美国化学药复方制剂技术要求的核心是要证明:复方制剂中每一种成分或有效部分具 有什么药效学作用,这一要求完全不适合中药制剂(单味药或复方药)。因为无论是单味中 药制剂,还是复方中药制剂,其中都含有大量的化学成分,目前二者都很难鉴定清楚其全部 的化学成分,更不可能逐一对每个化学成分进行药效学研究。从化学成分而言,单味药和复 方制剂都是由多成分所组成。此外,从化学成分的复杂性和多样性角度看问题,二者也没有 本质的区别。然而《指导原则》认为,单味植物药制剂可以不受化学药复方制剂有关技术要 求的制约,而复方制剂仍然按化学药复方制剂的技术要求进行管理(见上述)。这反映了美 国FDA对植物药复方制剂的两重性和矛盾性,美国FDA的这条规定不利于中药复方制剂 在美国的注册。因此我们建议将这条更改为:“植物药产品如果其植物基原是某种植物的 个部分(如叶、枝干、根或种子)或几个部分,或若干种不同植物所组成均不属于复方药品的 范畴”。 3.3植物药Ⅲ期临床研究前的技术要求居高不下 尽管FDA对初期临床前研究的技术要求明显降低,但对申请扩大的临床研究,则其技 术要求基本同于化学药。FDA实际上对植物药的前研究采用二步法:第一步是初期临床前 硏究,在这一阶段,有关技术要求适当放松。然而当完成初期临床研究(I/Ⅲ期)之后,便进 入第二阶段;申报扩大临床研究(Ⅲ闕),这一阶段申报资料则要求严格。FDA《指导原则》明 确指出,并不能因为以往的人用药历史而降低技术要求,其技术要求基本同于化学药,例如 要提供符合LP标准的安全性评价的动物试验资料,其中包括“三致”实验 针对美国这一立场,我们应通过各种渠道,力争中药的技术要求不仅在初期临床前研究 中放松,而且在Ⅲ闕临床前研究中也应适当放松。其理由为:①在此阶段,实际上已经完成 I或Ⅲ期临床研究,受试物的安全性和有效性已在人体试验中(初期临床硏究)进行了初步 评价和认定;②该中药制剂有着广泛和长期的人体应用史,而且根据以往的临床应用实践, 未发现受试物有任何毒副作用。在满足上述两个条件的情况下,扩大临床前研究的技术要 求,尤其是药理毒理学方面的技术要求应适当降低标准 3.4植物药的一些技术要求内外有别 如前文所述,美国将已上市的植物药分为美国上市的和在他国上市的两类,对在美国上 市植物制剂的技术要求明显地低于在他国上市的植物药。《指导原则》明确指出,在他国上 市的植物制剂需要提供更多的药理毒理学试验资料,尤其是安全性评价资料,根据植物药的 适应症揪拟临床应用的剂量以及人体应用史等因素来评判临床前药理毒理学资料是否足以 支持该植物药进入初期临床研究。在临床研究中,对于已在美国合法上市的植物制剂,由于 其临床用量被认为是适宜的,而且是为患者良好耐受的(至少连续服用几个月没有安全性方 面问题),所以初期临床研究中只要对其有效性进行观察研究即可,没有必要进行规范的 期临床研究。而对于在他国上市的植物药制剂,其临床研究的技术要求要明显严于上述 至于是否要做Ⅰ期临床硏究,以及在初期临床研究中如何进行安全性评价,要根据该植物药 已有的药学、药理学、毒理学申报资料`适应症、剂量以及其他相关资料等具体情况而做相就 除经之外,还要求申报单位提供该植物药在他国上市的年销售量、服用者数量的估计以及不 良反应的发生率等。这与已在美国上市植物制剂的技术要求相比,要严格得多。世界上绝 大数发展中国家的传统植物药一般没有经过严格的审评手续和官方批准而在民间广为使 用,在这些国家,传统的植物制剂未进行严格的药学、药理毒理及临床等研究,因而其安全 91995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co, LId. All rights reserved.美国化学药复方制剂技术要求的核心是要证明 :复方制剂中每一种成分或有效部分具 有什么药效学作用 ,这一要求完全不适合中药制剂 (单味药或复方药) 。因为无论是单味中 药制剂 ,还是复方中药制剂 ,其中都含有大量的化学成分 ,目前二者都很难鉴定清楚其全部 的化学成分 ,更不可能逐一对每个化学成分进行药效学研究。从化学成分而言 ,单味药和复 方制剂都是由多成分所组成。此外 ,从化学成分的复杂性和多样性角度看问题 ,二者也没有 本质的区别。然而《指导原则》认为 ,单味植物药制剂可以不受化学药复方制剂有关技术要 求的制约 ,而复方制剂仍然按化学药复方制剂的技术要求进行管理(见上述) 。这反映了美 国 FDA 对植物药复方制剂的两重性和矛盾性 ,美国 FDA 的这条规定不利于中药复方制剂 在美国的注册。因此我们建议将这条更改为“植物药产品如果其植物基原是某种植物的一 : 个部分(如叶、枝干、根或种子) 或几个部分 ,或若干种不同植物所组成 ,均不属于复方药品的 范畴”。 313 植物药 Ⅲ期临床研究前的技术要求居高不下 尽管 FDA 对初期临床前研究的技术要求明显降低 ,但对申请扩大的临床研究 ,则其技 术要求基本同于化学药。FDA 实际上对植物药的前研究采用二步法 :第一步是初期临床前 研究 ,在这一阶段 ,有关技术要求适当放松。然而当完成初期临床研究( Ⅰ/ Ⅱ期) 之后 ,便进 入第二阶段 ;申报扩大临床研究( Ⅲ期) ,这一阶段申报资料则要求严格。FDA《指导原则》明 确指出 ,并不能因为以往的人用药历史而降低技术要求 ,其技术要求基本同于化学药 ,例如 , 要提供符合 GL P 标准的安全性评价的动物试验资料 ,其中包括“三致”实验。 针对美国这一立场 ,我们应通过各种渠道 ,力争中药的技术要求不仅在初期临床前研究 中放松 ,而且在 Ⅲ期临床前研究中也应适当放松。其理由为 : ①在此阶段 ,实际上已经完成 Ⅰ或 Ⅱ期临床研究 ,受试物的安全性和有效性已在人体试验中(初期临床研究) 进行了初步 评价和认定 ; ②该中药制剂有着广泛和长期的人体应用史 ,而且根据以往的临床应用实践 , 未发现受试物有任何毒副作用。在满足上述两个条件的情况下 ,扩大临床前研究的技术要 求 ,尤其是药理毒理学方面的技术要求应适当降低标准。 314 植物药的一些技术要求内外有别 如前文所述 ,美国将已上市的植物药分为美国上市的和在他国上市的两类 ,对在美国上 市植物制剂的技术要求明显地低于在他国上市的植物药。《指导原则》明确指出 ,在他国上 市的植物制剂需要提供更多的药理毒理学试验资料 ,尤其是安全性评价资料 ,根据植物药的 适应症、拟临床应用的剂量以及人体应用史等因素来评判临床前药理毒理学资料是否足以 支持该植物药进入初期临床研究。在临床研究中 ,对于已在美国合法上市的植物制剂 ,由于 其临床用量被认为是适宜的 ,而且是为患者良好耐受的(至少连续服用几个月没有安全性方 面问题) ,所以初期临床研究中只要对其有效性进行观察研究即可 ,没有必要进行规范的 Ⅰ 期临床研究。而对于在他国上市的植物药制剂 ,其临床研究的技术要求要明显严于上述。 至于是否要做 Ⅰ期临床研究 ,以及在初期临床研究中如何进行安全性评价 ,要根据该植物药 已有的药学、药理学、毒理学申报资料、适应症、剂量以及其他相关资料等具体情况而做相就 除经之外 ,还要求申报单位提供该植物药在他国上市的年销售量、服用者数量的估计以及不 良反应的发生率等。这与已在美国上市植物制剂的技术要求相比 ,要严格得多。世界上绝 大数发展中国家的传统植物药一般没有经过严格的审评手续和官方批准而在民间广为使 用 ,在这些国家 ,传统的植物制剂未进行严格的药学、药理毒理及临床等研究 ,因而其安全 · 745 · © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved