芝麻油、茶油等。 【相关链接】酸值、碘值、皂化值 （三）其他注射用溶剂 对需要增加溶解度或提高稳定性的药物，采取复合溶剂，改变溶剂性质是解决问题的 方法之一，常用的有以下几种： 1．亲水性非水溶剂 常用的有乙醇、甘油、1，2－丙二醇、聚乙二醇300（PEG300）、聚乙二醇400(PEG400) 等。 2．亲油性非水溶剂 常用的有苯甲酸苄酯、油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯等。 以上各种非水溶剂均应符合注射用或药用规格，不能用化学试剂代替。 三、注射用附加剂 注射剂中除药物和溶剂外添加的其他物质统称为附加剂。加入附加剂的主要目的是： ①增加药物的溶解度；②增加药物的物理和化学稳定性；③提高使用的安全性，减轻注射
时的疼痛:④抑制微生物生长。常用附加剂及选用原则是: (一)抗氧剂 抗氧剂为延缓或防止药物氧化的附加剂,用于易氧化药物的注射剂。金属离子可催化 药物的氧化反应,故常加入金属螯合剂与由原辅料、溶剂及容器带入注射液的微量金属离 子形成螯合物,消除其对药物稳定性的不良影响。制剂中通入惰性气体也可避免药物氧化 (见教材表5-1) (二)抑菌剂 抑菌剂的作用是杀灭注射剂中活的微生物或抑制其生长繁殖,提高制剂稳定性,用于 多剂量装的注射剂及不经灭菌的无菌制剂。静脉和脊椎注射的产品不得加抑菌剂,一次用 量超过5m1的注射液应慎加。常用抑菌剂如下(见教材表5-2) (三)局部止痛剂 肌肉和皮下注射时,对易产生疼痛的制剂,可加局部止痛剂,常用的有苯甲醇(1% 2%)、三氯叔丁醇(0.3%~0.5%)及局麻药盐酸普鲁卡因(1%)、利多卡因(0.5% 1%)等 (四)pH调节剂 pH调节剂用于调节注射剂的p值,可以提高机体的适应性、增加药物溶解度及提 高药物稳定性。常用的pH调节剂(见教材表5-3) 五)等渗训节剂 等渗调节剂用来调节注射剂的渗透压与血浆等渗,以防止溶血及减小对机体的刺激 性。常用等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖。设计输液处方时,若为低渗溶液必须加入渗透压 调节剂调节为等渗或等张溶液。等渗溶液系指与血浆渗透压相等的溶液,等张溶液系指与 红细胞膜张力相等的溶液 【相关链接】低渗溶液、高渗溶液和不等张溶液 (六)其它附加剂 制备注射剂的药物性质和注射剂类型不同,为便于制剂制备和使用、保证药物和制剂 的稳定性、延长和提高药效,有些注射剂需要加入其他类型的附加剂,如混悬型注射剂加 入润湿剂和助悬剂、乳剂型注射剂加入乳化剂、粉针剂中加入填充剂和保护剂等。此类附 加剂包括增溶剂、润湿剂、乳化剂、助溶剂、稳定剂、填充剂(冷冻干燥制品中)、保护 剂(蛋白类药物中)等(表5-5)。 第二节热原 45min 热原 (pyrogen)是微生物产生的内毒素,是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物,教具:幻灯、图 片 微量即可引起恒温动物体温异常升高。其中脂多糖具有很强的热原活性。由革兰氏阴性杆 方法:讲授、板 菌产生的热原致热能力最强,真菌、病毒也可以产生热原 书、归纳、比较 【相关链接】热原的危害
时的疼痛；④抑制微生物生长。常用附加剂及选用原则是： （一）抗氧剂 抗氧剂为延缓或防止药物氧化的附加剂，用于易氧化药物的注射剂。金属离子可催化 药物的氧化反应，故常加入金属螯合剂与由原辅料、溶剂及容器带入注射液的微量金属离 子形成螯合物，消除其对药物稳定性的不良影响。制剂中通入惰性气体也可避免药物氧化 (见教材表 5-1）。 （二）抑菌剂 抑菌剂的作用是杀灭注射剂中活的微生物或抑制其生长繁殖，提高制剂稳定性，用于 多剂量装的注射剂及不经灭菌的无菌制剂。静脉和脊椎注射的产品不得加抑菌剂，一次用 量超过 5ml 的注射液应慎加。常用抑菌剂如下(见教材表 5-2）。 （三）局部止痛剂 肌肉和皮下注射时，对易产生疼痛的制剂，可加局部止痛剂，常用的有苯甲醇（1％～ 2％）、三氯叔丁醇（0.3％～0.5％）及局麻药盐酸普鲁卡因（1％）、利多卡因（0.5％～ 1％）等。 （四）pH 调节剂 pH 调节剂用于调节注射剂的 pH 值，可以提高机体的适应性、增加药物溶解度及提 高药物稳定性。常用的 pH 调节剂(见教材表 5-3）。 （五）等渗调节剂 等渗调节剂用来调节注射剂的渗透压与血浆等渗，以防止溶血及减小对机体的刺激 性。常用等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖。设计输液处方时，若为低渗溶液必须加入渗透压 调节剂调节为等渗或等张溶液。