中国比较医学杂志2018年5月第28卷第5期 Chin J Comp Med,May2018,vl.28.N.5 经典PD三联征,受损的神经元对鱼藤酮更加敏感。 synuclein与PD患者相似,表明存活的神经元保持 但是,该方法受到鱼藤酮的全身毒性的限制,鱼藤功能失调状态,这使得该模型在病理机制的研究中 酮的直接大脑内递送可能在长期研究中更有特别有用。 用-。Song等在雄性C57BL/6小鼠的双侧 理想的PD模型可以模拟人类疾病的损伤分布 SN中使用rAAV2/1载体过表达WTa- synuclein,8及其随时间的变化,但目前并没有一个完美的模型 周后进行了亚急性MPTP治疗。发现过表达的α-能够完全模拟PD所有特征。尽管广泛认为PD是 synuclein诱导黑质纹状体进行性变性,DA神经元由潜在的遗传学和暴露于环境危险因素引起的,但 对MPTP的敏感性增加。在α- synuclein基因敲除雄科学研究中仍广泛使用单一遗传或神经毒素来模 性C57BL6小鼠体内注射6OHDA导致黑质纹状拟PD的临床前状态。单一因素的模型在研究病因 体通路持续DA消耗,行为参数在两个月内部分恢学、构建和表观有效性方面都受到限制,因此综合 复1。6-OHDA毒性似乎受a- synuclein的影响但因素的PD模型也是值得关注的。 啮齿动物脑内6OHDA给药导致SN细胞损失却不 诱导a- synuclein表达导致的PD样变化{6。 参考文献 转基因小鼠是非常强大的工具,可以让研究人[1]KaiL, Lang ae. Parkinson' s disease[J. Lancet,2015 员了解分子、细胞和整个组织水平的分子和蛋白质 386(9996):896-912. 在体内的作用,转基因小鼠和神经毒素两种技术的[21 Jackson-Lewis V,Bc, Przedborski s.mumh 结合将对于阐述PD分子和细胞机制,有很大的应 Parkinsons disease [J]. Parkinsonism Relat Disord, 2012, 18 用价值。 (7):S183-s185. 3] Matheus FC, Rial D, Real JI, et al. Decreased synaptic 3小结 plasticity in the medial prefrontal cortex underlies short-term memory deficits in 6-0HDA-lesioned rats [J]. Behav Brain Res MPTP和6-OHDA都是儿茶酚胺神经毒素,广 2016,301:43-54 泛用于啮齿类、树齣、非人灵长类动物等PD模型的 [4]Deumens R, Blokland A, Prickaerts J. Modeling Parkinsons disease in rats. an evaluation of 6-oHDA lesions of the 创建及相关病理机制研究。6-OHDA通常采用单侧 nigrostriatal pathway [J]. Exp Neurol, 2002, 175(2):303 治疗并产生单侧运动障碍,左旋多巴诱导后出现同 侧运动不良和旋转行为,容易检测和测量63。双侧[5] Vijayanathan Y, Lim fr, Lim sm,etal.6.0 HDA-lesioned 注射低浓度的6-OHDA可用于认知的研究,因为其 adult zebrafish as a useful Parkinsons disease model for 产生DA神经元的平衡损失并模拟PD的早期阶 dopaminergic neuroregeneration Neurotox Res, 2017, 32 (3):496-508 段。为了特异性靶向DA神经元,6-OHDA必须 [6] Kami fisk K, Lenda T, 与去甲肾上腺素和5-羟色胺转运蛋白抑制剂一起 neurochemical and behavioral markers of Parkinsons disease 给药6。MPTP引起的损伤程度和细胞死亡模式取 after 6-OHDA administered unilaterally to the rat medial forebrain 决于给药方案。MPP引起的运动障碍可恢复 bundle [J]. Pharmacol Rep, 2017, 69(5):985-994. 需要高度挑战性的行为测试来检测。MPTP小鼠模「7] Thiele SI.WumR,NhI. Development of a uniat 型是测试神经保护剂的有效性的经典模型,但是在 lesioned 6-0HDA mouse model of Parkinson's disease [J]. J Vis Exp,2012(60):c3234 神经毒素模型中显示神经保护作用的许多化合物[8] Kostrzewa JI, Kostrzewa ra, Kostrzewa rm,el.pein6 在临床试验中失败6。神经毒素模型在神经保护 hydroxydopamine to produce a lifelong model of severe 方面缺乏预测能力和不会出现典型IB病理学特征 rkinson's disease [J]. Curr Top Behav Neurosci, 2015, 29 导致研究重点放在强调病理性a- synuclein的PD其 313-332 他模型上。转基因模型为常见且广泛使用的神经[91muA, Georgievski B, RidleyRM, et al. Continuous low level glial cell line-derived neurotrophic factor delivery using 毒素的模型提供了替代方案和补充。