状腺乳头状癌(DsV-PIC)中的淋巴栓实际上是由肿研究,以对开展内分泌相关性免疫治疗有所促进 瘤细胞和巨噬细胞组成的异质群体,而甲状腺癌中增 加的2型TAM与淋巴管浸润之间有很强的相关性,参考文献 提示2型TAM在淋巴侵袭过程中起重要作用国。实 [1 Mould RC, Van V, Auyeung A,etl. Immune response in 验表明,经双膦酸盐与氯膦酸二钠脂质体处理的小 the thyroid cancer microenvironment: making immunother- 鼠和犬模型的2型TAM均下降凹。 Carlumab是 apy a possible mission []. Endocr Relat Cancer, 2017, 24 种阻断巨噬细胞迁移的抗CC趋化因子配体2抗 (12):T311-1329 体,对肿瘤血管生成、侵袭和转移有抑制作用,但其2saba, Bhardwaj N. Dendritic cell immunotherapy 临床应用仍处于Ⅰ/Ⅱ期试验阶段。也有研究发现 Annn y acad sci,2013,12841):31-45. 富含组氨酸的糖蛋白(HRG)和Ⅱ12可以促进小鼠[3] Bachleitnerhofmann T, Friedl J,srM,ta. Pilot trial of autologous dendritic cells loaded with tumor lysate(s) 模型中的TAM向M1型转化國。巨噬细胞靶向治疗 from allogeneic tumor cell lines in patients with metastatic 将适用于侵袭性甲状腺癌,特别是在TAM高表达的 medullary thyroid carcinoma [J). Oncol Rep, 2009, 21 (6): ATC中 1585-1592. [4 Kuwabara K, Nishishita T, Morishita M, et al. Results of a 6调节性T细胞靶向疗法 phase I clinical study using dendritic cell vaccinations for thyroid cancer J). Thyroid, 2007, 17(1): 53-58 5 Alamino VA, Mascanfroni ID, Montesinos MM, et al. Anti- 调节性T细胞( regulatory T cells, Tregs)是局部 tumor responses stimulated by dendritic cells are im- 免疫抑制的关键参与者,其具有抑制自体免疫反应 proved by triiodothyronine binding to the thyroid hormone 作用。与结节性甲状腺肿患者相比, Tregs在PTC患 receptor B[]. Cancer Res, 2015, 75(7): 1265-1274 者的甲状腺组织中的浸润更为明显,且其浸润程度阿6DeRA, de Gruijl TI, Uram JN,etal. Development of thy 与晚期疾病阶段呈正相关。因此耗竭 Tregs、抑制 roglobulin antibodies after GVAX immunotherapy is asso- Treg功能及阻断Treg向肿瘤的迁移对甲状腺癌的 ciated with prolonged survival [] Int J Cancer, 2015, 136 治疗具有意义。 (1):127-13 [7 Stift A, Sachet M, Yagubian R, et al. Dendritic cell vacci- 使用抗CD25的抗体或ⅡL-2白喉毒素偶联物 nation in medullary thyroid carcinoma [). Clin Cancer ( ONTAK)耗竭 Tregs效果欠佳。而Treg在CD25 Res,2004,10(9):2944-2953 亚群中表型多样化,如活化的T细胞也能表达8] Chiocca EA, Rabkin SD. Oncolytic viruses and their appli CD25,因此,靶向抑制CD25有可能耗竭Treg和肿 cation to cancer immunotherapy[J]. Cancer Immunol Res 瘤特异性活化的T细胞。目前,许多激酶抑制剂已 2014,2(4):295-300. 被证实可抑制外周血Treg功能,对甲状腺癌免疫疗 Kaufman H, Kohlhapp,amaA. Oncolytic viruses:a 法具有价值。 new class of immunotherapy drugs [J]. Nat Rev Drug Dis- cov,2015,14(9):642-662 7小结与展望 [10 Passaro C, Abagnale A, Libertini S, et al. lonizing radia- tion enhances dI922-947-mediated cell death of anaplastic thyroid carcinoma cells[J]. Endocr Relat Cancer, 2013 肿瘤的发生发展及预后与机体的免疫功能密切 (5):633-647. 相关,而肿瘤疫苗治疗、免疫检查点抑制剂治疗、过继1louW. Regulatory T cell, tumour immunity and im 免疫细胞治疗及免疫调节细胞靶向治疗等免疫治疗 lunotherapy[J]. Nat Rev Immunol, 2006, 6(4): 295-307 方法正是通过增强机体的免疫功能来治疗甲状腺癌。 [ 12] Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy[J]. Nat Rev Cancer, 2012, 12(4): 252-264 随着对甲状腺癌免疫治疗过程中特异性免疫应 [13] Amin A, Lawson DH, Salama AK, et al. Phase II study of 答发生机制的深入研究,免疫疗法在甲状腺癌的预 vemurafenib followed by ipilimumab in patients with pre- 防、诊断及治疗中具有更好的应用前景。但甲状腺相 viously untreated BRAF-mutated metastatic melanoma J] 关激素对甲状腺癌患者免疫反应的影响有待进一步 Immunother Cancer 2016. 4.44 研究进展362 中国肿瘤2018年第27卷第5期 China cancet;2018,vol27Na.5 21994-2018ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net中国肿瘤 2018 年第 27 卷第 5 期 China Cancer,2018,Vol.27,N o.5 状腺乳头状癌（DSV-PTC）中的淋巴栓实际上是由肿 瘤细胞和巨噬细胞组成的异质群体，而甲状腺癌中增 加的 2 型 TAM 与淋巴管浸润之间有很强的相关性， 提示 2 型 TAM 在淋巴侵袭过程中起重要作用［26］ 。 实 验表明， 经双膦酸盐与氯膦酸二钠脂质体处理的小 鼠和犬模型的 2 型 TAM 均下降［27］ 。 Carlumab 是一 种 阻 断 巨 噬 细 胞 迁 移 的 抗 CC 趋 化 因 子 配 体 2 抗 体，对肿瘤血管生成、侵袭和转移有抑制作用，但其 临床应用仍处于Ⅰ/Ⅱ期试验阶段［28］ 。 也有研究发现 富含组氨酸的糖蛋白（HRG）和 IL-12 可以促进小鼠 模型中的 TAM 向 M1 型转化［29］ 。 巨噬细胞靶向治疗 将适用于侵袭性甲状腺癌，特别是在 TAM 高表达的 ATC 中。 6 调节性 T 细胞靶向疗法 调节性 T 细胞（regulatory T cells，Tregs）是局部 免疫抑制的关键参与者， 其具有抑制自体免疫反应 作用。 与结节性甲状腺肿患者相比，Tregs 在 PTC 患 者的甲状腺组织中的浸润更为明显， 且其浸润程度 与晚期疾病阶段呈正相关［30］ 。 因此耗竭 Tregs、抑制 Treg 功能及阻断 Treg 向肿瘤的迁移对甲状腺癌的 治疗具有意义。 使 用 抗 CD25 的 抗 体 或 IL-2 白 喉 毒 素 偶 联 物 （ONTAK）耗竭 Tregs 效果欠佳［31］ 。 而 Treg 在 CD25 亚 群 中 表 型 多 样 化 ， 如 活 化 的 T 细 胞 也 能 表 达 CD25，因此，靶向抑制 CD25 有可能耗竭 Treg 和肿 瘤特异性活化的 T 细胞。 目前，许多激酶抑制剂已 被证实可抑制外周血 Treg 功能，对甲状腺癌免疫疗 法具有价值［32］ 。 7 小结与展望 肿瘤的发生发展及预后与机体的免疫功能密切 相关，而肿瘤疫苗治疗、免疫检查点抑制剂治疗、过继 免疫细胞治疗及免疫调节细胞靶向治疗等免疫治疗 方法正是通过增强机体的免疫功能来治疗甲状腺癌。 随着对甲状腺癌免疫治疗过程中特异性免疫应 答发生机制的深入研究， 免疫疗法在甲状腺癌的预 防、诊断及治疗中具有更好的应用前景。但甲状腺相 关激素对甲状腺癌患者免疫反应的影响有待进一步 研究，以对开展内分泌相关性免疫治疗有所促进。 参考文献： [1] Mould RC，Van JV，Auyeung A，et al. Immune response in the thyroid cancer microenvironment：making immunother￾apy a possible mission [J]. Endocr Relat Cancer，2017，24 (12)：T311-T329. [2] Sabado RL，Bhardwaj N. Dendritic cell immunotherapy[J]. Ann N Y Acad Sci，2013，1284(1)：31-45. [3] Bachleitnerhofmann T，Friedl J，Hassler M，et al. Pilot trial of autologous dendritic cells loaded with tumor lysate (s) from allogeneic tumor cell lines in patients with metastatic medullary thyroid carcinoma [J]. Oncol Rep，2009，21(6)： 1585-1592. [4] Kuwabara K，Nishishita T，Morishita M，et al. Results of a phase Ⅰ clinical study using dendritic cell vaccinations for thyroid cancer[J]. Thyroid，2007，17(1)：53-58. [5] Alamino VA，Mascanfroni ID，Montesinos MM，et al. Anti￾tumor responses stimulated by dendritic cells are im￾proved by triiodothyronine binding to the thyroid hormone receptor β[J]. Cancer Res，2015，75(7)：1265-1274. [6] De RA，de Gruijl TD，Uram JN，et al. Development of thy￾roglobulin antibodies after GVAX immunotherapy is asso￾ciated with prolonged survival [J]. Int J Cancer，2015，136 (1)：127-137. [7] Stift A，Sachet M，Yagubian R，et al. Dendritic cell vacci￾nation in medullary thyroid carcinoma [J]. Clin Cancer Res，2004，10(9)：2944-2953. [8] Chiocca EA，Rabkin SD. Oncolytic viruses and their appli￾cation to cancer immunotherapy[J]. Cancer Immunol Res， 2014，2(4)：295-300. [9] Kaufman HL，Kohlhapp FJ，Zloza A. Oncolytic viruses：a new class of immunotherapy drugs [J]. Nat Rev Drug Dis￾cov，2015，14(9)：642-662. [10] Passaro C，Abagnale A，Libertini S，et al. Ionizing radia￾tion enhances dl922-947-mediated cell death of anaplastic thyroid carcinoma cells[J]. Endocr Relat Cancer，2013，20 (5)：633-647. [11] Zou W. Regulatory T cells，tumour immunity and im￾munotherapy[J]. Nat Rev Immunol，2006，6(4)：295-307. [12] Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy[J]. Nat Rev Cancer，2012，12(4)：252-264. [13] Amin A，Lawson DH，Salama AK，et al. Phase Ⅱ study of vemurafenib followed by ipilimumab in patients with pre￾viously untreated BRAF-mutated metastatic melanoma [J] Immunother Cancer，2016，4：44. 研究进展 362