如果植物药中间体是强效(即:高活性)、有毒、成瘾、或有被滥用的可能性(如:麻黄、或 大麻),应对其进行化学测定和/或生物学活性测定 f.植物药中间体贮存和或运输所用容器的描述 g.中间体稳定性的数据。随着IND的进展,申请者应该建立有关稳定性的分析方法并 进行稳定性试验。 h.容器标签,应反映植物药中间体上述定性和定量描述的内容,以及推荐的保存条件 单味植物药的中间体和多味植物药中间体的书写范例如下 单味药中间体 以收率表达 番泻叶的中间体,10kg,相当于80kg的干叶或番泻叶的中间体,10kg,13(W/W)干 叶的粉末提取物 以化学指标性成分或有效成分表达 番泻叶的中间体,10kg,以番泻叶苷B计算含有2kg的羟基蒽醌苷(番泻叶苷) 未完待续) 原载:《中国中药杂志》2001,26(8):520 美国《植物药新药研究指南》(续3) 叶祖光,王智民 多味药中间体 将各单一植物的中间体(单煎而成)混合而制备 金银花和连翘中间体6kg含有3kg的金银花中间体(14固体提取物)和3kg的连翘 中间体(1固体提取物) 材先混煎然后再进行加工制备的中间体(混煎后制备):金银花和连翘中间体6kg, 由15kg的金银花和15kg的连翘混煎后再制备得到13粉末提取物(中间体 3.植物药成品 应提供如下资料 a.终产品的定性描述(见本文ⅦB.3.a章节) b终产品的组成或定量描述,[即,植物药中间体和赋形剂(如果有)的名称和含量,以每 批的量或每个剂量单位的含量来表示]。这些信息应列表表示。中间体的定量描述参见本 文ⅧB.2.h章节 例如 *国家药品监督管理局药品审评中心,北京100050 ·530 91995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, LId. All rights reserved
如果植物药中间体是强效(即 :高活性) 、有毒、成瘾、或有被滥用的可能性(如 :麻黄、或 大麻) ,应对其进行化学测定和/ 或生物学活性测定。 f . 植物药中间体贮存和/ 或运输所用容器的描述 g. 中间体稳定性的数据。随着 IND 的进展 ,申请者应该建立有关稳定性的分析方法并 进行稳定性试验。 h. 容器标签 ,应反映植物药中间体上述定性和定量描述的内容 ,以及推荐的保存条件 , 单味植物药的中间体和多味植物药中间体的书写范例如下 : 单味药中间体 : ·以收率表达 : 番泻叶的中间体 ,10 kg ,相当于 80 kg 的干叶或番泻叶的中间体 ,10 kg ,1∶8 ( W / W ) 干 叶的粉末提取物 ·以化学指标性成分或有效成分表达 : 番泻叶的中间体 ,10 kg ,以番泻叶苷 B 计算含有 2 kg 的羟基蒽醌苷(番泻叶苷) (未完待续) 原载《中国中药杂志》 : 2001 ,26 (8) :520 3 国家药品监督管理局药品审评中心 ,北京 100050 美国《植物药新药研究指南》(续 3) 叶祖光3 , 王智民 多味药中间体 : ·将各单一植物的中间体(单煎而成) 混合而制备 : 金银花和连翘中间体 6 kg ,含有 3 kg 的金银花中间体(1∶4 固体提取物) 和 3 kg 的连翘 中间体(1∶6 固体提取物) 。 ·药材先混煎然后再进行加工制备的中间体(混煎后制备) :金银花和连翘中间体 6 kg , 由 15 kg 的金银花和 15 kg 的连翘混煎后再制备得到 1∶5 粉末提取物(中间体) 。 3. 植物药成品 应提供如下资料 : a. 终产品的定性描述(见本文 Ⅶ. B. 3. a 章节) b. 终产品的组成或定量描述 ,[即 ,植物药中间体和赋形剂(如果有) 的名称和含量 ,以每 批的量或每个剂量单位的含量来表示] 。这些信息应列表表示。中间体的定量描述参见本 文 Ⅷ. B. 2. h 章节。 例如 : · 035 · © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved
组成 每片的含量/ 每批的量/k 番泻叶中间体 10.0 (相当于2000mg千叶) (相当于80.0kg千叶) 赋形剂1 赋形剂2 0.4 c.成品生产商的姓名和地址 d生产工艺的描述(如果直接用中间体进行填装而无任何赋形剂而包装为成品,那么b,c,d项下的要 求均不需要)。 每批药物成品的一系列质量控制检验及其检测数据。上述质量控制检验应包括(但不限于此)如下 内容 外观 佣光谱或色谱的指纹图谱进行的化学鉴别 如果可能,活性成分或特征性指标成分的化学测定 如果可能,生物活性测定 唅含量/重量(中间体) 微生物限量 与该剂型相关的其他方面的检查 如果植物药中间体是强效(即:高活性)、有毒成瘾、或有被滥用的可能性,那么就应对其进行化学测 定和或生物活性测定。 f.成品包装容器及包装的描述 g.成品已有的稳定性数据。随着IND的进展,申请者应该建立有关稳定性的分析方法(可行时可用 指标性成分)并进行稳定性试验 4.安慰剂(见本文ⅦB.4章节 5标签(见本文ⅦB.5章节) 另外,应提供每个剂量单位中的中间体的定量描述(见本文ⅧB.2.h和3.b章节)。多种草药制备的 植物药产品的定量描述举例如下 商标名称XX100片 每1g片中含有 300mg金银花中间体(1固体提取物)和 300mg连翘中间体(1固体提取物) 6.环境评估或免做环境评估的声明 在IND中通常包含一份免做环境评估的报告(EA)(2lCFR25.31(e))。然而,如果超常的情况表明,通 常可以免做环境评估报告的某一工序可能对人类的环境质量会产生显著的影响,那么FDA至少要求提供 一份有关该工序对环境影响的环境评估报告(21CFR2521;40CFR1508.4)。当药物产品或生物制品来自 野生的动、植物时,CDER按照个案处理的原则对其IND进行评估,以决定在21CFR25.21中所列举的 超常情况的条款是否适用于该产品。FDA鼓励申请者,针对与环境有关的问题在研究的早期和FDA的有 关部门进行咨询和商讨,特别是对于那些涉及到采收野生品种的问题尤为如此。这样做可以保证研究计 划以及有关决定能反映出环境保护的价值,同时也能避免以后研究工作的搁浅和进退维谷的可能性 (21CFR25.10(b)和25.10(c))。有关环境评估的其他方面资料见2 ICFR Part25,40 CFR Parts1500·08和 CDER/CBER制定的“企业指南”“ Environmental Assessment of Human Drug and Biologics Applications”(人 91995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, LId. All rights reserved
组成 每片的含量/ mg 每批的量/ kg 番泻叶中间体 250 10. 0 (相当于 2000mg 干叶) (相当于 80. 0kg 干叶) 赋形剂 1 100 4. 0 赋形剂 2 10 0. 4 c. 成品生产商的姓名和地址 d. 生产工艺的描述(如果直接用中间体进行填装而无任何赋形剂而包装为成品 ,那么 b ,c ,d 项下的要 求均不需要) 。 e. 每批药物成品的一系列质量控制检验及其检测数据。上述质量控制检验应包括 (但不限于此) 如下 内容 : ·外观 ·用光谱或色谱的指纹图谱进行的化学鉴别 ·如果可能 ,活性成分或特征性指标成分的化学测定 ·如果可能 ,生物活性测定 ·含量/ 重量(中间体) ·微生物限量 ·与该剂型相关的其他方面的检查 如果植物药中间体是强效(即 :高活性) 、有毒、成瘾、或有被滥用的可能性 ,那么就应对其进行化学测 定和/ 或生物活性测定。 f. 成品包装容器及包装的描述 g. 成品已有的稳定性数据。随着 IND 的进展 ,申请者应该建立有关稳定性的分析方法 (可行时可用 指标性成分) 并进行稳定性试验。 4. 安慰剂(见本文 Ⅶ. B. 4 章节) 5. 标签(见本文 Ⅶ. B. 5 章节) 另外 ,应提供每个剂量单位中的中间体的定量描述(见本文 Ⅷ. B. 2. h 和 3. b 章节) 。多种草药制备的 植物药产品的定量描述举例如下 : 商标名称 XX 100 片 每 1 g 片中含有 : 300 mg 金银花中间体(1∶4 固体提取物) 和 300 mg 连翘中间体(1∶6 固体提取物) 61 环境评估或免做环境评估的声明 在 IND 中通常包含一份免做环境评估的报告( EA) (21CFR25. 31 (e) ) 。然而 ,如果超常的情况表明 ,通 常可以免做环境评估报告的某一工序可能对人类的环境质量会产生显著的影响 ,那么 FDA 至少要求提供 一份有关该工序对环境影响的环境评估报告 (21CFR25. 21 ;40CFR1508. 4) 。当药物产品或生物制品来自 于野生的动、植物时 ,CDER 按照个案处理的原则对其 IND 进行评估 ,以决定在 21CFR25. 21 中所列举的 超常情况的条款是否适用于该产品。FDA 鼓励申请者 ,针对与环境有关的问题在研究的早期和 FDA 的有 关部门进行咨询和商讨 ,特别是对于那些涉及到采收野生品种的问题尤为如此。这样做可以保证研究计 划以及有关决定能反映出环境保护的价值 ,同时也能避免以后研究工作的搁浅和进退维谷的可能性 (21CFR25. 10 (b) 和 25. 10 (c) ) 。有关环境评估的其他方面资料见 21CFR Part25 ,40CFR Parts 1500 - 08和 CDER/ CBER 制定的“企业指南”“: Environmental Assessment of Human Drug and Biologics Applications”(人 · 135 · © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved
用药品和生物制品应用的环境评估)。根据21CFR25.15(a)的规定,应当提供环境评估报告或其免做的声 明 C临床前安全性评价 1.传统制剂 临床前药理学和毒理学研究对于评价未上过市的新植物药品的安全性是特别重要的。 这些药理毒理学信息将用于植物药利-弊之比的评估、指导早期的临床试验和预测可能的 毒性 由于一些传统的草药已在人体大量广泛的应用,所以可能会有足够的研究资料以支持 这些草药进行初期临床研究,而不必进行标准的临床前研究。因此,根据21CFR312.23(a) (8)的规定,这类产品需要的临床前安全性资料不同于那些没有人体应用经验的合成或高纯 化药物。 随着时间推移而逐渐形成的传统制剂通常具有如下特点:(1)所用的植物药材(植物或 植物的某一部位)符合官方法规或其他公开发表的标准;(2)对于复方配伍制剂,其组成完全 同于传统配方,而且其组成的每一味植物药的用量也在传统用量的范围之内;(3)它们采用 传统的制备方法;(4)所治疗的适应症、给药途径和用法用量均按照传统的模式进行使用 对于那些当前尚未在美国或他国合法上市、但却是按照前人经验进行制备、加工和应用 的植物药产品,它们可能会有充足的研究资料以支持其初期临床研究,而不需要进行标准的 临床前试验。通常,本文ⅦC项下所列的条目适用于此类植物药。当这类药物的初始临床 试验显示其具有开发前景、并准备进行下一步的临床研究时,应在开展下一期临床试验前进 行药理学和毒理学的研究,以支持对该药利-弊之比的评价,同时尚可发现那些在临床研究 中不易显示出来的潜在毒性(见下面ⅨC章节)。 2.其他 对于未按照传统方法学进行制备的植物产品,其与传统配方、传统制备方法和加工等方 面的不同之处应当详细说明。在进行初期临床试验之前,除了本文ⅦC章节项下所要求的 资料之外,还需要提供临床前药理学和毒理学资料。根据植物药的适应症、人类应用的安全 程度,以及有关新配方、制备方法或加工方法的安全性等因素,并按照个案处理的原则,对其 临床前药理毒理资料进行分析、评估 D.生物利用度 如本文ⅦD章节所论述的那样,由于植物产品的活性成分可能是未知的,所以用标准 的药代动力学测定方法无法在人和动物身上进行植物药体内过程的研究。然而,在可能的 情况下,申请者应当检测植物药产品中的活性成分、代表性指标成分或其它主要化学成分的 血药水平。由于那些没有合法上市的植物产品与合法上市的相比缺少人类应用的经验,所 以,如果临床研究中包括有植物药和其它药物联合应用的内容,没有合法上市植物产品的申 请者应当参考FDA指南“药物开发研究中的药物代谢和药物间相互作用的研究:体外研究 Drug Metabolism /Drug Interaction Studies in the Drug Development Process: Studies In Vit- 0)( April I97)”,来评价药物间可能存在的相互作用。 对于按照传统方法制备的植物产品,要在个案分析的基础上,依据其适应症、人类应用 的程度、适用人群以及临床疗程的长短等因素来评估其临床药理学研究资料。 E.临床研究的注意事项 91995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, LId. All rights reserved