基因敲除/敲 combinant adeno-associated viral vectors provides 人模型为相关人员研究确切的分子机制提供了研 neuroprotection and induces behavioral recovery in a primate 究工具,这些模型的早期症状学提供了靶向功能障 model of Parkinson's disease [J]. J Neurosci, 2005, 25 (4) 碍途径的可能性,但是该模型实验周期长且对技术 要求较高。基于 a-synuclein的病毒载体模型具有10)mmM.,m,山Ommn 渐进性质,允许在退行过程的不同阶段进行治疗干 disease in the common marmoset [J]. Behav Brain Res, 2015 预。在AAV-a- synuclein模型中观察到的a经典 ＰＤ 三联征，受损的神经元对鱼藤酮更加敏感。 但是，该方法受到鱼藤酮的全身毒性的限制，鱼藤 酮的 直 接 大 脑 内 递 送 可 能 在 长 期 研 究 中 更 有 用［５８ － ５９］ 。 Ｓｏｎｇ 等［６０］ 在雄性 Ｃ５７ＢＬ ／ ６ 小鼠的双侧 ＳＮ 中使用 ｒＡＡＶ２ ／ １ 载体过表达 ＷＴ α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ，８ 周后进行了亚急性 ＭＰＴＰ 治疗。 发现过表达的 α⁃ ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 诱导黑质纹状体进行性变性，ＤＡ 神经元 对 ＭＰＴＰ 的敏感性增加。 在 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 基因敲除雄 性 Ｃ５７ＢＬ ／ ６ 小鼠体内注射 ６⁃ＯＨＤＡ 导致黑质纹状 体通路持续 ＤＡ 消耗，行为参数在两个月内部分恢 复［６１］ 。 ６⁃ＯＨＤＡ 毒性似乎受 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 的影响，但 啮齿动物脑内 ６⁃ＯＨＤＡ 给药导致 ＳＮ 细胞损失却不 诱导 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 表达导致的 ＰＤ 样变化［６２］ 。 转基因小鼠是非常强大的工具，可以让研究人 员了解分子、细胞和整个组织水平的分子和蛋白质 在体内的作用，转基因小鼠和神经毒素两种技术的 结合将对于阐述 ＰＤ 分子和细胞机制，有很大的应 用价值。 ３ 小结 ＭＰＴＰ 和 ６⁃ＯＨＤＡ 都是儿茶酚胺神经毒素，广 泛用于啮齿类、树鼩、非人灵长类动物等 ＰＤ 模型的 创建及相关病理机制研究。 ６⁃ＯＨＤＡ 通常采用单侧 治疗并产生单侧运动障碍，左旋多巴诱导后出现同 侧运动不良和旋转行为，容易检测和测量［６３］ 。 双侧 注射低浓度的 ６⁃ＯＨＤＡ 可用于认知的研究，因为其 产生 ＤＡ 神经元的平衡损失并模拟 ＰＤ 的早期阶 段［６４］ 。 为了特异性靶向 ＤＡ 神经元，６⁃ＯＨＤＡ 必须 与去甲肾上腺素和 ５⁃羟色胺转运蛋白抑制剂一起 给药［６５］ 。 ＭＰＴＰ 引起的损伤程度和细胞死亡模式取 决于给药方案［６６］ 。 ＭＰＴＰ 引起的运动障碍可恢复， 需要高度挑战性的行为测试来检测。 ＭＰＴＰ 小鼠模 型是测试神经保护剂的有效性的经典模型，但是在 神经毒素模型中显示神经保护作用的许多化合物 在临床试验中失败［６７］ 。 神经毒素模型在神经保护 方面缺乏预测能力和不会出现典型 ＬＢ 病理学特征 导致研究重点放在强调病理性 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 的 ＰＤ 其 他模型上。 转基因模型为常见且广泛使用的神经 毒素的模型提供了替代方案和补充。 基因敲除／ 敲 入模型为相关人员研究确切的分子机制提供了研 究工具，这些模型的早期症状学提供了靶向功能障 碍途径的可能性，但是该模型实验周期长且对技术 要求较高。 基于 α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 的病毒载体模型具有 渐进性质，允许在退行过程的不同阶段进行治疗干 预。 在 ＡＡＶ⁃α⁃ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 模 型 中 观 察 到 的 α⁃ ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ 与 ＰＤ 患者相似，表明存活的神经元保持 功能失调状态，这使得该模型在病理机制的研究中 特别有用。 理想的 ＰＤ 模型可以模拟人类疾病的损伤分布 及其随时间的变化，但目前并没有一个完美的模型 能够完全模拟 ＰＤ 所有特征。 尽管广泛认为 ＰＤ 是 由潜在的遗传学和暴露于环境危险因素引起的，但 科学研究中仍广泛使用单一遗传或神经毒素来模 拟 ＰＤ 的临床前状态。 单一因素的模型在研究病因 学、构建和表观有效性方面都受到限制，因此综合 因素的 ＰＤ 模型也是值得关注的。 参考文献： ［ １ ］ Ｋａｌｉａ ＬＶ， Ｌａｎｇ ＡＥ． Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［ Ｊ］． Ｌａｎｃｅｔ， ２０１５， ３８６（９９９６）： ８９６ － ９１２． ［ ２ ］ Ｊａｃｋｓｏｎ⁃Ｌｅｗｉｓ Ｖ， Ｂｌｅｓａ Ｊ， Ｐｒｚｅｄｂｏｒｓｋｉ Ｓ． Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］． Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉｓｍ Ｒｅｌａｔ Ｄｉｓｏｒｄ， ２０１２， １８ （７）： Ｓ１８３ － Ｓ１８５． ［ ３ ］ Ｍａｔｈｅｕｓ ＦＣ， Ｒｉａｌ Ｄ， Ｒｅａｌ ＪＩ， ｅｔ ａｌ． Ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｓｙｎａｐｔｉｃ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｄｉａｌ ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ ｃｏｒｔｅｘ ｕｎｄｅｒｌｉｅｓ ｓｈｏｒｔ⁃ｔｅｒｍ ｍｅｍｏｒｙ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ６⁃ＯＨＤＡ⁃ｌｅｓｉｏｎｅｄ ｒａｔｓ ［Ｊ］． Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ， ２０１６， ３０１： ４３ － ５４． ［ ４ ］ Ｄｅｕｍｅｎｓ Ｒ， Ｂｌｏｋｌａｎｄ Ａ， Ｐｒｉｃｋａｅｒｔｓ Ｊ． Ｍｏｄｅｌｉｎｇ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｒａｔｓ： ａｎ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ６⁃ＯＨＤＡ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎｉｇｒｏｓｔｒｉａｔａｌ ｐａｔｈｗａｙ ［ Ｊ］． Ｅｘｐ Ｎｅｕｒｏｌ， ２００２， １７５ （ ２ ）： ３０３ － ３１７． ［ ５ ］ Ｖｉｊａｙａｎａｔｈａｎ Ｙ， Ｌｉｍ ＦＴ， Ｌｉｍ ＳＭ， ｅｔ ａｌ． ６⁃ＯＨＤＡ⁃ｌｅｓｉｏｎｅｄ ａｄｕｌｔ ｚｅｂｒａｆｉｓｈ ａｓ ａ ｕｓｅｆｕｌ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ［ Ｊ］． Ｎｅｕｒｏｔｏｘ Ｒｅｓ， ２０１７， ３２ （３）： ４９６ － ５０８． ［ ６ ］ Ｋａｍｉ ńｓｋａ Ｋ， Ｌｅｎｄａ Ｔ， Ｋｏｎｉｅｃｚｎｙ Ｊ， ｅｔ ａｌ． Ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ⁃ｌｉｋｅ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｆｔｅｒ ６⁃ＯＨＤＡ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｕｎｉｌａｔｅｒａｌｌｙ ｔｏ ｔｈｅ ｒａｔ ｍｅｄｉａｌ ｆｏｒｅｂｒａｉｎ ｂｕｎｄｌｅ ［Ｊ］． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｐ， ２０１７， ６９（５）： ９８５ － ９９４． ［ ７ ］ Ｔｈｉｅｌｅ ＳＬ， Ｗａｒｒｅ Ｒ， Ｎａｓｈ ＪＥ． Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｕｎｉｌａｔｅｒａｌｌｙ⁃ ｌｅｓｉｏｎｅｄ ６⁃ＯＨＤＡ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［ Ｊ］． Ｊ Ｖｉｓ Ｅｘｐ， ２０１２（６０）： ｅ３２３４． ［ ８ ］ Ｋｏｓｔｒｚｅｗａ ＪＰ， Ｋｏｓｔｒｚｅｗａ ＲＡ， Ｋｏｓｔｒｚｅｗａ ＲＭ， ｅｔ ａｌ． Ｐｅｒｉｎａｔａｌ ６⁃ ｈｙｄｒｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅ ｔｏ ｐｒｏｄｕｃｅ ａ ｌｉｆｅｌｏｎｇ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｓｅｖｅｒｅ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［Ｊ］． Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｂｅｈａｖ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， ２０１５， ２９： ３１３ － ３３２． ［ ９ ］ Ｅｓｌａｍｂｏｌｉ Ａ， Ｇｅｏｒｇｉｅｖｓｋａ Ｂ， Ｒｉｄｌｅｙ ＲＭ， ｅｔ ａｌ． Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｌｏｗ⁃ ｌｅｖｅｌ ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ⁃ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｕｓｉｎｇ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ａｄｅｎｏ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｖｉｒａｌ ｖｅｃｔｏｒｓ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｉｎ ａ ｐｒｉｍａｔｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ［ Ｊ］． Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， ２００５， ２５（４）： ７６９ － ７７７． ［１０］ Ｓａｎｔａｎａ Ｍ， Ｐａｌｍéｒ Ｔ， Ｓｉｍｐｌíｃｉｏ Ｈ， ｅｔ ａｌ． Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍ ｍｏｔｏｒ ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ６⁃ＯＨＤＡ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｍｍｏｎ ｍａｒｍｏｓｅｔ ［ Ｊ］． Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ， ２０１５， ２９０： ９０ － １０１． 中国比较医学杂志 ２０１８ 年 ５ 月第 ２８ 卷第 ５ 期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｏｍｐ Ｍｅｄ， Ｍａｙ ２０１８，Ｖｏｌ． ２８． Ｎｏ． ５ ２５