《电磁场与电磁波》课程教学资源（文献资料，光电）太赫兹波_太赫兹技术在医学科学中的应用及研究进展

Opto-Electronic Engineering Review 光电工程 2018年，第45卷.第5期 D01:10.120866ce2018.170528 太赫兹技术在医学科学中的应用及研究进展 叶魔'，都明蓉口，曹寒雨'，兰峰4，侯敏敏8 3太赫兹科学技术四川省重点实验室，四川成都610054： ·电子科技大学电子科学与工程学院太赫兹研究中心，四川成都610054 搞要：近年来太棒兹01THz一10H2国北良好的茶测能力和非电岛转性受到研完者们的关注。根据不同的检则方 和住景处理方法可合为大盐按点使技表大达对来满鞋表两士是。女法技结米在医坠料学中发感试德生中生物于 分子检闲和组织成像令人印象深刻。水含量和结拘差异是太林拉成像技术的理论基础，据此可对生物组织进行检测识 别。不同的生物组铝且有不园的太桂黄排征活、太柱按光语拉太调过检测吸收至粉、折射率粉如后射至封表识别不同 的生物分子、细胞发组织。实时、无标记的检测方式有望在临床实践中发辉重委作用，但仍需克服生物安全性不明等 围难。综速介绍了太赫#技术在医学科学中的应用及研完进展，问时探讨了太赫进技术目前需要克服的难题和潜在的 生物安全性问题， 关键调：太赫拉成停：太赫查先诺：医学 中图分类号：R312 文献标志码：A 引用格式：叶魔。部明蓉。曹寒雨，等.太德蓝技术在医学科学中的应用及研完进展光电工程，2018.45(5让170528 Applications of terahertz technology in medical science and research progress Ye Hui',XiMingrongCao HanyuLan FengHou Minmin Department of Obstetrics and Gynccology,West China Sccond University Hospita,Sichuan University,Chengdu,Sichua 610041.China; Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Children Sichua University,Ministry of Education. gd山，Sichuan6 hertz Science and Tec gy Key Laboratory ofSichuan Province.Chengdu.China erahertz Res ofElectronic Science and Engineering.University of Electronic Science and Technology of 54,Chin radiation (.)has attracted exten detectio f of tiss ved in s an 收稿日期：2017-10-07；收到修议稿日期：2018-03-05 作者简介：隆1993.男. 主要从事太林医学应用、妇科方面的研究，Em:hayg hui@foxmail.com 通信作者：侯敏敏(1979)，女，博士，副教授，主要从事太林盘医学应用、妇科肿痛方面的研究。E-mal:mayvenh0U@126.com 170528-1 1994-2018 China Academic Joumal Eleetronic Publishing House.All rights reserved.htp://www.cnki.ne

Opto-Electronic Engineering 光 电 工 程 Review 2018 年，第 45 卷，第 5 期 170528-1 DOI: 10.12086/oee.2018.170528 太赫兹技术在医学科学中的应用及研究进展 叶 麾 1 ，郄明蓉 1,2，曹寒雨 1 ，兰 峰 3,4，侯敏敏 1,3* 1四川大学华西第二医院妇产科，四川 成都 610041； 2四川大学出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川 成都 610041； 3太赫兹科学技术四川省重点实验室，四川 成都 610054； 4电子科技大学电子科学与工程学院太赫兹研究中心，四川 成都 610054 摘要：近年来太赫兹(0.1 THz～10 THz)因其良好的探测能力和非电离特性受到研究者们的关注。根据不同的检测方式 和信号处理方法，可分为太赫兹成像技术和太赫兹光谱技术两大类。太赫兹技术在医学科学中发展迅速，其中生物大 分子检测和组织成像令人印象深刻。水含量和结构差异是太赫兹成像技术的理论基础，据此可对生物组织进行检测识 别。不同的生物组织具有不同的太赫兹特征谱，太赫兹光谱技术通过检测吸收系数、折射系数和反射系数来识别不同 的生物分子、细胞或组织。实时、无标记的检测方式有望在临床实践中发挥重要作用，但仍需克服生物安全性不明等 困难。综述介绍了太赫兹技术在医学科学中的应用及研究进展，同时探讨了太赫兹技术目前需要克服的难题和潜在的 生物安全性问题。 