等渗溶液系指与血浆渗透压相等的溶液，等张溶液系指与 红细胞膜张力相等的溶液。 【相关链接】低渗溶液、高渗溶液和不等张溶液 （六）其它附加剂 制备注射剂的药物性质和注射剂类型不同，为便于制剂制备和使用、保证药物和制剂 的稳定性、延长和提高药效，有些注射剂需要加入其他类型的附加剂，如混悬型注射剂加 入润湿剂和助悬剂、乳剂型注射剂加入乳化剂、粉针剂中加入填充剂和保护剂等。此类附 加剂包括增溶剂、润湿剂、乳化剂、助溶剂、稳定剂、填充剂（冷冻干燥制品中）、保护 剂（蛋白类药物中）等（表5-5）。 第二节 热原 热原(pyrogen)是微生物产生的内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物， 微量即可引起恒温动物体温异常升高。其中脂多糖具有很强的热原活性。由革兰氏阴性杆 菌产生的热原致热能力最强，真菌、病毒也可以产生热原。 【相关链接】热原的危害 45min 教具：幻灯、图 片 方法：讲授、板 书、归纳、比较
、热原的性质及除去热原的方法 高温法 热原的耐热性能良好,60℃加热Ih不被分解破坏,100℃不降解,但180℃3~4h、 oo℃6min或250℃30~45min可使热原彻底破坏。因此耐热物品如玻璃制品、金属制 生产过程中所用的容器和其它用具以及注射时使用的注射器等,均可采用此法破坏热原。 但在通常使用的注射剂热压灭菌条件下不足以破坏热原。 2.吸附法 热原在水溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去。由于活性炭性质稳定 吸附性强兼具助滤和脱色作用,故广泛用于注射剂生产,但应注意吸附药液所造成的主药 损失 3.超滤法 热原分子量为1×10°左右,体积较小,约1~5nm,可以通过一般滤器和微孔滤膜 但采用超滤法如用3.0~15n超滤膜可将其除去。 蒸馏法 热原能溶于水但不挥发,但可随水蒸气的雾滴进入注射用水中,因此制备注射用水时 原水中的热原可经蒸馏除去,但需多次蒸馏,,并加有隔沫装置,单次蒸馏往往效果不 5.酸碱法 热原能被强酸、强碱、强氧化剂破坏。玻璃容器及用具如配液用玻璃器皿、输液瓶等 可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理,破坏热原 6.其它 包括离子交换法、凝胶滤过法、反渗透法等。 、热原的检查方法 《中国药典》2005年版规定热原检查采用家兔法,细菌内毒素检查采用鲎试剂法 1.热原检查法 由于家兔对热原的反应与人基本相似,目前家兔法仍为各国药典规定的检查热原的法 定方法 《中国药典》2005年版规定的热原检查法系将一定剂量的供试品,静脉注入家兔体 内,在规定时间内,观察家兔体温升高的情况,以判定供试品中所含热原的限度是否符合 规定。检查结果的准确性和一致性取决于试验动物的状况、试验室条件和操作的规范性。 家兔法检测内毒素的灵敏度为0.001μg/ml,试验结果接近人体真实情况,但操作繁琐费 时,不能用于注射剂生产过程中的质量监控,且不适用于放射性药物、肿瘤抑制剂等细胞 毒性药物制剂 2.细菌内毒素检查法 细菌内毒素检查法系利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素,以
一、热原的性质及除去热原的方法 1．高温法 热原的耐热性能良好，60℃加热 1h 不被分解破坏，100℃不降解，但 180℃3～4h、 200℃60min 或 250℃30～45min 可使热原彻底破坏。因此耐热物品如玻璃制品、金属制品、 生产过程中所用的容器和其它用具以及注射时使用的注射器等，均可采用此法破坏热原。 但在通常使用的注射剂热压灭菌条件下不足以破坏热原。 2．吸附法 热原在水溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去。由于活性炭性质稳定、 吸附性强兼具助滤和脱色作用，故广泛用于注射剂生产，但应注意吸附药液所造成的主药 的损失。 3．超滤法 热原分子量为 1×106左右，体积较小，约 1～5nm，可以通过一般滤器和微孔滤膜， 但采用超滤法如用 3.0～15nm 超滤膜可将其除去。 4．蒸馏法 热原能溶于水但不挥发，但可随水蒸气的雾滴进入注射用水中，因此制备注射用水时， 原水中的热原可经蒸馏除去，但需多次蒸馏，，并加有隔沫装置，单次蒸馏往往效果不理 想。 5．酸碱法 热原能被强酸、强碱、强氧化剂破坏。玻璃容器及用具如配液用玻璃器皿、输液瓶等 可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，破坏热原。 6．其它 包括离子交换法、凝胶滤过法、反渗透法等。 二、热原的检查方法 《中国药典》2005 年版规定热原检查采用家兔法，细菌内毒素检查采用鲎试剂法。 1．热原检查法 由于家兔对热原的反应与人基本相似，目前家兔法仍为各国药典规定的检查热原的法 定方法。 《中国药典》2005 年版规定的热原检查法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体 内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合 规定。检查结果的准确性和一致性取决于试验动物的状况、试验室条件和操作的规范性。 家兔法检测内毒素的灵敏度为 0.001μg/ml,试验结果接近人体真实情况，但操作繁琐费 时，不能用于注射剂生产过程中的质量监控，且不适用于放射性药物、肿瘤抑制剂等细胞 毒性药物制剂。 2．细菌内毒素检查法 细菌内毒素检查法系利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以
判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。细菌内毒素的量用内毒素单位 (EU)表示 细菌内毒素检查包括凝胶法和光度测定法两种方法,前者利用鲎试剂与细菌内毒素 生凝集反应的原理来检测或半定量内毒素,后者包括浊度法和显色基质法,系分别利F 鲎试剂与内毒素反应过程中的浊度变化及产生的凝固酶使特定底物释放出呈色团的多少 来测定内毒素 鲎试剂法检查内毒素的灵敏度为0.0001μg/m1,比家兔法灵敏10倍,操作简单易行, 试验费用低,结果迅速可靠,适用于注射剂生产过程中的热原控制和家兔法不能检测的某 些细胞毒性药物制剂,但其对革兰阴性菌以外的内毒素不灵敏,目前尚不能完全代替家兔 【相关链接】污染热原的途径 第三节灭菌 45min 教具:幻灯、图 灭菌系指采用适当的物理或化学方法杀灭或除去物体上或物品中活的微生物(包括紧片 殖体和芽孢》的过程。微生物包括细菌、真菌、病毒等,微生物的种类不同、灭菌方法不方法:讲投、板 同,灭菌效果也不同,细菌的芽孢具有较强的抗热能力,因此灭菌效果常以杀灭芽孢为标书、归纳、比较 准。灭菌是药剂制备中一项重要的操作,对于注射剂、眼用制剂及应用于创面的制剂等无 菌制剂是不可缺少的环节。药剂学中采用的灭菌措施必须达到既要除去或杀灭微生物,又 要保证药物的稳定性、治疗作用及安全性的基本要求。 灭菌方法 -)物理灭菌法 1.干热灭菌法 干热灭菌法是利用火焰或干热空气进行灭菌的方法,其原理是利用高温破坏菌体蛋 白质与核酸中的氢键,使蛋白质变性或凝固、核酸破坏、酶失去活性,微生物死亡, (1)火焰灭菌法。是将待灭菌物品直接置于火焰中烧灼进行灭菌的方法,灭菌迅 速、可靠、简便,适用于耐火焰材质的物品如金属、玻璃用具或容器及瓷器等的灭菌,不 能用于药品的灭菌。 2)干热空气灭菌法。是将待灭菌物品置于高温干热空气中灭菌的方法,需要长时 间高热环境才能达到灭菌效果。适用于耐高温材质的物品(玻璃、金属制品等)及耐高温 不允许湿气穿透的油脂类和粉末化学药品。干热空气灭菌条件一般为:135~145℃灭菌 3~5h:l60~170℃灭菌2~4h:180~200℃灭菌0.5~h。欲破坏热原则需180℃3~4h 200℃6mi或250℃30~45min。常见的热空气灭菌柜(见教材图5-4) 2.湿热灭菌法 湿热灭菌法是将待灭菌物品置于饱和蒸气或流通蒸气或沸水中进行灭菌的方法。饱和 蒸气潜热大,穿透力强,容易使蛋白质变性或凝固、酶失活,灭菌效率较干热空气灭菌法
判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。细菌内毒素的量用内毒素单位 （EU）表示。 细菌内毒素检查包括凝胶法和光度测定法两种方法，前者利用鲎试剂与细菌内毒素 产生凝集反应的原理来检测或半定量内毒素，后者包括浊度法和显色基质法，系分别利用 鲎试剂与内毒素反应过程中的浊度变化及产生的凝固酶使特定底物释放出呈色团的多少 来测定内毒素。 鲎试剂法检查内毒素的灵敏度为 0.0001μg/ml,比家兔法灵敏 10倍，操作简单易行， 试验费用低，结果迅速可靠，适用于注射剂生产过程中的热原控制和家兔法不能检测的某 些细胞毒性药物制剂，但其对革兰阴性菌以外的内毒素不灵敏，目前尚不能完全代替家兔 法。 【相关链接】污染热原的途径 第三节 灭菌 灭菌系指采用适当的物理或化学方法杀灭或除去物体上或物品中活的微生物（包括繁 殖体和芽孢）的过程。微生物包括细菌、真菌、病毒等，微生物的种类不同、灭菌方法不 同，灭菌效果也不同。细菌的芽孢具有较强的抗热能力，因此灭菌效果常以杀灭芽孢为标 准。灭菌是药剂制备中一项重要的操作，对于注射剂、眼用制剂及应用于创面的制剂等无 菌制剂是不可缺少的环节。药剂学中采用的灭菌措施必须达到既要除去或杀灭微生物，又 要保证药物的稳定性、治疗作用及安全性的基本要求。 一、 灭菌方法 （一）物理灭菌法 1．干热灭菌法 干热灭菌法是利用火焰或干热空气进行灭菌的方法，其原理是利用高温破坏菌体蛋 白质与核酸中的氢键，使蛋白质变性或凝固、核酸破坏、酶失去活性，微生物死亡。 （1）火焰灭菌法。是将待灭菌物品直接置于火焰中烧灼进行灭菌的方法，灭菌迅 速、可靠、简便，适用于耐火焰材质的物品如金属、玻璃用具或容器及瓷器等的灭菌，不 能用于药品的灭菌。 （2）干热空气灭菌法。是将待灭菌物品置于高温干热空气中灭菌的方法，需要长时 间高热环境才能达到灭菌效果。适用于耐高温材质的物品（玻璃、金属制品等）及耐高温、 不允许湿气穿透的油脂类和粉末化学药品。干热空气灭菌条件一般为：135～145℃灭菌 3～5h；160～170℃灭菌 2～4h；180～200℃灭菌 0.5～1h。欲破坏热原则需 180℃3～4h、 200℃60min 或 250℃30～45min。常见的热空气灭菌柜(见教材图 5-4）： 2．湿热灭菌法 湿热灭菌法是将待灭菌物品置于饱和蒸气或流通蒸气或沸水中进行灭菌的方法。饱和 蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固、酶失活，灭菌效率较干热空气灭菌法 45min 教具：幻灯、图 片 方法：讲授、板 书、归纳、比较
(1)热压灭菌法。是指用压力高于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。该 灭菌可靠,能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢,广泛用于药物制剂的生产。凡耐高温、耐高 压蒸气的药物制剂、金属或玻璃容器及用具、瓷器、橡胶塞、膜滤器等均能采用此法。热 压灭菌条件(温度、蒸气表压与时间)为:115℃(67kPa),30min:121℃(97kPa),20min 126℃(139kPa),15min。 【相关链接】卧式热压灭菌柜的操作方法和使用注意事项 【相关链接】影响湿热灭菌的因素 3.射线灭菌法 (1)辐射灭菌法。以放射性同位素(Co或Cs)放射的y射线杀菌的方法。原理 是射线可直接破坏细菌DNA,导致微生物死亡。辐射灭菌的特点是不升高灭菌产品的温度 穿透性强,适合于维生素、抗生素、激素、肝素、羊肠线、医疗器械、高分子材料等的灭 (2)紫外线灭菌法。指用波长200~300n的紫外线照射杀灭微生物的方法,灭菌 力最强的波长是254m。是利用紫外线作用于菌体核酸蛋白促使其变性,同时空气受紫外 照射后产生微量臭氧,共同起杀菌作用。本法适用于表面灭菌、无菌室的空气灭菌。缺 点是穿透力差,不能用于安瓿中药液灭菌。操作者应注意劳动保护,皮肤和眼睛不能暴露 于紫外线下,否则照射过久会引起结膜炎、红斑和角膜灼伤等疾病 (3)微波灭菌法。采用频率300MHz~300kMHz的电磁波照射产生热能杀灭微生物 的方法。是利用极性分子强烈吸收微波能量后剧烈旋转、摩擦生热,达到灭菌效果。适用 于水性注射液灭菌 4.滤过除菌法 滤过除菌法是指用滤过方法除去活的或死的微生物的方法,是一种机械除菌方法。这 种机械称为除菌滤过器,主要适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的除菌。供除菌 用的滤器,要求能有效地从溶液中除净微生物,溶液能顺畅地通过,容易清洗,操作简便 常用除菌滤器有0.22恤或0.3的微孔滤膜或G垂熔玻璃滤器。此法应配合无菌操作法 进行 (二)化学灭菌法 化学灭菌法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。化学杀菌剂不能 杀死芽孢,仅对繁殖体有效。化学杀菌的目的在于减少微生物的数目,以控制无菌状况至 定水平 1.气体灭菌法 气体灭菌法是指用化学药品的气体或蒸气杀灭微生物的方法。常用气态杀菌剂为环 氧乙烷、甲醛、丙二醇、臭氧、乳酸、过氧乙酸等。该法适用于环境消毒和不耐热的医药 用器具、设施、设备及不与杀菌剂发生反应的固体药物
高。 （1）热压灭菌法。是指用压力高于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。该 法灭菌可靠，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，广泛用于药物制剂的生产。凡耐高温、耐高 压蒸气的药物制剂、金属或玻璃容器及用具、瓷器、橡胶塞、膜滤器等均能采用此法。热 压灭菌条件（温度、蒸气表压与时间）为：115℃（67kPa），30min；121℃（97kPa），20min； 126℃（139 kPa），15min。 【相关链接】卧式热压灭菌柜的操作方法和使用注意事项 【相关链接】影响湿热灭菌的因素 3．射线灭菌法 （1）辐射灭菌法。以放射性同位素（60Co 或 137Cs）放射的γ射线杀菌的方法。原理 是射线可直接破坏细菌 DNA，导致微生物死亡。辐射灭菌的特点是不升高灭菌产品的温度， 穿透性强，适合于维生素、抗生素、激素、肝素、羊肠线、医疗器械、高分子材料等的灭 菌。 （2）紫外线灭菌法。指用波长 200～300nm 的紫外线照射杀灭微生物的方法，灭菌 力最强的波长是 254nm。是利用紫外线作用于菌体核酸蛋白促使其变性，同时空气受紫外 线照射后产生微量臭氧，共同起杀菌作用。本法适用于表面灭菌、无菌室的空气灭菌。缺 点是穿透力差，不能用于安瓿中药液灭菌。操作者应注意劳动保护，皮肤和眼睛不能暴露 于紫外线下，否则照射过久会引起结膜炎、红斑和角膜灼伤等疾病。 （3）微波灭菌法。采用频率 300MHz～300kMHz 的电磁波照射产生热能杀灭微生物 的方法。是利用极性分子强烈吸收微波能量后剧烈旋转、摩擦生热，达到灭菌效果。适用 于水性注射液灭菌。 4．滤过除菌法 滤过除菌法是指用滤过方法除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌方法。这 种机械称为除菌滤过器，主要适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的除菌。供除菌 用的滤器，要求能有效地从溶液中除净微生物，溶液能顺畅地通过，容易清洗，操作简便。 常用除菌滤器有 0.22µm 或 0.3µm 的微孔滤膜或 G6 垂熔玻璃滤器。此法应配合无菌操作法 进行。 （二）化学灭菌法 化学灭菌法是指用化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法。化学杀菌剂不能 杀死芽孢，仅对繁殖体有效。化学杀菌的目的在于减少微生物的数目，以控制无菌状况至 一定水平。 1．气体灭菌法 气体灭菌法是指用化学药品的气体或蒸气杀灭微生物的方法。常用气态杀菌剂为环 氧乙烷、甲醛、丙二醇、臭氧、乳酸、过氧乙酸等。该法适用于环境消毒和不耐热的医药 用器具、设施、设备及不与杀菌剂发生反应的固体药物
2.药液灭菌法 药液灭菌法利用药液杀灭微生物的方法。常用的有0.1%~0.2%苯扎溴铵溶液,75% 乙醇、丶%煤酚皂溶液、1%聚维酮碘溶液等 二、常用灭菌参数 【拓展提高】D 在检品中存在微量的微生物时,往往难以用现行的无菌检查法检出。因此,有必要值与Z值的数 对灭菌方法的可靠性进行验证。F与F值可作为验证灭菌可靠性的参数。 学表达式 (一)D值与Z值 值是指在一定温度下,杀灭90%微生物(或残存率为10%)所需的灭菌时间。在 定灭菌条件下,不同微生物具有不同的D值:同一微生物在不同灭菌条件下,D值亦不相 同。因此D值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。 Z值是指灭菌时间减少到原来的1/0所需升高的温度或在相同灭菌时间内,杀灭99% 【拓展提高】影 响Fo值的因素 的微生物所需提高的温度。 (二)F值与F值 1.F值 值为在一定温度(T)下,给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度(T)下给定 Z值所产生的灭菌效果相同时,所相当的灭菌时间,以min为单位。F值常用于干热灭菌 F值的数学表达式如下: F=△t∑102 (式5-6) 式中,Δt为测量被灭菌物温度的时间间隔,一般为0.5~1min,T为每个时间间隔 Δt所测得被灭菌物温度,T为参l F。值为一定灭菌温度(T)下,Z为10℃时所产生的灭菌效果与121℃,Z值为10℃ 所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。也就是说,不管温度如何变化,t分钟内 的灭菌效果相当于在121℃下灭菌F0分钟的效果。 在湿热灭菌时,参比温度定为121℃,以嗜热脂肪芽孢杆菌作为微生物指示菌,该 菌在121℃时,Z值为10℃。则 F0=△t∑10 (式5-7) 显然,即把各温度下灭菌效果都转化成121℃下灭菌的等效值。因此称F为标准灭 菌时间(min)。F目前仅应用于热压灭菌。 三、无菌操作法 无菌操作法是整个过程在无菌条件下进行的一种操作方法。无菌操作需在无菌操作室 或无菌柜内进行,操作所用的一切用具、材料以及环境,均需灭菌:严格遵守操作规程, 物料在无菌状态下送入室内:人流与物流要分离,避免交叉污染。小量无菌制剂的制备 普遍采用层流洁净工作台(见教材图5-5),使用方便,效果可靠。无菌操作法适用于制备 不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。用无菌操作法制备的注射剂,大
2．药液灭菌法 药液灭菌法利用药液杀灭微生物的方法。常用的有 0.1%～0.2%苯扎溴铵溶液，75% 乙醇、2%煤酚皂溶液、1%聚维酮碘溶液等。 二、常用灭菌参数 在检品中存在微量的微生物时，往往难以用现行的无菌检查法检出。因此，有必要 对灭菌方法的可靠性进行验证。F 与 F0值可作为验证灭菌可靠性的参数。 （一）D 值与 Z 值 D 值是指在一定温度下，杀灭 90%微生物（或残存率为 10%）所需的灭菌时间。在一 定灭菌条件下，不同微生物具有不同的 D 值；同一微生物在不同灭菌条件下，D 值亦不相 同。因此 D 值随微生物的种类、环境和灭菌温度变化而异。 Z 值是指灭菌时间减少到原来的 1/10 所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭 99% 的微生物所需提高的温度。 （二）F 值与 F0值 1．F 值 F 值为在一定温度（T）下，给定 Z 值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定 Z 值所产生的灭菌效果相同时，所相当的灭菌时间，以 min 为单位。F 值常用于干热灭菌。 F 值的数学表达式如下： Z T T F t 0 10 − = （式 5-6） 式中，Δt 为测量被灭菌物温度的时间间隔，一般为 0.5～1min，T 为每个时间间隔 Δt 所测得被灭菌物温度，T0为参比温度。 2．F0值 F0值为一定灭菌温度（T）下，Z 为 10℃时所产生的灭菌效果与 121℃，Z 值为 10℃ 所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。也就是说，不管温度如何变化，t 分钟内 的灭菌效果相当于在 121℃下灭菌 F0 分钟的效果。 在湿热灭菌时，参比温度定为 121℃，以嗜热脂肪芽孢杆菌作为微生物指示菌，该 菌在 121℃时，Z 值为 10℃。则： 10 121 0 10 − = T F t （式 5-7） 显然，即把各温度下灭菌效果都转化成 121℃下灭菌的等效值。因此称 F0为标准灭 菌时间（min）。F0目前仅应用于热压灭菌。 三、无菌操作法 无菌操作法是整个过程在无菌条件下进行的一种操作方法。无菌操作需在无菌操作室 或无菌柜内进行，操作所用的一切用具、材料以及环境，均需灭菌；严格遵守操作规程， 物料在无菌状态下送入室内；人流与物流要分离，避免交叉污染。小量无菌制剂的制备， 普遍采用层流洁净工作台(见教材图 5-5），使用方便，效果可靠。无菌操作法适用于制备 不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。用无菌操作法制备的注射剂，大 【拓展提高】D 值与 Z 值的数 学表达式 【拓展提高】影 响 F0 值的因素
多需加入抑菌 【相关链接】无菌室的灭菌和无菌检查法 第四节注射剂的制备 90min 教具:幻灯、图 注射剂的生产工艺流程(见图5-6)。 片 、生产环境 方法:讲授、图 注射剂的生产按照GP进行管理,严格控制生产环境,按照生产工艺流程进行操作。示、板书归纳 (一)洁净室的设计 比较 洁净室内的设备布置尽量紧凑,以减小洁净室的面积。洁净室外部应设有厕所、 洗澡室、更衣室、缓冲室、风淋室等,不同级别洁净室应按洁净度从低到高安排,在 符合生产工艺流程前提下,明确人流、物流和空气流向,以确保洁净室内的洁净度要 求。洁净室内一般不设窗户,洁净室门应密闭,并向洁净度高的方向开启:洁净室的 墙壁、天花板、地面交界处应成弧形,天花板、风口、管线等连接部位应密封:洁净 空间对于其相邻空间应保持相对正压,静压差应大于5Pa,洁净室(区)与室外大气 的静压差应大于10Pa,并应有指示压差的装置,室内温度一般控制在18~26℃,相 对湿度控制在45~65%之间。 (二)空气滤过 为了达到洁净室内空气净化的目的,安装空调系统是基本的手段。经过空调系统 滤过、除湿、加热等处理,可得到基本无尘土、无菌、清洁新鲜的空气。空气过滤方 式分为表面过滤和深层过滤。层流洁净空气技术是较为理想的洁净技术,包括水平层 流和垂直层流(见教材图5-7a,图5-7b),可使室内存留的粒子保持在层流中运动, 不易碰撞结成大粒子,无死角,同时可除去室内新产生的粉尘,洁净度可达100级 目前己广泛使用。为保证注射剂生产环境的洁净度符合要求,必须采用空气净化系统 或局部净化设备。一般采用局部净化,要求较高时可采用全面净化或局部净化与全面 争化相结合的方式 (三)空气洁净技术与洁净室的标准 空气洁净技术是以创造洁净空气为目的而采用的综合性净化方法和技术。空气的 洁净要求包括工业洁净和生物洁净。我国《药品生产质量管理规范》(GⅧP)对药品生 产区域的净化度标准划分为四个级别,即100级、10000、100000和30000级(表 【相关链接】工业洁净和生物洁净 【相关链接】洁净室的空气含尘浓度测定方法 (四)洁净室(区)的管理 (1)洁净室(区)内人员数量应严格控制。其工作人员(包括维修、辅助人员)应 定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核:对进入洁净室(区)
多需加入抑菌剂。 【相关链接】无菌室的灭菌和无菌检查法 第四节 注射剂的制备 注射剂的生产工艺流程(见图 5-6)。 一、生产环境 注射剂的生产按照 GMP 进行管理，严格控制生产环境，按照生产工艺流程进行操作。 （一）洁净室的设计 洁净室内的设备布置尽量紧凑，以减小洁净室的面积。洁净室外部应设有厕所、 洗澡室、更衣室、缓冲室、风淋室等，不同级别洁净室应按洁净度从低到高安排，在 符合生产工艺流程前提下，明确人流、物流和空气流向，以确保洁净室内的洁净度要 求。洁净室内一般不设窗户，洁净室门应密闭，并向洁净度高的方向开启；洁净室的 墙壁、天花板、地面交界处应成弧形，天花板、风口、管线等连接部位应密封；洁净 室空间对于其相邻空间应保持相对正压，静压差应大于 5Pa，洁净室（区）与室外大气 的静压差应大于 10 Pa，并应有指示压差的装置，室内温度一般控制在 18～26℃，相 对湿度控制在 45～65％之间。 （二）空气滤过 为了达到洁净室内空气净化的目的，安装空调系统是基本的手段。经过空调系统 滤过、除湿、加热等处理，可得到基本无尘土、无菌、清洁新鲜的空气。空气过滤方 式分为表面过滤和深层过滤。层流洁净空气技术是较为理想的洁净技术，包括水平层 流和垂直层流(见教材图 5-7a，图 5-7b），可使室内存留的粒子保持在层流中运动， 不易碰撞结成大粒子，无死角，同时可除去室内新产生的粉尘，洁净度可达 100 级。 目前已广泛使用。为保证注射剂生产环境的洁净度符合要求，必须采用空气净化系统 或局部净化设备。一般采用局部净化，要求较高时可采用全面净化或局部净化与全面 净化相结合的方式。 （三）空气洁净技术与洁净室的标准 空气洁净技术是以创造洁净空气为目的而采用的综合性净化方法和技术。空气的 洁净要求包括工业洁净和生物洁净。我国《药品生产质量管理规范》（GMP）对药品生 产区域的净化度标准划分为四个级别，即100级、10000级、100000级和300000级（表 5-6）。 【相关链接】工业洁净和生物洁净 【相关链接】洁净室的空气含尘浓度测定方法 （四）洁净室（区）的管理 （1）洁净室（区）内人员数量应严格控制。其工作人员（包括维修、辅助人员）应 定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区） 90min 教具：幻灯、图 片 方法：讲授、图 示、板书、归纳、 比较
的临时外来人员应进行指导和监督。 (2)洁净室(区)与非洁净室(区)之间必须设置缓冲设施,人、物流走向合理。 (3)100级洁净室(区)内不得设置地漏,操作人员不应裸手操作,当不可避免时 手部应及时消毒 (4)10,000级洁净室(区)使用的传输设备不得穿越较低级别区域 (5)100,000级以上区域的洁净工作服应在洁净室(区)内洗涤、干燥、整理,必要 时应按要求灭菌。 (6)洁净室(区)内设备保温层表面应平整、光洁,不得有颗粒性物质脱落。 (⑦)洁净室(区)内应使用无脱落物、易清洗、易清毒的卫生工具,卫生工具要存 放于对产品不造成污染的指定地点,并应限定使用区域 (8)洁净室(区)在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合 规定,应定期监控动态条件下的洁净状况 (9)洁净室(区)的净化空气如可循环使用,应采取有效措施避免污染和交叉污染 (10)空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。 、注射剂容器和处理方法 (一)注射剂容器 1.安瓿( ampule) 安瓿包括有颈安瓿(平颈安瓿与曲颈安瓿)和粉末安瓿,其中曲颈易折安瓿使用方便 可避免折断后玻璃屑和微粒对药液的污染,故国家食品药品监督管理局(SFDA)已强制推 行使用该种安瓿。粉末安瓿用于分装注射用固体粉末或结晶性药物。其容积通常有1、2、 5、10m1和20m1等几种规格 安瓿的颜色有无色透明和琥珀色两种,无色安瓿有利于药液澄明度检查,琥珀色安瓿 可滤除紫外线,适合于盛装光敏性药物,但由于含有氧化铁,有可能污染药液 目前制造安瓿的玻璃主要有中性玻璃、含钡玻璃和含锆玻璃。中性玻璃化学稳定性好 适用于近中性或弱酸性注射剂:含钡玻璃耐碱性好,适用于碱性较强的注射剂:含锆玻璃 耐酸碱性能好,不易受药液侵蚀,适用于酸碱性强药液和钠盐类的注射液等 供生产用的安瓿应参照中华人民共和国国家标准进行检查,合格后方可使用。主要项 目有外观、尺寸、应力、热稳定性、清洁度、耐酸性、耐碱性和中性检査,必要时还要作 装药试验。 2.西林小瓶(via1 包括管制瓶与模制瓶二种。管制瓶的瓶壁较薄,厚薄比较均匀,而模制瓶正好相反 常见容积为10m1和20m1,应用时都需配有橡胶塞,外面有铝盖压紧,有时铝盖上再外加 个塑料盖。 3.输液瓶( infusion package) 一般为无色透明的玻璃瓶,由硬质中性玻璃制成,容积在50~500m1不等,需配有
的临时外来人员应进行指导和监督。 （2）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。 （3）100级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，当不可避免时， 手部应及时消毒。 （4）10,000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越较低级别区域。 （5）100,000级以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要 时应按要求灭菌。 （6）洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。 （7）洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易清毒的卫生工具，卫生工具要存 放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域。 （8）洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数必须符合 规定，应定期监控动态条件下的洁净状况。 （9）洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。 （10）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。 二、注射剂容器和处理方法 （一）注射剂容器 1．安瓿(ampule) 安瓿包括有颈安瓿（平颈安瓿与曲颈安瓿）和粉末安瓿，其中曲颈易折安瓿使用方便， 可避免折断后玻璃屑和微粒对药液的污染，故国家食品药品监督管理局（SFDA）已强制推 行使用该种安瓿。粉末安瓿用于分装注射用固体粉末或结晶性药物。其容积通常有 1、2、 5、10ml 和 20ml 等几种规格。 安瓿的颜色有无色透明和琥珀色两种，无色安瓿有利于药液澄明度检查，琥珀色安瓿 可滤除紫外线，适合于盛装光敏性药物，但由于含有氧化铁，有可能污染药液。 目前制造安瓿的玻璃主要有中性玻璃、含钡玻璃和含锆玻璃。中性玻璃化学稳定性好， 适用于近中性或弱酸性注射剂；含钡玻璃耐碱性好，适用于碱性较强的注射剂；含锆玻璃 耐酸碱性能好，不易受药液侵蚀，适用于酸碱性强药液和钠盐类的注射液等。 供生产用的安瓿应参照中华人民共和国国家标准进行检查，合格后方可使用。主要项 目有外观、尺寸、应力、热稳定性、清洁度、耐酸性、耐碱性和中性检查，必要时还要作 装药试验。 2．西林小瓶(vial) 包括管制瓶与模制瓶二种。管制瓶的瓶壁较薄，厚薄比较均匀，而模制瓶正好相反。 常见容积为 10ml 和 20ml，应用时都需配有橡胶塞，外面有铝盖压紧，有时铝盖上再外加 一个塑料盖。 3．输液瓶(infusion package) 一般为无色透明的玻璃瓶，由硬质中性玻璃制成，容积在 50～500 ml 不等，需配有
