腹泻、结肠炎等副作用叫。 Tremelimumab作为另一大量活化扩增后回输入患者体内,此方法既通过增 种CILA-4阻断抗体应用于黑色素瘤的治疗,但其强自身免疫应答的方式来杀伤肿瘤细胞,也能够提 半衰期较 Ipilimumab长t,现已处于Ⅱ期临床试高患者体内抗原特异性的T细胞数量而促进细胞 验。目前,CTLA-4抑制剂治疗在甲状腺癌中的研究因子释放,达到杀灭肿瘤细胞的目的。研究表明,过 仍然较少,但上述研究均说明其有望用于甲状腺癌继性免疫细胞治疗对晚期血液肿瘤及实体瘤患者有 的免疫治疗。 效,但还需要进一步优化四 22PD-l/PD-L1抑制剂 目前,一种新的过继免疫疗法正处在研究发展 PDl为CD28超蛋白家族成员,表达于活化的的前沿,即嵌合抗原受体( chimeric antigen receptor, T细胞、B细胞及髓系细胞,其有两个配体,即程序CAR)的T细胞免疫治疗。嵌合抗原受体的T细胞 性死亡配体-1( programmed death ligand1,PDL1)和(CAR-T细胞)是免疫学家从患者自身血液收集T PD-L2。PD-1与PDLI的结合介导T细胞活化的抑制细胞,在体外对T细胞进行基因工程处理,从而使 信号,可抑制T细胞的活化增殖,起到类似于C∏LA4其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体, 的负调节作用。PDL1的表达也被标记为慢性病同时在受体的胞内段加上引起T细胞活化的信号 毒感染和癌症中T细胞衰竭的重要因素之一。因传递区域所产生的特异性免疫细胞。有研究表明 此,阻断PD/PDL1可以帮助重建T细胞功能,对将TERT865-873阳性的特异性CAR-T细胞移植到 抑制肿瘤有重要的意义。PD-1PDL1抑制剂治疗在白血病小鼠中能够抑制肿瘤的进展并延长整体生存 某些恶性肿瘤如黑色素瘤、肺癌和肾细胞癌中能加期由于TERT在甲状腺癌中过度表达,因此 强机体免疫反应已经得到验证。 Soomin等学者CAR-T细胞免疫治疗对甲状腺癌也可能是一种有 研究发现,在407例原发性甲状腺癌中,PDL在乳效的治疗方法。 头状癌(PTC)、滤泡状癌(FTC)和未分化癌(ATC)的 表达率分别为61%、7.6%和22,2%,PDL1在甲状4单克隆抗体治疗 腺癌中的阳性表达率超过80%,因此,PD-L1能够应 用于甲状腺癌的免疫治疗 单克隆抗体治疗是将特异性的抗体“携运”至肿 Nivolumab和 Pembrolizumab是两种被FDA批瘤细胞局部,通过激发特异性免疫应答来杀伤肿瘤 准的PD1针对性抗体,其中 Nivolumab有助于细胞。同时,其作为调理剂,能够引导NK细胞和嗜 BRAF V600E基因突变的甲状腺癌靶向治疗。Ate-中性粒细胞应答,达到直接破坏肿瘤的目的。目前, zolizumab是一种全人源性lgG4型抗PDLl单克隆使用肿瘤特异性单克隆抗体靶向治疗肿瘤已得到众 抗体,于2016年10月被FDA批准用于治疗经铂多学者的认可 类药物化疗后进展的转移性非小细胞肺癌。一项Ⅲ 有研究表明,使用抗CD20抗体的放射免疫治 期临床试验证实, Atezolizumab比多西紫杉醇对前疗在非霍奇金淋巴瘤的患者中有效叫。目前针对表 期治疗过的非小细胞肺癌具有更好的疗效,此外,在皮生长因子受体和人表皮生长因子受体2(Her-2) PD-Ll高表达及低表达亚组中,使用 Atezolizumab的抗体治疗与标准的化疗或其他免疫靶向策略相结 后总生存期均得到改善,对鳞状细胞癌和非鳞状细合可能是治疗晚期甲状腺癌的可行疗法。此外,针 胞癌患者的总生存期也都有相似的改善程度。目对甲状腺表面特异性蛋白(TSHR)的治疗性抗体可 前,PD-l/PD-L1仍是最具发展潜力的免疫检查点抑用于治疗分化良好的甲状腺癌。 制剂目标。 5巨噬细胞靶向疗法 3过继性免疫细胞治疗 随着肿瘤相关巨噬细胞( tumor- associated 过继性免疫细胞治疗是利用免疫学方法将患者 macrophages,TAM)研究的开展,消除此类免疫抑制 体内免疫T细胞分离出来,并通过细胞因子诱导其细胞的研究也日益增多。有研究表明,弥漫硬化型甲 中国肿瘤2018年第27卷第5期 China caneer2018vol27No.5 31研究进展 21994-2018ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net中国肿瘤 2018 年第 27 卷第 5 期 China Cancer,2018,Vol.27,N o.5 腹泻、结肠炎等副作用［14］ 。 Tremelimumab 作为另一 种 CTLA-4 阻断抗体应用于黑色素瘤的治疗， 但其 半衰期较 Ipilimumab 长 ［15］ ， 现已处于Ⅱ期临床试 验。 