关键词：太赫兹成像；太赫兹光谱；医学 中图分类号：R312 文献标志码：A 引用格式：叶麾，郄明蓉，曹寒雨，等. 太赫兹技术在医学科学中的应用及研究进展[J]. 光电工程，2018，45(5): 170528 Applications of terahertz technology in medical science and research progress Ye Hui1 , Xi Mingrong1,2, Cao Hanyu1 , Lan Feng3,4, Hou Minmin1,3* 1 Department of Obstetrics and Gynecology, West China Second University Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan 610041, China; 2 Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children, Sichuan University, Ministry of Education, Chengdu, Sichuan 610041, China; 3 Terahertz Science and Technology Key Laboratory of Sichuan Province, Chengdu, Sichuan 610054, China; 4 Terahertz Research Centre, School of Electronic Science and Engineering, University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu, Sichuan 610054, China Abstract: Terahertz radiation (0.1 THz~10 THz) has attracted extensive attention of researchers recently, because of its promi￾nent detecting ability and its noninvasive and non-ionization properties. Terahertz technologies can be categorized into te￾rahertz imaging and terahertz spectroscopy according to the manner of detection and signal processing. With the rapid devel￾opment of terahertz technology, detection of macromolecule and imaging of tissues have achieved impressive progresses. Dif￾ferences of water content and variations of structure or component are essential mechanisms of terahertz biomedical imaging, which was used in identifying different biomedical tissues. Terahertz spectroscopy is an edge technology for recognizing bio- —————————————————— 收稿日期：2017-10-07； 收到修改稿日期：2018-03-05 基金项目：太赫兹科学技术四川省重点实验室开放基金资助项目(SCTHZ2017002) 作者简介：叶麾(1993-)，男，博士，主要从事太赫兹医学应用、妇科肿瘤方面的研究。E-mail：huaxiyehui@foxmail.com 通信作者：侯敏敏(1979-)，女，博士，副教授，主要从事太赫兹医学应用、妇科肿瘤方面的研究。E-mail：mayvenhou@126.com

光电工程D0t10.120861oee2018.170528 individual teraherz spectral fingerprints bysse ogy nas grcat p ntial ability for application,especiall o overcome several difficulties,like b ogica al science and medical r s the difficulties of te logical safety Ye H.Xi M R.Cao H Y. ons of teraherz technology in medical sciene and research progress neering,.2018,455170528 1引言 面由于水的吸收性较高，可能影响结果的准确性 4)与临床常用的X光相比，太赫兹光子辐射能低 太赫兹(Terahertz radiation,TH)又被称为太赫兹 数个能量级，具有非电离特性，不会造成电离损伤例 波或T射线，在电磁波谱中位于微波和红外线之间， 可更安全地用于活体检测：5)相对于其他的光谱技 其频率范围在0.1TH 0TH1TH=10Hz,或1 术，太赫兹技术具有更好的时间和空间分辨率，更高 THz=4.14meV光子能)，波长范用在30um~3mm 的信噪比 因此其可以应用于研究生物有机分子的 如图1所示。