三峡大学：《药剂学》课程教学资源（电子教案）第十二章其他制剂.doc_大学文库

教具、教法及时间分配第十二章其他制剂第一节缀释、控释制剂缓释、控释制剂是指与普通制剂相比,药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数B幻灯: 教具减少的制剂。缓释制剂( (sustained release preparations)是指在规定释放介质中,能按要方法:讲授求缓慢地非恒速释放的制剂。控释制剂( controlled release preparations)是指在规定释图示、板书、归纳、比较、放介质中,能按要求缓慢地恒速或接近恒速释放,其血药浓度比缓释制剂更加平稳的制讨论剂。两者与相应的普通制剂比较,给药频率减少,能显著增加患者的顺应性。此类制剂除胃肠道给药之外,还有透皮或皮下、肌内注射、眼用、牙用等使药物缓慢释放吸收, 避免首过效应的制剂。本章主要讨论口服缓释、控释制剂缓释、控释制剂近年来有很大发展,其主要特点有: (1)可以减少服药次数,大大提高了病人服药的顺应性。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者。 (2)血药浓度平稳,“峰谷波动小,可避免药物的血药浓度超过治疗范围 (3)可减少用药的总剂量,可用最小剂量达到最大药效 (4)缓释、控释制剂较一般制剂大,制备工艺复杂,价格较高:且某些药物不宜制成缓释、控释制剂,存在一定局限性缓释、控释側剂释药原理和方法 (一)溶出原理由于药物的释放受溶出速度的限制,溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。可通过减小药物的溶解度,增大药物的粒径,以降低药物的溶出速度,达到长效作用。具体方法有: ①制成溶解度小的盐或酯:②与高分子化合物生成难溶性盐:③控制粒子大小。二)扩散原理药物的释放以扩散为主的情况有三种:①水不溶性膜材包衣的制剂:②包衣膜中含有水溶性聚合物(致孔剂):③水不溶性骨架片型缓、控释制剂。利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有:增加黏度以减少扩散速度,包衣,制成微囊不溶性骨架片、植入剂、乳剂等三)溶蚀与扩散、溶出结合某些骨架型制剂,如生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统,药物可从骨架中扩散出来,且骨架本身也处于溶蚀的过程:其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应过程四)渗透压原理利用渗透压原理制成的控释制剂,能均匀恒速地释放药物,比骨架型缓释制剂更为优越。以口服渗透泵片剂为例,见教材图12-1。,其构造和原理是片芯为水溶性药物和

内容教具、教法及时间分配第十二章其他制剂第一节缓释、控释制剂缓释、控释制剂是指与普通制剂相比，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少的制剂。缓释制剂（sustained release preparations）是指在规定释放介质中，能按要求缓慢地非恒速释放的制剂。控释制剂（controlled release preparations）是指在规定释放介质中，能按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其血药浓度比缓释制剂更加平稳的制剂。两者与相应的普通制剂比较，给药频率减少，能显著增加患者的顺应性。此类制剂除胃肠道给药之外，还有透皮或皮下、肌内注射、眼用、牙用等使药物缓慢释放吸收，避免首过效应的制剂。本章主要讨论口服缓释、控释制剂。缓释、控释制剂近年来有很大发展，其主要特点有：（1）可以减少服药次数，大大提高了病人服药的顺应性。特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者。（2）血药浓度平稳，“峰谷”波动小，可避免药物的血药浓度超过治疗范围。（3）可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最大药效。（4）缓释、控释制剂较一般制剂大，制备工艺复杂，价格较高；且某些药物不宜制成缓释、控释制剂，存在一定局限性。一、缓释、控释制剂释药原理和方法（一）溶出原理由于药物的释放受溶出速度的限制，溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。可通过减小药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。具体方法有： ①制成溶解度小的盐或酯；②与高分子化合物生成难溶性盐；③控制粒子大小。（二）扩散原理药物的释放以扩散为主的情况有三种：①水不溶性膜材包衣的制剂；②包衣膜中含有水溶性聚合物（致孔剂）；③水不溶性骨架片型缓、控释制剂。利用扩散原理达到缓、控释作用的方法有：增加黏度以减少扩散速度，包衣，制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等。（三）溶蚀与扩散、溶出结合某些骨架型制剂，如生物溶蚀性骨架系统、亲水凝胶骨架系统，药物可从骨架中扩散出来，且骨架本身也处于溶蚀的过程；其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应过程。（四）渗透压原理利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。以口服渗透泵片剂为例，见教材图 12-1。，其构造和原理是片芯为水溶性药物和 90min 教具：幻灯；图片方法：讲授、图示、板书、归纳、比较、讨论

水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物包衣，成为半渗透膜壳，水可渗透进入，但药物不能渗出。片剂的一端壳顶用适当方法（如激光）开一小孔。当片剂与水接触，水通过半渗透膜进入片芯后，药物溶解成饱和溶液，片内溶液渗透压远大于体液渗透压，使药物由小孔持续流出，直到片芯内的药物溶尽为止。此类系统的特点主要是能恒速释药，血药浓度稳定。释药速率不受环境 pH 值、胃肠蠕动等因素的影响，体内外释药相关性好，通过体外实验可预测体内释药速率。（五）离子交换作用由水不溶性交联聚合物组成的树脂，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。树脂+一药物－ +X－ → 树脂+一 X － +药物－树脂－一药物++Y+ → 树脂－一 Y ++药物+ X －和 Y +为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。阳离子交换树脂与有机胺类药物的盐，或阴离子交换树脂与有机羧酸盐或磺酸盐交换，即成药树脂；再将干燥的药树脂制成胶囊剂或片剂供口服用，在胃肠液中，药树脂中的药物再被胃肠道中的离子置换出来，因此有缓释作用。二、缓释、控释制剂的设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素 1．药物理化因素（1）剂量大小。对口服给药系统的剂量，一般认为 0.5~1.0g 的单剂量是常规制剂的最大剂量，此对缓释制剂仍适用。（2）pKa、解离度和水溶性。由于大多数药物是弱酸或弱碱，而非解离型的药物容易通过脂质生物膜，因此药物的 pKa 和吸收环境之间的关系密切，应注意消化道 pH 对药物释放过程的影响。药物制剂在胃肠道的释药受其溶出的限制，因而溶解度很小（24h），本身已有药效较持久的作用，也不采用缓释制剂

(2)吸收。制备缓释制剂的目的是对制剂的释药进行控制,增加药物的吸收。此,释药速度必须比吸收速度慢。吸收速度常数太低的药物,亦不适宜制成缓释制剂。 (3)代谢。在吸收前有代谢作用的药物不宜制成缓释剂型,若要制成缓释制剂, 需加入代谢抑制剂。 (二)释、控释制剂的设计 1.药物的选择般情况下,缓、控释制剂适用于半衰期短的药物(tn为2~8h)。半衰期小于h 或大于12h的药物,不宜制成缓释、控释制剂。此外,剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物,剂量需要精密调节的药物,抗生素类药物,一般也不宜制成缓释、控释制剂。 2.制剂的设计 (1)设计要求。缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%~120% 的范围内,稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂。 (2)缓、控释制剂的剂量。一般可根据经验,参考该药物普通制剂的用法和剂量换算,例如某药的普通制剂,每日3次,每次15mg,若改为缓、控释制剂,可以每日 1次,每次45mg。也可采用药物动力学方法进行计算。 (3)缓、控释制剂的辅料。辅料是调节药物释放速度的重要物质。选用适当的辅料,能使缓、控释制剂中药物的释放速度和释放量达到设计要求,确保药物以一定速度输送到病患部位并在组织中或体液中维持一定浓度,获得预期疗效,减小毒副作用缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂,控制药物的释放速度。骨架型阻滞材料有:①溶蚀性骨架材料,常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇等,可延滞水溶性药物的溶解、释放过程:②亲水性凝胶骨架材料,有甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖(壳聚糖)等:③不溶性骨架材料,有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯—醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。【相关链接】缓、控释制剂辅料的其它阻滞方式缓、控释制剂辅料的阻滞方式还有包衣膜型和増黏作用等。包衣膜阻滞材料有:①不溶性高分子材料,如用做不溶性骨架材料的E等;②肠溶性高分子,如纤维醋法酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。主要利用其肠液中的溶解特性,在适当部位溶解。増稠剂是类水溶性高分子材料,溶于水后,其溶液黏度随浓度而増大,因而增加黏度可以减慢药物扩散速度,延缓其吸收,主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、 CMC、PVA、右旋糖酐等三、释、控释制剂的制备

（2）吸收。制备缓释制剂的目的是对制剂的释药进行控制，增加药物的吸收。因此，释药速度必须比吸收速度慢。吸收速度常数太低的药物，亦不适宜制成缓释制剂。（3）代谢。在吸收前有代谢作用的药物不宜制成缓释剂型，若要制成缓释制剂，需加入代谢抑制剂。（二）缓释、控释制剂的设计 1．药物的选择一般情况下，缓、控释制剂适用于半衰期短的药物（t1/2 为 2~8h）。半衰期小于 1h 或大于 12h 的药物，不宜制成缓释、控释制剂。此外，剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物，抗生素类药物，一般也不宜制成缓释、控释制剂。 2．制剂的设计（1）设计要求。缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂 80％～120％的范围内，稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂。（2）缓、控释制剂的剂量。一般可根据经验，参考该药物普通制剂的用法和剂量换算，例如某药的普通制剂，每日 3 次，每次 15mg，若改为缓、控释制剂，可以每日 1 次，每次 45mg。也可采用药物动力学方法进行计算。（3）缓、控释制剂的辅料。辅料是调节药物释放速度的重要物质。选用适当的辅料，能使缓、控释制剂中药物的释放速度和释放量达到设计要求，确保药物以一定速度输送到病患部位并在组织中或体液中维持一定浓度，获得预期疗效，减小毒副作用。缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂，控制药物的释放速度。骨架型阻滞材料有：①溶蚀性骨架材料，常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇等，可延滞水溶性药物的溶解、释放过程；②亲水性凝胶骨架材料，有甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、卡波普、海藻酸盐、脱乙酰壳多糖（壳聚糖）等；③不溶性骨架材料，有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯—醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。【相关链接】缓、控释制剂辅料的其它阻滞方式缓、控释制剂辅料的阻滞方式还有包衣膜型和增黏作用等。包衣膜阻滞材料有：①不溶性高分子材料，如用做不溶性骨架材料的 EC 等；②肠溶性高分子，如纤维醋法酯、丙烯酸树脂 L、S 型、羟丙甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。主要利用其肠液中的溶解特性，在适当部位溶解。增稠剂是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度随浓度而增大，因而增加黏度可以减慢药物扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、 CMC、PVA、右旋糖酐等。三、缓释、控释制剂的制备

(一)骨架型缓释、控释制剂骨架型制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其他形式的制剂。按制剂类型主要有以下几类: 1.骨架片 (1)不溶性骨架片。常以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等为骨架制备,药物宜水溶性。此种骨架片的制备方法很多,通常采用的是将药物与不溶性骨架材料一起先制成颗粒而后压制成片。 (2)亲水性凝胶骨架片。以亲水性高分子物质为骨架材料,通过亲水性凝胶骨架材料与溶出介质接触后,在片的表面产生坚固的凝胶层,由该凝胶层控制药物的释放且保护片芯内部不受溶出溶剂的影响而发生崩解。骨架材料可分为:天然凝胶、纤维素衍生物、乙烯聚合物和丙烯酸树脂、非纤维素多糖等,主要骨架材料为羟丙甲纤维素。制备一般采用湿颗粒法、干颗粒法及直接压片 (3)溶蚀性骨架片。又称蜡质类骨架片,该类片剂以不溶解、但可溶蚀的惰性蜡质、脂肪酸及其酯类物质为骨架材料制成,这类骨架片是由于固体脂肪或蜡的逐渐溶蚀, 通过孔道扩散与蚀解控制药物的释放。制备工艺有三种 ①水分散法:是采用溶剂蒸发技术将药物与辅料或分散体加入熔融的蜡质中,然后将溶剂蒸发除去,干燥混合制成团块,再制成颗粒,然后装胶囊或制备成片剂 ②凝固法:是采用熔融技术,即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中,温度控制在略高于蜡质熔点即90℃,熔融的物料铺开冷却、再固化、粉碎,或者倒入一旋转的盘中使成薄片,再研磨过筛制成颗粒 ③热混合法:将药物与十六醇在60℃混合,团块用玉米朊乙醇溶液制粒,此法得到的片剂释放性能稳定。 2.缓释、控释颗粒(微囊)压制片缓释、控释颗粒压制片在胃中崩解后,作用类似于胶囊剂,具有缓释胶囊的特点, 并兼有片剂的优点。制备这类制剂方法有: (1)将三种不同释药速度的颗粒混合后,压片 (2)微囊压制片,如将阿司匹林结晶,采用乙基纤维素为载体进行微囊化,制备微囊,再压制成片剂。本方法适于药物含量高的情况 (3)将药物制备成小丸,然后再压制成片剂,最后包薄膜衣 3.胃内滞留片胃内滞留片是指一类能滞留于胃液中,延长药物在消化道内的释放时间,改善药物吸收的骨架片剂。它一般可在胃内滞留时间达5~6h,具有骨架片释药的特性

（一）骨架型缓释、控释制剂骨架型制剂是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其他形式的制剂。按制剂类型主要有以下几类： 1．骨架片（1）不溶性骨架片。常以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等为骨架制备，药物宜水溶性。此种骨架片的制备方法很多，通常采用的是将药物与不溶性骨架材料一起先制成颗粒而后压制成片。（2）亲水性凝胶骨架片。以亲水性高分子物质为骨架材料，通过亲水性凝胶骨架材料与溶出介质接触后，在片的表面产生坚固的凝胶层，由该凝胶层控制药物的释放，且保护片芯内部不受溶出溶剂的影响而发生崩解。骨架材料可分为：天然凝胶、纤维素衍生物、乙烯聚合物和丙烯酸树脂、非纤维素多糖等，主要骨架材料为羟丙甲纤维素。制备一般采用湿颗粒法、干颗粒法及直接压片法。（3）溶蚀性骨架片。又称蜡质类骨架片，该类片剂以不溶解、但可溶蚀的惰性蜡质、脂肪酸及其酯类物质为骨架材料制成。这类骨架片是由于固体脂肪或蜡的逐渐溶蚀，通过孔道扩散与蚀解控制药物的释放。制备工艺有三种： ①水分散法：是采用溶剂蒸发技术将药物与辅料或分散体加入熔融的蜡质中，然后将溶剂蒸发除去，干燥混合制成团块，再制成颗粒，然后装胶囊或制备成片剂。 ②凝固法：是采用熔融技术，即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高于蜡质熔点即 90℃，熔融的物料铺开冷却、再固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再研磨过筛制成颗粒。 ③热混合法：将药物与十六醇在 60℃混合，团块用玉米朊乙醇溶液制粒，此法得到的片剂释放性能稳定。 2．缓释、控释颗粒（微囊）压制片缓释、控释颗粒压制片在胃中崩解后，作用类似于胶囊剂，具有缓释胶囊的特点，并兼有片剂的优点。制备这类制剂方法有：（1）将三种不同释药速度的颗粒混合后，压片。（2）微囊压制片，如将阿司匹林结晶，采用乙基纤维素为载体进行微囊化，制备微囊，再压制成片剂。本方法适于药物含量高的情况。（3）将药物制备成小丸，然后再压制成片剂，最后包薄膜衣。 3．胃内滞留片胃内滞留片是指一类能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的释放时间，改善药物吸收的骨架片剂。它一般可在胃内滞留时间达 5~6h，具有骨架片释药的特性

此类片剂由药物和一种或多种亲水胶体及其他辅助材料制成,又称胃内漂浮为一种不崩解的亲水性凝胶骨架片。一般采用全粉末直接压片和干法制粒压片的工艺制备 4.生物黏附片生物黏附片是采用具有生物黏附性的聚合物作为辅料,能黏附于生物黏膜,缓慢释药并由黏膜吸收以达到治疗目的的片状制剂。常由具有生物黏附性的聚合物与药物混合制成片芯,再用此聚合物围成外周,最后加覆盖层即得 5.骨架小丸骨架小丸系采用骨架型材料与药物混合,或再加入一些其他成形辅料,如乳糖等, 调节释药速率的辅料有聚乙二醇类、表面活性剂等,经用适当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的小丸。根据处方性质,骨架小丸制备可采用旋转滚动制丸法(泛丸法) 挤压-滚圆制丸法和离心-流化制丸法制备 (二)膜控型缓释、控释制剂 1.微孔膜包衣片微孔膜包衣片与胃肠液接触时,膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落,在片剂的包膜上形成无数微孔或弯曲小道,使衣膜具通透性。制备时先按常规制备水溶性药物的片芯,该片芯应具有一定硬度和较快的溶出速率。再将醋酸纤维素、乙基纤维素等包衣材料用溶剂乙醇或丙酮溶解,加入水溶性致孔剂材料,亦可加入一些水不溶性的粉末如滑石粉、二氧化硅等,甚至将药物加在包衣膜内作为速释部分,用此包衣液包在制成的片芯上,即成微孔膜包衣片 2.膜控释小片膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒,压制成小片,其直径约为2~3mm, 用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。每粒胶囊可装入几片或20片不等。在同一胶囊中的小片可包上不同缓释作用的衣料或不同厚度的包衣 3.膜控释小丸膜控释小丸系将小丸包缓释衣或包肠溶衣制成缓释、控释制剂。先将药物粉末和辅料制成粒径小于2.5mm的圆球状丸芯。制成的丸芯再包缓释衣,亦可用脂蜡类物质如脂肪酸、脂肪醇及酯类、蜡类等包衣。制备方法主要有滚动成丸法、挤压-滚圆成丸法离心-流化造丸法(流化床制粒)、喷雾冻凝法和喷雾制粒等。 4.肠溶膜控释片【拓展提高】肠溶控释片系将药物压制成片芯,外包肠溶衣,再包上含药的糖衣层而得,含药糖缓释与控释衣层在胃液中释药,当肠溶衣片芯进入肠道后,衣膜溶解,片芯中的药物释出,因而延制剂的体内长了释药时间外评价【课堂活动】讨论:利用扩散原理达到缓、控释作用的包衣材料用啷些类型?

此类片剂由药物和一种或多种亲水胶体及其他辅助材料制成，又称胃内漂浮片，即为一种不崩解的亲水性凝胶骨架片。一般采用全粉末直接压片和干法制粒压片的工艺制备。 4. 生物黏附片生物黏附片是采用具有生物黏附性的聚合物作为辅料，能黏附于生物黏膜，缓慢释药并由黏膜吸收以达到治疗目的的片状制剂。常由具有生物黏附性的聚合物与药物混合制成片芯，再用此聚合物围成外周，最后加覆盖层即得。 5. 骨架小丸骨架小丸系采用骨架型材料与药物混合，或再加入一些其他成形辅料，如乳糖等，调节释药速率的辅料有聚乙二醇类、表面活性剂等，经用适当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的小丸。根据处方性质，骨架小丸制备可采用旋转滚动制丸法（泛丸法）、挤压-滚圆制丸法和离心-流化制丸法制备。（二）膜控型缓释、控释制剂 1．微孔膜包衣片微孔膜包衣片与胃肠液接触时，膜上存在的致孔剂遇水部分溶解或脱落，在片剂的包膜上形成无数微孔或弯曲小道，使衣膜具通透性。制备时先按常规制备水溶性药物的片芯，该片芯应具有一定硬度和较快的溶出速率。再将醋酸纤维素、乙基纤维素等包衣材料用溶剂乙醇或丙酮溶解，加入水溶性致孔剂材料，亦可加入一些水不溶性的粉末如滑石粉、二氧化硅等，甚至将药物加在包衣膜内作为速释部分，用此包衣液包在制成的片芯上，即成微孔膜包衣片。 2．膜控释小片膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约为 2~3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。每粒胶囊可装入几片或 20 片不等。在同一胶囊中的小片可包上不同缓释作用的衣料或不同厚度的包衣。 3．膜控释小丸膜控释小丸系将小丸包缓释衣或包肠溶衣制成缓释、控释制剂。先将药物粉末和辅料制成粒径小于 2.5mm 的圆球状丸芯。制成的丸芯再包缓释衣，亦可用脂蜡类物质如脂肪酸、脂肪醇及酯类、蜡类等包衣。制备方法主要有滚动成丸法、挤压-滚圆成丸法、离心-流化造丸法（流化床制粒）、喷雾冻凝法和喷雾制粒等。 4．肠溶膜控释片肠溶控释片系将药物压制成片芯，外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中的药物释出，因而延长了释药时间。【课堂活动】讨论：利用扩散原理达到缓、控释作用的包衣材料用哪些类型？【拓展提高】缓释与控释制剂的体内外评价

第二节经皮吸收制剂教具:幻灯经皮吸收制剂,又称经皮给药系统或经皮治疗制剂( transdermal therapeutic图片 systems, transdermal-drug del ivery systems,简称TIs,TDDs)系指经皮肤敷贴方式方法:讲授用药,药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度,实现治病板书、归纳、比较、讨论或预防的一类制剂。常用剂型为贴剂 TTS制剂具有多种优点:①避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活,提高疗效:②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应,降低了毒副作用:③延长有效作用时间,减少用药次数:④通过改变给药面积调节给药剂量,减少个体间差异,且患者可以自主用药,也可以随时中断给药此类制剂亦有其局限性:①药物起效慢,一般给药后几小时才能起效:②多数药物不能达到有效治疗浓度:③一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成 TTS:④某些制剂的生产工艺和条件较复杂、经皮吸收制剂的类型 1.经皮吸收制剂的分类该类制剂基本上可分成两大类,即膜控释型和骨架扩散型。膜控释型经皮吸收制剂是药物或经皮吸收促进剂被控释膜或其他材料包裹成贮库,由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率。骨架扩散型经皮吸收制剂是药物溶解或均匀分散在聚合物骨架中,由骨架的组成成分控制药物的释放。膜控释型可再分为复合膜型、充填封闭型:骨架扩散型可再分为聚合物骨架型、胶黏剂骨架型。 2.经皮吸收制剂的组成经皮吸收制剂的基本组成分为背衬层、药物贮库、控释膜、黏附层和防黏层(保护层)五层(见教材图12-2)。背衬层多为复合铝箔:药物贮库由药物、高分子基质材料透皮促进剂等组成:控释膜一般由乙烯-乙酸乙烯共聚物和致孔剂组成微孔膜:黏附层由无刺激和无过敏的黏和剂组成。防黏层为塑料保护薄膜二、常用的经皮吸收促进剂经皮吸收促进剂是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力,加速药物穿透皮肤的物 (一)经皮吸收促进剂应具备的条件理想的药物吸收促进剂应具备的条件:①对皮肤及机体无损害或刺激、无药理活性、无过敏反应:②应用后起效快,去除后皮肤能恢复正常的屏障功能:③不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失:④理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性 ⑤无色、无臭 (二)常用的经皮吸收促进剂常用的经皮吸收促进剂主要有:①表面活性剂(阳离子型、阴离子型、非离子型和

第二节经皮吸收制剂经皮吸收制剂，又称经皮给药系统或经皮治疗制剂（ transdermal therapeutic systems ，transdermal-drug delivery systems，简称 TTS， TDDS）系指经皮肤敷贴方式用药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环并达到有效血药浓度，实现治病或预防的一类制剂。常用剂型为贴剂。 TTS 制剂具有多种优点：①避免了口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活，提高疗效；②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，降低了毒副作用；③延长有效作用时间，减少用药次数；④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时中断给药。此类制剂亦有其局限性：①药物起效慢，一般给药后几小时才能起效；②多数药物不能达到有效治疗浓度；③一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成 TTS；④某些制剂的生产工艺和条件较复杂。一、经皮吸收制剂的类型 1．经皮吸收制剂的分类该类制剂基本上可分成两大类，即膜控释型和骨架扩散型。膜控释型经皮吸收制剂是药物或经皮吸收促进剂被控释膜或其他材料包裹成贮库，由控释膜或控释材料的性质控制药物的释放速率。骨架扩散型经皮吸收制剂是药物溶解或均匀分散在聚合物骨架中，由骨架的组成成分控制药物的释放。膜控释型可再分为复合膜型、充填封闭型；骨架扩散型可再分为聚合物骨架型、胶黏剂骨架型。 2．经皮吸收制剂的组成经皮吸收制剂的基本组成分为背衬层、药物贮库、控释膜、黏附层和防黏层（保护层）五层（见教材图 12-2）。背衬层多为复合铝箔；药物贮库由药物、高分子基质材料、透皮促进剂等组成；控释膜一般由乙烯-乙酸乙烯共聚物和致孔剂组成微孔膜；黏附层由无刺激和无过敏的黏和剂组成。防黏层为塑料保护薄膜。二、常用的经皮吸收促进剂经皮吸收促进剂是指那些能够降低药物通过皮肤的阻力，加速药物穿透皮肤的物质。（一）经皮吸收促进剂应具备的条件理想的药物吸收促进剂应具备的条件：①对皮肤及机体无损害或刺激、无药理活性、无过敏反应；②应用后起效快，去除后皮肤能恢复正常的屏障功能；③不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失；④理化性质稳定、与药物及材料有良好的相容性、无反应性； ⑤无色、无臭。（二）常用的经皮吸收促进剂常用的经皮吸收促进剂主要有：①表面活性剂（阳离子型、阴离子型、非离子型和 45min 教具：幻灯；图片方法：讲授、板书、归纳、比较、讨论

