山国武论义在线 http://www 在进行。我们设想从两方面对此轮筛选所得活性最高的化合物4c进行进一步的结构改造 是改变5位N一苄基苯环上的取代基,进一步考察该位置芳环取代基大小和电性对活性的 影响;二是以其它的芳杂环或芳环取代2位呋喃环以寻找更佳的取代基。期望通过这样的结 构修饰获得GSK-3β激酶抑制活性更高的抑制剂。 此类活性化合物的结构与在研的GSK-3β抑制剂有明显区别,也不同于已有的糖尿病治 疗药物。以此作为先导化合物进行进一步的改造和优化,可能发现具有更高活性和选择性的 新型非ATP竞争GSK-3β抑制剂,从而为进一步研制相关的原创新型药物,如抗糖尿病药物, AD治疗药物等奠定基础。 致谢: 感谢教育部高等学校博士学科点专项科研基金新教师基金(No.20070246089),复旦大 学青年科学基金及复旦大学药学院青年基金的支持。合成目标物体外GSK-3β抑制活性的测 试由国家新药筛选中心完成,在此表示感谢 参考文献 [1] Embi, N; Rylatt, D. B: Cohen, P, Glycogen synthase kinase-3 from rabbit skeletal muscle ration from cyclic-AMP-dependent protein kinase and phosphorylase kinase [J]. Eur Biochem 1980,107,(2),519-27. [2] Woodgett, J. R: Cohen, P, Multisite phosphorylation of glycogen synthase. Molecular basis for the substrate specificity of glycogen synthase kinase-3 and casein kinase-li (glycogen synthase kinase-5)[J]. Biochim Biophys Acta 1984, 788,(3),339-47 [3] Eldar-Finkelman, H, Glycogen synthase kinase 3: an emerging therapeutic target[j].Trends lo/ ed2002,8,(3),126-32. [4] Balaraman, Y: Limaye, A. R: Levey, A. I: et al, Glycogen synthase kinase 3beta and Alzheimers disease: pathophysiological and therapeutic significance[J]. Ce11 Mo1 Life Sci 2006 63,(11),1226-35 [5] Takahashi-Yanaga, F: Sasaguri, T, Drug development targeting the glycogen synthase kinase-3beta (GSK-3beta-mediated signal transduction pathway: inhibitors of the Wnt/beta-catenin signaling pathway as novel anticancer drugs [j]./ Pharmacol Sci 2009, 109,(2) 179-83. [6] Da jani, R: Fraser, E: Roe, S. M:et al, Crystal struct beta: structural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition[J]. Cell 2001,105,(6),721-32.8 在进行。我们设想从两方面对此轮筛选所得活性最高的化合物 4c 进行进一步的结构改造： 一是改变 5 位 N－苄基苯环上的取代基，进一步考察该位置芳环取代基大小和电性对活性的 影响；二是以其它的芳杂环或芳环取代 2 位呋喃环以寻找更佳的取代基。期望通过这样的结 构修饰获得 GSK-3β激酶抑制活性更高的抑制剂。 此类活性化合物的结构与在研的 GSK-3β抑制剂有明显区别，也不同于已有的糖尿病治 疗药物。以此作为先导化合物进行进一步的改造和优化，可能发现具有更高活性和选择性的 新型非 ATP 竞争 GSK-3β抑制剂，从而为进一步研制相关的原创新型药物，如抗糖尿病药物， AD 治疗药物等奠定基础。 致谢： 感谢教育部高等学校博士学科点专项科研基金新教师基金(No. 20070246089)，复旦大 学青年科学基金及复旦大学药学院青年基金的支持。合成目标物体外 GSK-3β抑制活性的测 试由国家新药筛选中心完成，在此表示感谢。 参考文献 [1] Embi, N.; Rylatt, D. B.; Cohen, P., Glycogen synthase kinase-3 from rabbit skeletal muscle. Separation from cyclic-AMP-dependent protein kinase and phosphorylase kinase[J]. Eur J Biochem 1980, 107, (2), 519-27. [2] Woodgett, J. R.; Cohen, P., Multisite phosphorylation of glycogen synthase. Molecular basis for the substrate specificity of glycogen synthase kinase-3 and casein kinase-II (glycogen synthase kinase-5) [J]. Biochim Biophys Acta 1984, 788, (3), 339-47. [3] Eldar-Finkelman, H., Glycogen synthase kinase 3: an emerging therapeutic target[J]. Trends Mol Med 2002, 8, (3), 126-32. [4] Balaraman, Y.; Limaye, A. R.; Levey, A. I.; et al, Glycogen synthase kinase 3beta and Alzheimer's disease: pathophysiological and therapeutic significance[J]. Cell Mol Life Sci 2006, 63, (11), 1226-35. [5] Takahashi-Yanaga, F.; Sasaguri, T., Drug development targeting the glycogen synthase kinase-3beta (GSK-3beta)-mediated signal transduction pathway: inhibitors of the Wnt/beta-catenin signaling pathway as novel anticancer drugs[J]. J Pharmacol Sci 2009, 109, (2), 179-83. [6] Dajani, R.; Fraser, E.; Roe, S. M.;et al, Crystal structure of glycogen synthase kinase 3 beta: structural basis for phosphate-primed substrate specificity and autoinhibition[J]. Cell 2001, 105, (6), 721-32. 中国科技论文在线 http://www.paper.edu.cn