上世纪80年代以前，太赫兹研究受限于 运动模式。近年来太林兹相关研究数量逐渐增加，如 缺乏有效的太赫兹光源和检测方法，相对于微波和红 外线的研究进展缓慢 图2所示。目前根据不同的检测方式和信号处理方 被称为TerahertGap(太赫兹 法，太赫兹技术可分为太赫兹成像技术和太赫兹光谱 空隙)。随后，飞秒激光的出现提供了突破口间，太赫 技术两大类。本文介绍了太赫兹技术在医学领域的 兹技术讯括发展至今，在生物医学、质量控制、安保 应用，近年来的研究进展及难点，探讨了该技术的应 国防、环墙监和航空航天等领域前景开阔。太林装 用前景及发展方向。 技术综合了电子学和光子学的特点，涉及多个领域 属于典型的交叉学科。 2 太赫兹成像技术对疾病的诊断应 在生物医学领域上，研究热点集中在对生物有机 用 分子或组织的检测与识别，主要是由于太赫兹技术具 有下述特点：1)生物分子间及分子内的低频运动室 近年来，随若太赫兹在各个领域研究的进展，研 键、分子振动、分子转动、范德瓦尔斯力等)频谐落在 究者对其在医学科学上有了较多的探索，如表1所示 太赫兹波段内，通过分析识别这些活动产生的独特的 Hu和Nuss最早报道了太赫兹时域光谱成像周。太赫 兹成像技术主要是基于病变组织和正常组织的水含量 生物分子，2)对于 纸张等这些非极性分子 不同，水对太林兹的高吸收性使得不同水令量的太林 材料具有穿透性。太赫兹波可以穿过大多数这些材质 滋成像具有差异：其次是基于组织本身的成份变化 的外包装，无损检测包装内的物质间：3)极性分子展 如肝硬化细跑的结构改变也可以引起太赫兹成像的变 现出了对于太赫兹波较高的吸收性。其中水分子表现 化网。因其是新兴高科技技术，相关技术及资料还处 出强烈的吸收性，这是一柄双刃剑， 一方面可以利用 于探素中，主要的体内成像试哈相对较少，多暂是动 组织与正常组织不同的水含量来准确区分，另一方 物实验和皮肤、乳腺等浅表组织试验，例如皮肤烧伤 图1电磁频谱中的太赫兹城 Fig.1 Terahertz band in the electromagnetic spectrum 170528-2 1994-2018 China Academic Jou nal Electronic Publishing House.All rights reserved. http://www.cnki.ne

光电工程 DOI: 10.12086/oee.2018.170528 170528-2 molecules, cells and tissues, based on their individual terahertz spectral fingerprints by assessing their absorbance, reflective and refractive index. Based on its properties, terahertz technology has great potential ability for clinical application, especially for real-time and label-free identification. However, this technology needs to overcome several difficulties, like biological safety. In this review, we introduce the applications of terahertz imaging and spectroscopy in medical science and medical re￾search progress, and also discuss the difficulties of terahertz technology and potential biological safety. Keywords: terahertz imaging; terahertz spectroscopy; medicine Citation: Ye H, Xi M R, Cao H Y, et al. Applications of terahertz technology in medical science and research progress[J]. Opto-Electronic Engineering, 2018, 45(5): 170528 1 引 言 太赫兹(Terahertz radiation，THz)又被称为太赫兹 波或 T 射线，在电磁波谱中位于微波和红外线之间， 其频率范围在 0.1 THz～10 THz(1 THz=1012 Hz，或 1 THz =4.14 meV 光子能)，波长范围在 30 µm～3 mm， 如图 1 所示。上世纪 80 年代以前，太赫兹研究受限于 缺乏有效的太赫兹光源和检测方法，相对于微波和红 外线的研究进展缓慢，被称为“Terahertz Gap”(太赫兹 空隙)。随后，飞秒激光的出现提供了突破口[1]，太赫 兹技术迅猛发展至今，在生物医学、质量控制、安保 国防、环境监测和航空航天等领域前景开阔。太赫兹 技术综合了电子学和光子学的特点，涉及多个领域， 属于典型的交叉学科。 在生物医学领域上，研究热点集中在对生物有机 分子或组织的检测与识别，主要是由于太赫兹技术具 有下述特点：1) 生物分子间及分子内的低频运动(氢 键、分子振动、分子转动、范德瓦尔斯力等)频谱落在 太赫兹波段内，通过分析识别这些活动产生的独特的 太赫兹特征光谱(spectral fingerprint)，可以辨别不同的 生物分子[2]；2) 对于像塑料、纸张等这些非极性分子 材料具有穿透性。太赫兹波可以穿过大多数这些材质 的外包装，无损检测包装内的物质[3]；3) 极性分子展 现出了对于太赫兹波较高的吸收性。其中水分子表现 出强烈的吸收性，这是一柄双刃剑，一方面可以利用 癌组织与正常组织不同的水含量来准确区分，另一方 面由于水的吸收性较高，可能影响结果的准确性[4]； 4) 与临床常用的 X 光相比，太赫兹光子辐射能低了 数个能量级，具有非电离特性，不会造成电离损伤[5]， 可更安全地用于活体检测；5) 相对于其他的光谱技 术，太赫兹技术具有更好的时间和空间分辨率，更高 的信噪比[6]，因此其可以应用于研究生物有机分子的 运动模式。近年来太赫兹相关研究数量逐渐增加，如 图 2 所示。目前根据不同的检测方式和信号处理方 法，太赫兹技术可分为太赫兹成像技术和太赫兹光谱 技术两大类[7]。本文介绍了太赫兹技术在医学领域的 应用，近年来的研究进展及难点，探讨了该技术的应 用前景及发展方向。 2 太赫兹成像技术对疾病的诊断应 用 近年来，随着太赫兹在各个领域研究的进展，研 究者对其在医学科学上有了较多的探索，如表 1 所示。 Hu 和 Nuss 最早报道了太赫兹时域光谱成像[8]。太赫 兹成像技术主要是基于病变组织和正常组织的水含量 不同，水对太赫兹的高吸收性使得不同水含量的太赫 兹成像具有差异；其次是基于组织本身的成份变化， 如肝硬化细胞的结构改变也可以引起太赫兹成像的变 化[9]。因其是新兴高科技技术，相关技术及资料还处 于探索中，主要的体内成像试验相对较少，多数是动 物实验和皮肤、乳腺等浅表组织试验，例如皮肤烧伤、 无线电波 微波 太赫兹 红外线 可视光 紫外线 频率/Hz 108 109 1010 1011 1012 1013 1014 1015 1016 3000 300 30 3 0.3 0.003 3×10-4 3×10-5 0.03 波长/mm 图 1 电磁频谱中的太赫兹域 Fig. 1 Terahertz band in the electromagnetic spectrum

光电工程D010.1208610ee2018.170528 700 6000 500 400 300 200 黑智 100 年 2太赫兹相关研究检索站米（检索体果源于Web of Sicence) Fig.2 The search results of terahertz in wveb ot Scence 表1太林兹成像技末的应用 Table1 Applicaions of terahertz imaging 作者 年份 研究对象 标本处理方式数量 太赫系统 分辨力参考文 乳腺琴性肿箱 新鲜 46 太冲成像系统 1mm [10 Fan 2017 皮肤黑色素箱 新鲜 8 太赫装琳冲成像系统 间 Bajwa 2017 小限皮期 烧伤 2 太赫袋反射成像系饶 1 mm [18] ，2017 糖尿病足 足底 12 太赫袋反射成像系烧 20 He 2016 猪的肌肉、脂防 冰漆 6 太林时域光语及光 476um 【16 Jung 2011 淋巴结 石蜡包理 5 扫指成像系统 2 mm 【7 皮瓣移植、牙齿缺损、乳腺癌等疾病鉴别方面：体外 更易于推广。 试验集中在对离体组织良恶性的鉴别（直肠肿瘤、乳腺 为提高成像质量，避免离体组织的水分丢失，研 肿癌、皮肤肿癌等)组织水肿等方面，成像结果再与病 究者采用了多种方法进行改进，例如使用冻干法、福 理组织学进行比较，然后评价太赫兹成像对疾病诊断 尔马林固定和琼脂包埋等方式处理标本。另有研 的准确性、敏感性和特异性 究发现，当温度低于0℃，水的吸收性降低并且太赫 兹的穿透深度会增加6门H及其同事研究了不同温 2.1太赫兹体外成像诊断疾病 度及冻融快慢对组织太赫兹特征的影响围。试验将猪 的肌肉组织和脂肪组织分别采取两种方式处理，第 像仪对乳腺 种是将标本冻于-20℃三天，在室温 下融解（缓冻缓融 像，再与病理组织切片相比较。