用药品和生物制品应用的环境评估) 。根据 21CFR25. 15 (a) 的规定 ,应当提供环境评估报告或其免做的声 明。 C.临床前安全性评价 1. 传统制剂 临床前药理学和毒理学研究对于评价未上过市的新植物药品的安全性是特别重要的。 这些药理毒理学信息将用于植物药利 - 弊之比的评估、指导早期的临床试验和预测可能的 毒性。 由于一些传统的草药已在人体大量广泛的应用 ,所以可能会有足够的研究资料以支持 这些草药进行初期临床研究 ,而不必进行标准的临床前研究。因此 ,根据 21CFR312. 23 (a) (8) 的规定 ,这类产品需要的临床前安全性资料不同于那些没有人体应用经验的合成或高纯 化药物。 随着时间推移而逐渐形成的传统制剂通常具有如下特点 : (1) 所用的植物药材 (植物或 植物的某一部位) 符合官方法规或其他公开发表的标准 ; (2) 对于复方配伍制剂 ,其组成完全 同于传统配方 ,而且其组成的每一味植物药的用量也在传统用量的范围之内 ; (3) 它们采用 传统的制备方法 ; (4) 所治疗的适应症、给药途径和用法用量均按照传统的模式进行使用。 对于那些当前尚未在美国或他国合法上市、但却是按照前人经验进行制备、加工和应用 的植物药产品 ,它们可能会有充足的研究资料以支持其初期临床研究 ,而不需要进行标准的 临床前试验。通常 ,本文 Ⅶ. C 项下所列的条目适用于此类植物药。当这类药物的初始临床 试验显示其具有开发前景、并准备进行下一步的临床研究时 ,应在开展下一期临床试验前进 行药理学和毒理学的研究 ,以支持对该药利 - 弊之比的评价 ,同时尚可发现那些在临床研究 中不易显示出来的潜在毒性(见下面 Ⅸ. C 章节) 。 2. 其他 对于未按照传统方法学进行制备的植物产品 ,其与传统配方、传统制备方法和加工等方 面的不同之处应当详细说明。在进行初期临床试验之前 ,除了本文 Ⅶ. C 章节项下所要求的 资料之外 ,还需要提供临床前药理学和毒理学资料。根据植物药的适应症、人类应用的安全 程度 ,以及有关新配方、制备方法或加工方法的安全性等因素 ,并按照个案处理的原则 ,对其 临床前药理毒理资料进行分析、评估。 D. 生物利用度 如本文 Ⅶ. D 章节所论述的那样 ,由于植物产品的活性成分可能是未知的 ,所以用标准 的药代动力学测定方法无法在人和动物身上进行植物药体内过程的研究。然而 ,在可能的 情况下 ,申请者应当检测植物药产品中的活性成分、代表性指标成分或其它主要化学成分的 血药水平。由于那些没有合法上市的植物产品与合法上市的相比缺少人类应用的经验 ,所 以 ,如果临床研究中包括有植物药和其它药物联合应用的内容 ,没有合法上市植物产品的申 请者应当参考 FDA 指南“药物开发研究中的药物代谢和药物间相互作用的研究 :体外研究 (Drug Metabolism / Drug Interaction Studies in the Drug Development Process : Studies In Vit2 ro) (April 1997) ”,来评价药物间可能存在的相互作用。 对于按照传统方法制备的植物产品 ,要在个案分析的基础上 ,依据其适应症、人类应用 的程度、适用人群以及临床疗程的长短等因素来评估其临床药理学研究资料。 E. 临床研究的注意事项 · 235 · © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved
通常,未上市植物药的初期临床试验和那些已上市的产品是完全一样的(见本文ⅦE 章节)。然而,由于缺少上市的人用经验,所以在临床研究中对其可能存在的毒性要格外注 意观察。因此,对于未上市植物药在美国进行初期临床研究时,FDA对其安全性则力求更 大的保险系数。欲达此目的,FDA要求提供进一步的化学分析和/或进一步的毒性数据 通过引用参考文献和/或药典,提供该品种先前人体应用的安全性有关文献资料将是有帮助 的 Ⅸ所有植物药产品申报3期临床试验的IND 当植物药要进行扩大临床研究(亦即:3期临床试验研究)时,其ID申请者应提供比 1期临床试验时(2lCFR312.22(b),312.23(a)(7)(i),312.23(8))更详细的CMC和临床 前安全性方面的有关资料。对植物药产品的药理学和医学特征进行较明确的界定,这能保 证将临床试验数据应用到质量控制严格、且具有可重复性的物质上。由于在扩大临床研究 中受试物将会更为广泛的使用,故需要更多的毒理学数据支持之。无论该产品目前在美国 或他国是否作为营养补充剂在合法的上市销售,它都应该提供上述更详细的毒理学资料 对于申请3期临床试验的植物药,根据312.23法规的要求,应当提供下述资料 A.产品的描述和人用经验的文件 参看本指南的ⅦA和ⅧA章节中关于如何描述植物药产品和人用经验的有关内 B化学、制造和质量控制(CMC)(312.23(a)(7) 无论植物药产品在美国或在他国是否上市,如果该植物药要申请3期临床试验,则必须 提交如下的CMC资料,除非在其申请1期或2期临床试验的ID中已经提交了下述CMC 资料 1.扩大临床研究 a.植物药材 嚶按本文ⅦA.1和ⅧA.1章节所要求的那样对植物药材进行描述。如果某一植物 药材没有应用历史的文件证明,那么应当如实说明。应当提供专家对植物、植物部位藻或 可见真菌的鉴定证明,其中包括组织切片、形状、显微鉴别。如果应用的植物品种或来源是 个以上,它们需按照固定一致的方法和固定的比例进行混合。每批均需保留其植物或植 物部位的标本。另外,必须提供有关植物种植者和/或提供者、种植的条件(包括杀虫剂的应 用情况)、收获地点、采收时间、保存过程、处理过程和运输等情况的资料和权威证明。 (未完待续) 原载:《中国中药杂志》2001,26(9):582 91995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, LId. All rights reserved
通常 ,未上市植物药的初期临床试验和那些已上市的产品是完全一样的 (见本文 Ⅶ. E 章节) 。然而 ,由于缺少上市的人用经验 ,所以在临床研究中对其可能存在的毒性要格外注 意观察。因此 ,对于未上市植物药在美国进行初期临床研究时 , FDA 对其安全性则力求更 大的保险系数。欲达此目的 , FDA 要求提供进一步的化学分析和/ 或进一步的毒性数据。 通过引用参考文献和/ 或药典 ,提供该品种先前人体应用的安全性有关文献资料将是有帮助 的。 Ⅸ. 所有植物药产品申报 3 期临床试验的 IND 当植物药要进行扩大临床研究 (亦即 :3 期临床试验研究) 时 ,其 IND 申请者应提供比 1、2 期临床试验时(21CFR312. 22 (b) ,312. 23 (a) (7) (i) ,312. 23 (8) ) 更详细的 CMC 和临床 前安全性方面的有关资料。对植物药产品的药理学和医学特征进行较明确的界定 ,这能保 证将临床试验数据应用到质量控制严格、且具有可重复性的物质上。由于在扩大临床研究 中受试物将会更为广泛的使用 ,故需要更多的毒理学数据支持之。无论该产品目前在美国 或他国是否作为营养补充剂在合法的上市销售 ,它都应该提供上述更详细的毒理学资料。 对于申请 3 期临床试验的植物药 ,根据 312. 23 法规的要求 ,应当提供下述资料 : A. 产品的描述和人用经验的文件 参看本指南的 Ⅶ. A 和 Ⅷ. A 章节中关于如何描述植物药产品和人用经验的有关内容。 B. 化学、制造和质量控制(CMC) (312. 23 (a) (7) ) 无论植物药产品在美国或在他国是否上市 ,如果该植物药要申请 3 期临床试验 ,则必须 提交如下的 CMC 资料 ,除非在其申请 1 期或 2 期临床试验的 IND 中已经提交了下述 CMC 资料 : 1. 扩大临床研究 a. 植物药材 ·要按本文 Ⅶ. A. 1 和 Ⅷ. A. 1 章节所要求的那样对植物药材进行描述。如果某一植物 药材没有应用历史的文件证明 ,那么应当如实说明。应当提供专家对植物、植物部位、藻、或 可见真菌的鉴定证明 ,其中包括组织切片、形状、显微鉴别。如果应用的植物品种或来源是 一个以上 ,它们需按照固定一致的方法和固定的比例进行混合。每批均需保留其植物或植 物部位的标本。另外 ,必须提供有关植物种植者和/ 或提供者、种植的条件(包括杀虫剂的应 用情况) 、收获地点、采收时间、保存过程、处理过程和运输等情况的资料和权威证明。 (未完待续) 原载《中国中药杂志》 : 2001 ,26 (9) :582 · 335 · © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved