与增龄有关的突变类型主要是缺失,并且与氧化损伤有关。许多 研究表明,衰老时组织中8-OHG含量增多,小于55岁个体膈肌中, 8-OH-dG含量低于0.02%,65岁以上的个体中,8-OHdG以每10年 025%的比率增加,在85岁时达到0.51%,而且 mtDNA的缺失率也 随之增加,表明分裂旺盛的细胞中 mtdNA的快速复制可稀释 8-OH-dG,而分裂终末的细胞中8-OH-dG累积,促进 mtdNA缺失。 缺失常包括一个或几个mRNA基因和tRNA基因,可累及脑、心 肌、骨骼肌、肝、肾、肺、皮肤、卵巢、精子等多种器官组织。不同 年龄的人心肌、脑、骨骼肌、肝、膈肌等细胞中 mt dNA片段缺失的 位置可能不同,但缺失率均随增龄而增加,如:在17岁青年中未发 现mDNA片段的缺失;在34岁个体中检测到mDNA50bp片段的缺 失,缺失率为0.005%;随年龄的增长,缺失率逐渐增加,85岁个体 中达026%,是低值的4200倍。说明缺失的 mtDNA积累到一定程度 时,线粒体发生生物学变化, OXPHOS组分缺损或数量减少,生成的 能量低于维持正常细胞功能阈值,致使细胞死亡,引起衰老和多种老 年退化性疾病 (二)肿瘤 肿瘤细胞具有异常快速的分裂增殖能力,能量需求很高。各种肿 瘤和肿瘤细胞系中发现了体细胞 mt dNA突变,这些突变能通过细胞 生成能量的改变、线粒体氧化压力的增加和/或调节凋亡而导致肿瘤。 有些因素的作用可使 mtDNA游离出线粒体膜外(如细胞内线粒 体受损伤崩解),而细胞内核酸降解酶活性下降,不能有效地清除游 离于胞质中的 mtdNA分子, mtDNA有可能像致瘤病毒那样通过核膜, 随机整合到nDNA中,激活原癌基因或抑制抗癌基因,使细胞增殖分 化失控,导致癌变。 mtDNA是致癌物作用的重要靶点,众多研究结果显示,化学致 瘤物与mDNA的结合比nDNA更充分。 (三)糖尿病 近年来的分子遗传学研究证实,一些2型糖尿病患者具有明显的 遗传背景,其中部分患者糖尿病的发生与线粒体基因的突变有关,10 与增龄有关的突变类型主要是缺失，并且与氧化损伤有关。许多 研究表明，衰老时组织中 8-OH-dG 含量增多，小于 55 岁个体膈肌中， 8-OH-dG 含量低于 0.02%，65 岁以上的个体中，8-OH-dG 以每 10 年 0.25%的比率增加，在 85 岁时达到 0.51%，而且 mtDNA 的缺失率也 随之增加，表明分裂旺盛的细胞中 mtDNA 的快速复制可稀释 8-OH-dG，而分裂终末的细胞中 8-OH-dG 累积，促进 mtDNA 缺失。 缺失常包括一个或几个 mRNA 基因和 tRNA 基因，可累及脑、心 肌、骨骼肌、肝、肾、肺、皮肤、卵巢、精子等多种器官组织。不同 年龄的人心肌、脑、骨骼肌、肝、膈肌等细胞中 mtDNA 片段缺失的 位置可能不同，但缺失率均随增龄而增加，如：在 17 岁青年中未发 现 mtDNA 片段的缺失；在 34 岁个体中检测到 mtDNA5.0bp 片段的缺 失，缺失率为 0.005%；随年龄的增长，缺失率逐渐增加，85 岁个体 中达 0.26%，是低值的 4200 倍。说明缺失的 mtDNA 积累到一定程度 时，线粒体发生生物学变化，OXPHOS 组分缺损或数量减少，生成的 能量低于维持正常细胞功能阈值，致使细胞死亡，引起衰老和多种老 年退化性疾病。 （二）肿瘤 肿瘤细胞具有异常快速的分裂增殖能力，能量需求很高。各种肿 瘤和肿瘤细胞系中发现了体细胞 mtDNA 突变，这些突变能通过细胞 生成能量的改变、线粒体氧化压力的增加和/或调节凋亡而导致肿瘤。 有些因素的作用可使 mtDNA 游离出线粒体膜外（如细胞内线粒 体受损伤崩解），而细胞内核酸降解酶活性下降，不能有效地清除游 离于胞质中的mtDNA分子，mtDNA有可能像致瘤病毒那样通过核膜， 随机整合到 nDNA 中，激活原癌基因或抑制抗癌基因，使细胞增殖分 化失控，导致癌变。 mtDNA 是致癌物作用的重要靶点，众多研究结果显示，化学致 癌物与 mtDNA 的结合比 nDNA 更充分。 （三）糖尿病 近年来的分子遗传学研究证实，一些 2 型糖尿病患者具有明显的 遗传背景，其中部分患者糖尿病的发生与线粒体基因的突变有关