结果显示太赫兹成像 组)：第二种是将标本进行液氮速冻，储存于-80℃ 技术能够准确地识别浸润性乳腺癌组织，具有较好的 天，在水中融解（速冻速融组）。然后将新鲜标本与上 敏感性(87%)和特异性(96%)。此外，由于太赫兹图像 术处理讨的融解标本相比较。结果表明摆族组会 对不同的组织有特殊的太赫兹特征谱 易于分辨肿 影响标本的太赫兹特 性 ,相比于脂肪， 水含量越多（肌 和非肿瘤组织，Fan及其同事研究发现，黑色素瘤 肉)的组织受的影响越大，故在做相似处理时推荐采用 患者病变处组织与正常对照组在0.47THz频段处投射 速冻速融的方式来减少误差。太赫兹体外成像技术有 比间存在显著差异。无创省时、操作简单等优势使得 望成为对病理组织分析的补充，其在疾病筛查，术中 太赫兹成像可能比超声和X线等影像技术更加方便， 病灶性质鉴别等方面的进展， 可以极大地提高临床效 170528-3 1994-018 China Academic Joural Electronic Publishing House.All rights reserved. http://www.cnki.net

光电工程 DOI: 10.12086/oee.2018.170528 170528-3 皮瓣移植、牙齿缺损、乳腺癌等疾病鉴别方面；体外 试验集中在对离体组织良恶性的鉴别(直肠肿瘤、乳腺 肿瘤、皮肤肿瘤等)组织水肿等方面，成像结果再与病 理组织学进行比较，然后评价太赫兹成像对疾病诊断 的准确性、敏感性和特异性。 2.1 太赫兹体外成像诊断疾病 Grootendorst 等[10]将其设计的掌上太赫兹脉冲成 像仪对乳腺癌手术切除的组织进行太赫兹脉冲分析成 像，再与病理组织切片相比较。结果显示太赫兹成像 技术能够准确地识别浸润性乳腺癌组织，具有较好的 敏感性(87%)和特异性(96%)。此外，由于太赫兹图像 对不同的组织有特殊的太赫兹特征谱，易于分辨肿瘤 和非肿瘤组织，Fan 及其同事[11]研究发现，黑色素瘤 患者病变处组织与正常对照组在0.47 THz频段处投射 比间存在显著差异。无创省时、操作简单等优势使得 太赫兹成像可能比超声和 X 线等影像技术更加方便， 更易于推广[12]。 为提高成像质量，避免离体组织的水分丢失，研 究者采用了多种方法进行改进，例如使用冻干法、福 尔马林固定和琼脂包埋等方式处理标本[13-15]。另有研 究发现，当温度低于 0 ℃，水的吸收性降低并且太赫 兹的穿透深度会增加[16-17]。He 及其同事研究了不同温 度及冻融快慢对组织太赫兹特征的影响[18]。试验将猪 的肌肉组织和脂肪组织分别采取两种方式处理，第一 种是将标本冻于-20 ℃三天，在室温下融解(缓冻缓融 组)；第二种是将标本进行液氮速冻，储存于-80 ℃三 天，在水中融解(速冻速融组)。然后将新鲜标本与上 述处理过的融解标本相比较。结果表明缓冻缓融组会 影响标本的太赫兹特性，相比于脂肪，水含量越多(肌 肉)的组织受的影响越大，故在做相似处理时推荐采用 速冻速融的方式来减少误差。太赫兹体外成像技术有 望成为对病理组织分析的补充，其在疾病筛查，术中 病灶性质鉴别等方面的进展，可以极大地提高临床效 图 2 太赫兹相关研究检索结果(检索结果源于 Web of Sicence) Fig. 2 The search results of terahertz in Web of Science 402 453 571 674 961 1281 1521 2139 2732 2983 3336 3594 3684 4653 4589 5509 6032 7000 6000 5000 4000 3000 2000 1000 0 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014 2016 表 1 太赫兹成像技术的应用 Table 1 Applications of terahertz imaging 作者 年份 研究对象 标本处理方式 数量 太赫兹系统 分辨力 参考文献 Grootendorst 2017 乳腺恶性肿瘤 新鲜 46 太赫兹脉冲成像系统 1 mm [10] Fan 2017 皮肤黑色素瘤 新鲜 8 太赫兹脉冲成像系统 12 μm (横向分辨力) [9] Bajwa 2017 小鼠皮瓣 烧伤 2 太赫兹反射成像系统 1 mm [18] Hernan￾dez-Cardoso 2017 糖尿病足 足底 12 太赫兹反射成像系统 - [20] He 2016 猪的肌肉、脂肪 冰冻 6 太赫兹时域光谱及光栅 扫描成像系统 476 μm [16] Jung 2011 淋巴结 石蜡包埋 5 太赫兹时域光谱及光栅 扫描成像系统 2 mm [17] 数量/篇 年份

光电工程D0t10.120861oee2018.170528 率和社会健康保障。 部和脚后跟的数据后，结果均显示糖尿病组皮肤组织 2.2太赫兹体内成像病变分析 中水含量明显少于对照组，如图3所示。 Jumg等使用太赫兹技术对早期宫颈癌患者淋巴结 进行检测 实验对在体癌症引流区域的淋巴结进行分 太赫兹光谱技术在生物医学中的 析成像，与术后淋巴结病理检查结果进行比较，结 应用 发现淋巴结转移区域的反射峰振幅与正常淋巴结区域 常见的太赫兹光谱技术有时域光谱、时间分辨光 的反射峰振幅相比明显降低，太赫兹光谐成像能够显 示最小约 3mm转移灶的轮。皮瓣是从人体健 谱和太赫兹发射光谱技术。太赫兹光谱技术主要基于 不同生物分子或生物分子间不同的结合方式所独有的 处取下，带有血液供应的组织，其能否存活于损伤部 位是皮瓣移植手术成功与否的关键。Bawa及其同事 太赫兹特性，分析吸收或反射系数的差异来识别目标 物质。太赫兹光谱技术的研究覆盖了从分子到细胞， 将6只小鼠背部取得的皮瓣分成2组：皮瓣存活组和 皮瓣坏死组（由组织学证实），使用太赫兹成像技术动 再到组织等不同生物水平的存在。如图4所示。 态监测了一周内两组皮瓣含水量的变化，结果表明， 3生物分子水平 太赫兹成像可以先于肉眼观察24h发现两组皮瓣的变 3.11氨基酸、多肽和蛋白质 化网。Baiwa等的另一项研究同样是基于水含量的变 氨基酸(Amino acid))是由氨基(NH)和羧基 化来探讨太赫兹成像对比磁共振成像( (COOH)与R侧链组成的有机分子：两个氨基酸以肽 nance imaging,MRI),从而来评估烧伤程度，这是首 诗链接形成一肽hinentidel 二个及二个以上的氨其酸 次体内评估太赫兹成像的水含量对比度和探测深度 以肽键连接形成多肽(polypeptide氨基酸经过脱水缩 l。此外，Hernandez-Cardoso及其同事将太赫兹成像 合、折叠等形成了蛋白质(protein)。 技术在糖尿病的早期诊断中进行了测试四。其中糖尿 早在2003年，Kutteruf及其同事发现20种天然 病组12人、对照组21人。受试者坐在特定的装置上 氨基酸的太赫兹吸收谱在1TH2~15TH2P)。随后， 对足底进行太赫兹成像，分别比较了大拇趾、足底中 为了减少水的强吸收性对太赫兹光谱测量的影响 (a) (b) (d)80 (e)80 70 30 Toe cente 30 20 20 20 Group Group Group 图3裤辰病足组与对照组的水合量的比较四。（间）对照组太赫拉成像因：间)糖尿病足组太赫兹成像国 (何足底水合量：@趾中心水含量：（）脚后跟中心水含量 ontrol aroun可al ertz image of a tyncal member of the control 170528-4 21994-2018Ch al Eleetronie Publishing House.All rights www.cnki.ne

光电工程 DOI: 10.12086/oee.2018.170528 170528-4 率和社会健康保障。 2.2 太赫兹体内成像病变分析 Jung等使用太赫兹技术对早期宫颈癌患者淋巴结 进行检测，实验对在体癌症引流区域的淋巴结进行分 析成像，与术后淋巴结病理检查结果进行比较，结果 发现淋巴结转移区域的反射峰振幅与正常淋巴结区域 的反射峰振幅相比明显降低，太赫兹光谱成像能够显 示最小约 3 mm 转移灶的轮廓[19]。皮瓣是从人体健康 处取下，带有血液供应的组织，其能否存活于损伤部 位是皮瓣移植手术成功与否的关键。Bajwa 及其同事 将 6 只小鼠背部取得的皮瓣分成 2 组：皮瓣存活组和 皮瓣坏死组(由组织学证实)，使用太赫兹成像技术动 态监测了一周内两组皮瓣含水量的变化，结果表明， 太赫兹成像可以先于肉眼观察24 h发现两组皮瓣的变 化[20]。Bajwa 等的另一项研究同样是基于水含量的变 化来探讨太赫兹成像对比磁共振成像(magnetic reso￾nance imaging，MRI)，从而来评估烧伤程度，这是首 次体内评估太赫兹成像的水含量对比度和探测深度 [21]。此外，Hernandez-Cardoso 及其同事将太赫兹成像 技术在糖尿病的早期诊断中进行了测试[22]。其中糖尿 病组 12 人、对照组 21 人。受试者坐在特定的装置上， 对足底进行太赫兹成像，分别比较了大拇趾、足底中 部和脚后跟的数据后，结果均显示糖尿病组皮肤组织 中水含量明显少于对照组，如图 3 所示。 3 太赫兹光谱技术在生物医学中的 应用 常见的太赫兹光谱技术有时域光谱、时间分辨光 谱和太赫兹发射光谱技术。太赫兹光谱技术主要基于 不同生物分子或生物分子间不同的结合方式所独有的 太赫兹特性，分析吸收或反射系数的差异来识别目标 物质。太赫兹光谱技术的研究覆盖了从分子到细胞， 再到组织等不同生物水平的存在。如图 4 所示。 3.1 生物分子水平 3.1.1 氨基酸、多肽和蛋白质 氨基酸 (Amino acid) 是由氨基 (-NH2) 和羧基 (-COOH)与 R 侧链组成的有机分子；两个氨基酸以肽 链链接形成二肽(bipeptide)，三个及三个以上的氨基酸 以肽键连接形成多肽(polypeptide)；氨基酸经过脱水缩 合、折叠等形成了蛋白质(protein)。 早在 2003 年，Kutteruf 及其同事发现 20 种天然 氨基酸的太赫兹吸收谱在 1 THz～15 THz[23]。随后， 为了减少水的强吸收性对太赫兹光谱测量的影响， 图 3 糖尿病足组与对照组的水含量的比较[22]。