目前，CTLA-4 抑制剂治疗在甲状腺癌中的研究 仍然较少， 但上述研究均说明其有望用于甲状腺癌 的免疫治疗。 2.2 PD-1/PD-L1 抑制剂 PD-1 为 CD28 超蛋白家族成员，表达于活化的 T 细胞、B 细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序 性死亡配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）和 PD-L2。 PD-1 与 PD-L1 的结合介导 T 细胞活化的抑制 信号，可抑制 T 细胞的活化增殖，起到类似于 CTLA-4 的负调节作用［16］ 。 PD-L1 的表达也被标记为慢性病 毒感染和癌症中 T 细胞衰竭的重要因素之一［17］ 。 因 此，阻断 PD-1/ PD-L1 可以帮助重建 T 细胞功能，对 抑制肿瘤有重要的意义。 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗在 某些恶性肿瘤如黑色素瘤、 肺癌和肾细胞癌中能加 强机体免疫反应已经得到验证［18］ 。 Soomin 等［19］ 学者 研究发现，在 407 例原发性甲状腺癌中，PD-L1 在乳 头状癌（PTC）、滤泡状癌（FTC）和未分化癌（ATC）的 表 达 率 分 别 为 6.1%、7.6%和 22.2%，PD-L1 在 甲 状 腺癌中的阳性表达率超过 80%，因此，PD-L1 能够应 用于甲状腺癌的免疫治疗。 Nivolumab 和 Pembrolizumab 是 两 种 被 FDA 批 准 的 PD-1 针 对 性 抗 体 ， 其 中 Nivolumab 有 助 于 BRAF V600E 基因突变的甲状腺癌靶向治疗。 Ate￾zolizumab 是一种全人源性 IgG4 型抗 PD-L1 单克隆 抗体， 于 2016 年 10 月被 FDA 批准用于治疗经铂 类药物化疗后进展的转移性非小细胞肺癌。 一项Ⅲ 期临床试验 证实，Atezolizumab 比多西 紫 杉 醇 对 前 期治疗过的非小细胞肺癌具有更好的疗效，此外，在 PD-L1 高表达及低表达亚组中， 使用 Atezolizumab 后总生存期均得到改善， 对鳞状细胞癌和非鳞状细 胞癌患者的总生存期也都有相似的改善程度［20］ 。 目 前，PD-1/ PD-L1 仍是最具发展潜力的免疫检查点抑 制剂目标。 3 过继性免疫细胞治疗 过继性免疫细胞治疗是利用免疫学方法将患者 体内免疫 T 细胞分离出来，并通过细胞因子诱导其 大量活化扩增后回输入患者体内， 此方法既通过增 强自身免疫应答的方式来杀伤肿瘤细胞， 也能够提 高患者体内抗原特异性的 T 细胞数量而 促进细胞 因子释放，达到杀灭肿瘤细胞的目的。 研究表明，过 继性免疫细胞治疗对晚期血液肿瘤及实体瘤患者有 效，但还需要进一步优化［21］ 。 目前， 一种新的过继免疫疗法正处在研究发展 的前沿，即嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor， CAR） 的 T 细胞免疫治疗。 嵌合抗原受体的 T 细胞 （CAR-T 细胞） 是免疫学家从患者自身血液收集 T 细胞，在体外对 T 细胞进行基因工程处理，从而 使 其表面表达能够识别特异性肿瘤抗原的特殊受体， 同时在受体的胞内段加上引起 T 细胞活化 的信号 传递区域所产生的特异性免疫细胞［5］ 。 有研究表明， 将 TERT865-873 阳性的特异性 CAR-T 细胞移植到 白血病小鼠中能够抑制肿瘤的进展并延长整体生存 期 ［22］ 。 由于 TERT 在甲状腺癌中过度表达， 因此 CAR-T 细胞免疫治 疗对甲状腺 癌也可能 是一种有 效的治疗方法。 4 单克隆抗体治疗 单克隆抗体治疗是将特异性的抗体“携运”至肿 瘤细胞局部， 通过激发特异性免疫应答来杀伤肿瘤 细胞。 同时，其作为调理剂，能够引导 NK 细胞和嗜 中性粒细胞应答，达到直接破坏肿瘤的目的。 目前， 使用肿瘤特异性单克隆抗体靶向治疗肿瘤已得到众 多学者的认可［23］ 。 有研究表明， 使用抗 CD20 抗体的放射免疫治 疗在非霍奇金淋巴瘤的患者中有效［24］ 。 目前针对表 皮生长因子受体和 人表皮生长 因子受体 2（Her-2） 的抗体治疗与标准的化疗或其他免疫靶向策略相结 合可能是治疗晚期甲状腺癌的可行疗法［25］ 。此外，针 对甲状腺表面特异性蛋白（TSHR）的治疗性抗体可 用于治疗分化良好的甲状腺癌。 5 巨噬细胞靶向疗法 随 着 肿 瘤 相 关 巨 噬 细 胞 （tumor-associated macrophages，TAM）研究的开展，消除此类免疫抑制 细胞的研究也日益增多。有研究表明，弥漫硬化型甲 361 研究进展