卵磷脂):②有机溶剂类(乙醇、丙二醇、乙酸乙酯,二甲基亚砜及二甲基甲酰胺):③ 【拓展提高】月桂氮(茑月桂氮(排酮(简称氮酮)及其同系物:④有机酸、脂肪醇(油酸、亚油酸及月桂醇) ⑤角质保湿与软化剂(尿素、水杨酸及吡咯酮类)⑥萜烯类(薄荷醇、樟脑、柠檬烯(1 laurocapa m)及同系物 (三)影响药物经皮吸收的因素药物经皮吸收受生理因素和剂型因素与药物的性质的影响。生理因素包括:皮肤的水合作用、皮肤渗透性的部位差异、皮肤条件、皮肤的结合作用与代谢作用等。剂型因素与药物的性质的影响包括:药物剂量和药物浓度、分子大小及油冰分配系数、pH 与pKa、熔点与热力学活度。三、经皮吸收制剂的制备 (一)经皮吸收制剂的制备工艺流程 1.复合型经皮给药系统的制备工艺流程(见见教材图12-3) 2.充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程(见教材图124) 3.聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程(见教材图12-5) 4.胶翁剂分散型经皮给药系统的制备工艺流程(见教材图126) (二)经皮给药系统的高分子材料 1.骨架材料 (1)聚合物骨架材料。天然与合成的高分子材料都可作聚合物骨架材料,如疏水性的聚硅氧烷与亲水性聚乙烯醇。 (2)微孔骨架材料。合成高分子材料均可作微孔骨架材料,运用较多的是醋酸纤维素 2.控释膜材料控释膜分均质膜与微孔膜。用作均质膜的高分子材料有乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚硅氧烷等。乙烯-醋酸乙烯共聚物可用热熔法或溶剂法制备膜材。无毒、无刺激性、柔性好,与人体组织有良好的相容性,性质稳定,但耐油性较差 3.压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏贴同时又容易剥离的一类胶黏材料,起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。药用TTS压敏胶应满足对皮肤无刺激、不致敏、与药物相容及具有防水性能等要求。常用压敏胶有三类:聚异丁烯(PIB)类压敏胶、丙烯酸类压敏胶、硅橡胶压敏胶。 4.背衬材料、防材料与药库材料 (1)背衬材料。背衬材料是用于支持药库或压敏胶等的薄膜,应对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等有较好的阻隔性能,同时应柔软舒适,并有一定强度。常用多层复合铝箔,此外还有聚对苯二甲酸乙二醇酯、高密度聚乙烯、聚苯乙烯等

卵磷脂）；②有机溶剂类（乙醇、丙二醇、乙酸乙酯，二甲基亚砜及二甲基甲酰胺）；③ 月桂氮（）酮（简称氮酮）及其同系物；④有机酸、脂肪醇（油酸、亚油酸及月桂醇）； ⑤角质保湿与软化剂（尿素、水杨酸及吡咯酮类）；⑥萜烯类（薄荷醇、樟脑、柠檬烯等）。（三）影响药物经皮吸收的因素药物经皮吸收受生理因素和剂型因素与药物的性质的影响。生理因素包括：皮肤的水合作用、皮肤渗透性的部位差异、皮肤条件、皮肤的结合作用与代谢作用等。剂型因素与药物的性质的影响包括：药物剂量和药物浓度、分子大小及油/水分配系数、pH 与 pKa 、熔点与热力学活度。三、经皮吸收制剂的制备（一）经皮吸收制剂的制备工艺流程 1．复合型经皮给药系统的制备工艺流程（见见教材图 12-3）： 2. 充填封闭型经皮给药系统的制备工艺流程（见教材图 12-4）： 3. 聚合物骨架型经皮给药系统的制备工艺流程（见教材图 12-5）： 4. 胶黏剂分散型经皮给药系统的制备工艺流程（见教材图 12-6）：（二）经皮给药系统的高分子材料 1．骨架材料（1）聚合物骨架材料。天然与合成的高分子材料都可作聚合物骨架材料，如疏水性的聚硅氧烷与亲水性聚乙烯醇。（2）微孔骨架材料。合成高分子材料均可作微孔骨架材料，运用较多的是醋酸纤维素。 2．控释膜材料控释膜分均质膜与微孔膜。用作均质膜的高分子材料有乙烯-醋酸乙烯共聚物和聚硅氧烷等。乙烯-醋酸乙烯共聚物可用热熔法或溶剂法制备膜材。无毒、无刺激性、柔性好，与人体组织有良好的相容性，性质稳定，但耐油性较差。 3．压敏胶是指那些在轻微压力下即可实现黏贴同时又容易剥离的一类胶黏材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。药用 TTS 压敏胶应满足对皮肤无刺激、不致敏、与药物相容及具有防水性能等要求。常用压敏胶有三类：聚异丁烯（PIB）类压敏胶、丙烯酸类压敏胶、硅橡胶压敏胶。 4．背衬材料、防黏材料与药库材料（1）背衬材料。背衬材料是用于支持药库或压敏胶等的薄膜，应对药物、胶液、溶剂、湿气和光线等有较好的阻隔性能，同时应柔软舒适，并有一定强度。常用多层复合铝箔，此外还有聚对苯二甲酸乙二醇酯、高密度聚乙烯、聚苯乙烯等。【拓展提高】月桂氮（）酮（laurocapa m）及同系物卓艹卓艹

(2)防黏材料。主要用于对TTS黏胶层的保护。常用的防黏材料有聚乙烯、聚苯【拓展提高】乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等高聚物的膜材,有时也使用表面经石蜡或甲基贴剂的质量硅油处理过的光滑厚纸控制 (3)药库材料。可以使用的药库材料很多,可以用单一材料,也可用多种材料配制的软膏、水凝胶、溶液等,如卡波普、羟丙甲纤维素,聚乙烯醇等均较为常用,各种压敏胶和骨架膜材也同时可以是药库材料。【课堂活动】透皮吸吸收制剂制备中,压敏胶层可涂布在哪几层? 第三节靶向制剂 45min 靶向制剂( targeting drug system,TDs)是指载体将药物通过局部给药或全身血液教具:幻灯图片循环,选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞成细胞内结构的给药,靶向制剂分为:方法:讲授、被动靶向、主动靶向、物理化学靶向制剂。本节主要介绍临床常见的靶向制剂:脂质体、板书、归纳微囊和微球比较、讨论【相关链接】靶向制剂的分类 1.被动靶向制剂由于生理作用使载药微粒选择性聚集于某组织部位,即自然靶向制剂。主要有脂质体、乳剂(微乳和复乳)微球、纳米囊和纳米球等 2.主动靶向制剂修饰的药物载体作为“导弹将药物定向地输送到靶区。包括经过修饰的药物载体及前体的药物两大类。修饰的药物载体有修饰脂质体、长循环脂质体、免疫脂质体、修饰微球、修饰微乳、修饰纳米囊和纳米球、免疫纳米球;前体药物包括抗癌药及其他前体药物、脑部位和结肠部位的前体药物等。 3.物理化学靶向制剂用物理和化学法使靶向制剂在特定部位发挥药效。物理化学靶向制剂包括:磁性靶向制剂、栓塞靶向制剂、热敏靶向制剂、pH敏感靶冋制剂等。、脂质体 (一)脂质体的概念、组成与结构【拓展提高】脂质体指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊也称为类脂小球或液脂质体的理化性质晶微囊。脂质体可分为单室脂质体、多室脂质体和大多孔脂质体。单室脂质体为含有单一双分子层的泡囊:多室脂质体为含有多层双分子层的泡囊:大多孔脂质体呈单层状, 但其容积较大,比单室脂质体可多包封10倍的药物。脂质体具有靶向性和淋巴定向性缓释性、细胞亲和性和组织相容性,可降低被包封药物的毒性,提高药物的稳定性。脂质体的组成与结构:脂质体以磷脂为膜材,加入胆固醇等附加剂组成。其双分子层结构为极性基团向外、两层非极性基团向内且相对应,形成板层状或球状双分子层

（2）防黏材料。主要用于对 TTS 黏胶层的保护。常用的防黏材料有聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等高聚物的膜材，有时也使用表面经石蜡或甲基硅油处理过的光滑厚纸。（3）药库材料。可以使用的药库材料很多，可以用单一材料，也可用多种材料配制的软膏、水凝胶、溶液等，如卡波普、羟丙甲纤维素，聚乙烯醇等均较为常用，各种压敏胶和骨架膜材也同时可以是药库材料。【课堂活动】透皮吸吸收制剂制备中，压敏胶层可涂布在哪几层？第三节靶向制剂靶向制剂（targeting drug system，TDS）是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环，选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药。靶向制剂分为：被动靶向、主动靶向、物理化学靶向制剂。本节主要介绍临床常见的靶向制剂：脂质体、微囊和微球。【相关链接】靶向制剂的分类 1．被动靶向制剂由于生理作用使载药微粒选择性聚集于某组织部位，即自然靶向制剂。主要有脂质体、乳剂（微乳和复乳）、微球、纳米囊和纳米球等。 2．主动靶向制剂是用修饰的药物载体作为“导弹”将药物定向地输送到靶区。包括经过修饰的药物载体及前体的药物两大类。修饰的药物载体有修饰脂质体、长循环脂质体、免疫脂质体、修饰微球、修饰微乳、修饰纳米囊和纳米球、免疫纳米球；前体药物包括抗癌药及其他前体药物、脑部位和结肠部位的前体药物等。 3．物理化学靶向制剂用物理和化学法使靶向制剂在特定部位发挥药效。物理化学靶向制剂包括：磁性靶向制剂、栓塞靶向制剂、热敏靶向制剂、pH 敏感靶向制剂等。一、脂质体（一）脂质体的概念、组成与结构脂质体指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊，也称为类脂小球或液晶微囊。脂质体可分为单室脂质体、多室脂质体和大多孔脂质体。单室脂质体为含有单一双分子层的泡囊；多室脂质体为含有多层双分子层的泡囊；大多孔脂质体呈单层状，但其容积较大，比单室脂质体可多包封 10 倍的药物。脂质体具有靶向性和淋巴定向性、缓释性、细胞亲和性和组织相容性，可降低被包封药物的毒性，提高药物的稳定性。脂质体的组成与结构：脂质体以磷脂为膜材，加入胆固醇等附加剂组成。其双分子层结构为极性基团向外、两层非极性基团向内且相对应，形成板层状或球状双分子层。【拓展提高】贴剂的质量控制 45min 教具：幻灯；图片方法：讲授、板书、归纳、比较、讨论【拓展提高】脂质体的理化性质

(二)脂质体的制备 1.注入法将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物共溶于有机溶剂中(多采用乙醚),然后将此药液经注射器缓缓注入加热至50℃~60℃(磁力搅拌下)的磷酸盐缓冲液(可含有水溶性药物)中,加完后,不断搅拌至乙醚除尽为止,即制得脂质体,其粒径较大,不适宜静脉注射。再将脂质体混悬液通过高压乳匀机两次,则所得的成品,大多为单室脂质体,少数为多室脂质体,粒径绝大多数在2um以下。 2.薄膜分散法将磷脂、胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿(或其他有机溶剂)中,然后将氯仿溶液在玻璃瓶中旋转蒸发,使在烧瓶内壁上形成薄膜:将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中,加入烧瓶中不断搅拌,即得脂质体 3.冷冻干燥法将磷脂经超声处理高度分散于缓冲盐溶液中,加λ冻结保护剂(如甘露醇等)冷冻干燥后,再将干燥物分散到含药物的缓冲盐溶液或其他水性介质中,即可形成脂质体此法适合包封对热敏感的药物,如环磷酰胺脂质体 4.超声波分散法将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液,加入磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液,搅拌蒸发除去有机溶剂,残液经超声波处理,然后分离出脂质体,再混悬于磷酸盐缓冲液中,制成脂质体混悬型注射剂。凡经超声波分散的脂质体混悬液,绝大部分为单室脂质体 5.逆相蒸发法指将磷脂等膜材溶于有机溶剂如氯仿、乙醚中,加入待包封药物的水溶液(水溶液有机溶剂=1:3~16)进行短时超声,直到形成稳定的W/O型乳剂,然后减压蒸发除去有机溶剂,达到胶态后,滴加缓冲液,旋转使器壁上的凝胶脱落,室温减压下继续蒸发,制得水溶性混悬液,通过凝胶色谱法或超速离心法,除去未包入的药物,即得大单室脂质体。本法特点是包封的药物量大,体积包封率可大于超声波分散法30倍,它适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等此外,制备脂质体的方法还有复乳法、熔融法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等,本节不再详细介绍。【相关链接】脂质体在药剂中的应用随着生物技术的不断发展,脂质体的制备工艺逐步完善,脂质体适合于生物体内降解、无毒性和无免疫原性。脂质体作为药物载体,具有靶向性,从而减小药物剂量,降低毒性,减少副作用等。因此,脂质体包囊药物已愈来愈受到重视和广泛的应用,主要

（二）脂质体的制备 1．注入法将磷脂与胆固醇等类脂质及脂溶性药物共溶于有机溶剂中（多采用乙醚），然后将此药液经注射器缓缓注入加热至 50℃~60℃（磁力搅拌下）的磷酸盐缓冲液（可含有水溶性药物）中，加完后，不断搅拌至乙醚除尽为止，即制得脂质体，其粒径较大，不适宜静脉注射。再将脂质体混悬液通过高压乳匀机两次，则所得的成品，大多为单室脂质体，少数为多室脂质体，粒径绝大多数在 2μm 以下。 2．薄膜分散法将磷脂、胆固醇等类脂质及脂溶性药物溶于氯仿（或其他有机溶剂）中，然后将氯仿溶液在玻璃瓶中旋转蒸发，使在烧瓶内壁上形成薄膜；将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液中，加入烧瓶中不断搅拌，即得脂质体。 3．冷冻干燥法将磷脂经超声处理高度分散于缓冲盐溶液中，加入冻结保护剂（如甘露醇等）冷冻干燥后，再将干燥物分散到含药物的缓冲盐溶液或其他水性介质中，即可形成脂质体。此法适合包封对热敏感的药物，如环磷酰胺脂质体。 4．超声波分散法将水溶性药物溶于磷酸盐缓冲液，加入磷脂、胆固醇与脂溶性药物共溶于有机溶剂的溶液，搅拌蒸发除去有机溶剂，残液经超声波处理，然后分离出脂质体，再混悬于磷酸盐缓冲液中，制成脂质体混悬型注射剂。凡经超声波分散的脂质体混悬液，绝大部分为单室脂质体。 5．逆相蒸发法指将磷脂等膜材溶于有机溶剂如氯仿、乙醚中，加入待包封药物的水溶液（水溶液：有机溶剂=1:3～l:6）进行短时超声，直到形成稳定的 W／O 型乳剂，然后减压蒸发除去有机溶剂，达到胶态后，滴加缓冲液，旋转使器壁上的凝胶脱落，室温减压下继续蒸发，制得水溶性混悬液，通过凝胶色谱法或超速离心法，除去未包入的药物，即得大单室脂质体。本法特点是包封的药物量大，体积包封率可大于超声波分散法 30 倍，它适合于包封水溶性药物及大分子生物活性物质如各种抗生素、胰岛素、免疫球蛋白、碱性磷脂酶、核酸等。此外，制备脂质体的方法还有复乳法、熔融法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等，本节不再详细介绍。【相关链接】脂质体在药剂中的应用随着生物技术的不断发展，脂质体的制备工艺逐步完善，脂质体适合于生物体内降解、无毒性和无免疫原性。脂质体作为药物载体，具有靶向性，从而减小药物剂量，降低毒性，减少副作用等。因此，脂质体包囊药物已愈来愈受到重视和广泛的应用，主要

三峡大学：《药剂学》课程教学资源（电子教案）第十二章 其他制剂

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