(a) 对照组太赫兹成像图；(b) 糖尿病足组太赫兹成像图； (c) 足底水含量；(d) 拇趾中心水含量；(e) 脚后跟中心水含量 Fig. 3 Comparison between diabetic group and control group[22]. (a) Terahertz image of a typical member of the control group; (b) Terahertz image of a typical member of the diabetic group; Volumetric fraction of water for control group members and diabetics (c) averaged over the foot sole, (d) at the center of the greater toe and (e) at the center of the heel (a) (b) Control Diabetic Water/vol% (c) (d) (e) Water/vol% 80 70 60 50 40 30 20 80 70 60 50 40 30 20 80 70 60 50 40 30 20 Control Control Control Diabetics Diabetics Diabetics Average Toe center Heel center Group Water/vol% Water/vol% Group Group 100 75 50 25 0

光电工程D0t10.1208610e,2018.170528 生物 蛋白质 太赫按光谱枝术在生物医学中的应 Fig4 Appli ons of teranertz spectroscopy in biomedicine Kiku©hi及其同事使用一种高分子膜去滤水以得到更 化合物，其主要作用包括存储能量、传导信号和构成 好的测量物质的光谱，使得太赫兹技术可用于水 细胞膜等。 相。近来，太赫兹技术被用于对混合物中不同氨基酸 髓磷脂不足会引起一系列的中枢神经系统疾病， 的定性定最分折25 Yamam0t0禁人用太兹时域 但缺乏对髓磷脂不足的检测方法。2017年，Z0u及其 光谱技术对甘氨酸、 丙氨酸及其多肽进行测量 频 司事尝试用太赫兹光去诊断随磷脂 不足的恒河猴 为137THz时发现了聚甘氨酸的振动谱带2。太赫装 型。结果显示，频率为0.5THz时髓磷脂不足组标 光谱技术被广泛用于研究蛋白质的构象改变、分子间 准根幅值为0490A0023,而对照组的标准振幅值 作用和定量分析等2。蛋白的淀粉样聚集和纤维化在 为0.609AUH0.027P<0.00I):频率为10T时，髓 阿尔兹海默症 帕金森等疾病中发挥重要作用。观 磷脂不足组标准振幅值为0.530AU0.034,而对照到 淀粉样纤维化的构象改变过程对临床诊治意义重大， 的标准振幅值为0.914AU0.084P<0.001),这表明了 L山及其同事尝试用太赫兹光谱技术来观察这一现 该项技术能快速强力地检测脑组织中的髓磷脂不足 象。结果发现在温度为293K,太赫效频率为02TH 3.13核酸 2.0T业时能够观察到胰岛素聚合物的太赫兹光谱 核酸Nuc ic acid)是 类重要的生物大分子，是 吸收率和折射率均明显高于单体胰岛素。Chen等 信号传导、遗传存储的载体。太赫兹光谱技术可以 对卵清溶菌酶HEWL)与3-乙酰氨基葡萄糖(3NAG)的 感地检测核酸的配对氢键和非共价键的相互作用 结合讲行研究发现在温度为270K吨，HEW+3NAG nonbonded interaction) 的吸收系数明显低于游离的HEWL,证明了太赫兹为 有学者使用太赫兹时域光谱去研究固相下尿嘧啶 谱技术检测分子间作用的可行性0。此外，蛋白质是 和尿素间的相互作用，结果发现其太赫兹吸收光谱在 一类重要的营养物质，对蛋白质的含量及种类评估是 0.8THz处有明显的吸收峰。这项发现加深了对RNA 热点之一。2012年，Tng及其同事采用太赫蕊时域 变性的认识，同时也可以看到在制药或化学工程中太 光谱和红外光谱分别对牛奶粉末、杏仁核粉末和糖过 赫兹光谱技术可以是一个有效的质量控制工具。此 行测量叫，结果表明蛋白质含量越高，其吸收和反 外，近来的研究探讨了太赫兹技术对DNA形态变 系数越高。并且太赫兹光谱比红外光谱敏感性更好， 的检测。Tag及其同事尝试用太赫兹光谱技术标记的 说明太赫兹时域光谱技术可以在蛋白质的定性定量分 探测DNA的单碱基的变化来检测DNA突变Cheon 析中发挥作用。 及共同事通过分辨从不同细胞中提取具有基于甲基化 3.12脂类 的癌灶特征DNA来辨别不同的癌症，其试验发现甲 脂类(Lipid)是一类不能溶于水的人体重要的有机 基化后的DNA在129THz,I.74THz和2.14THz时 170528-5 99-018 China Academic Joumal Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/www.enkine

光电工程 DOI: 10.12086/oee.2018.170528 170528-5 Kikuchi 及其同事使用一种高分子膜去滤水以得到更 好的测量物质的光谱[24]，使得太赫兹技术可用于水 相。近来，太赫兹技术被用于对混合物中不同氨基酸 的定性定量分析[25-26]。Yamamoto 等人用太赫兹时域 光谱技术对甘氨酸、丙氨酸及其多肽进行测量，频率 为 1.37 THz 时发现了聚甘氨酸的振动谱带[27]。太赫兹 光谱技术被广泛用于研究蛋白质的构象改变、分子间 作用和定量分析等[28]。蛋白的淀粉样聚集和纤维化在 阿尔兹海默症、帕金森等疾病中发挥重要作用。观察 淀粉样纤维化的构象改变过程对临床诊治意义重大， Liu 及其同事尝试用太赫兹光谱技术来观察这一现 象。结果发现在温度为 293 K，太赫兹频率为 0.2 THz ～2.0 THz 时，能够观察到胰岛素聚合物的太赫兹光谱 吸收率和折射率均明显高于单体胰岛素[29]。Chen 等人 对卵清溶菌酶(HEWL)与 3-乙酰氨基葡萄糖(3NAG)的 结合进行研究，发现在温度为 270 K 时，HEWL+3NAG 的吸收系数明显低于游离的 HEWL，证明了太赫兹光 谱技术检测分子间作用的可行性[30]。此外，蛋白质是 一类重要的营养物质，对蛋白质的含量及种类评估是 热点之一。2012 年，Teng 及其同事采用太赫兹时域 光谱和红外光谱分别对牛奶粉末、杏仁核粉末和糖进 行测量[31]，结果表明蛋白质含量越高，其吸收和反射 系数越高。并且太赫兹光谱比红外光谱敏感性更好， 说明太赫兹时域光谱技术可以在蛋白质的定性定量分 析中发挥作用。 3.1.2 脂类 脂类(Lipid)是一类不能溶于水的人体重要的有机 化合物，其主要作用包括存储能量、传导信号和构成 细胞膜等。 髓磷脂不足会引起一系列的中枢神经系统疾病， 但缺乏对髓磷脂不足的检测方法。2017 年，Zou 及其 同事尝试用太赫兹光谱去诊断髓磷脂不足的恒河猴模 型[32]。结果显示，频率为 0.5 THz 时髓磷脂不足组标 准振幅值为 0.490 AU±0.023，而对照组的标准振幅值 为 0.609 AU±0.027(P<0.001)；频率为 1.0 THz 时，髓 磷脂不足组标准振幅值为 0.530 AU±0.034，而对照组 的标准振幅值为 0.914 AU±0.084(P<0.001)，这表明了 该项技术能快速、强力地检测脑组织中的髓磷脂不足。 3.1.3 核酸 核酸(Nucleic acid)是一类重要的生物大分子，是 信号传导、遗传存储的载体。太赫兹光谱技术可以敏 感地检测核酸的配对氢键和非共价键的相互作用 (nonbonded interaction)。 有学者使用太赫兹时域光谱去研究固相下尿嘧啶 和尿素间的相互作用，结果发现其太赫兹吸收光谱在 0.8 THz 处有明显的吸收峰。这项发现加深了对 RNA 变性的认识，同时也可以看到在制药或化学工程中太 赫兹光谱技术可以是一个有效的质量控制工具[33]。此 外，近来的研究探讨了太赫兹技术对 DNA 形态变化 的检测。Tang 及其同事尝试用太赫兹光谱技术标记的 探测DNA的单碱基的变化来检测DNA突变[34]。Cheon 及其同事通过分辨从不同细胞中提取具有基于甲基化 的癌灶特征 DNA 来辨别不同的癌症，其试验发现甲 基化后的 DNA 在 1.29 THz，1.74 THz 和 2.14 THz 时 生物组织 脂质 DNA 细菌 细胞 标本 图 4 太赫兹光谱技术在生物医学中的应用 Fig. 4 Applications of terahertz spectroscopy in biomedicine 蛋白质 太赫兹光

光电工程 D0t10.120861oee,2018.170528 有三个吸收波峰，表明了太赫兹技术可以在癌症的微 3.2.2细胞 创诊断过程中发挥重要作用3)，如图5所示。 太林兹光蕾技术已经能够实时鉴别生物组织，然 32生物组织水平 而生物材料和液体（水和血液可能会干扰对目标组织 32.1组织 的探测。Red及其同事研究比较了全血、血清、血细 目前，太赫兹光谱技术对不同组织的检测依旧是 胞、血栓和水等的太赫兹吸收系数和折射系数，观察 主流，其中正常组织与癌组织的鉴别是热点之 到上述物质的吸收和折射系数均有较小的区别侧。 Tuog及其同事的一系列研究检测乳腺癌组织和正常 Shiraga及共同事将太赫兹光谐技术结合了衰减全反 组织不同的太赫兹谱特征，并且进一步探讨了不同乳 射法THz-ATR), 用来研究DLD- HEK293和HeLa 腺癌组织的鉴别。阿尔兹海默症是一种退行性神经 这三种癌细胞的介电常数。发现低于1.0THz时， 系统病变 目前采用脑脊液检查、磁共振、 神经系纷 细胞中水分子有着不同于细胞外液的介申响应川。此 查体等方法来诊断。这些方法花费高、耗时久并且可 外，由于不同细菌特有的太抹兹光，该技术还被用 靠性依静于疾病的严重程度。一项动物试验研究了阿 于鉴别细24。细胞中的水与生物的活动和病理状 尔兹海默症小鼠与正常小鼠脑组织的不同太赫兹光 态相关，鉴于此，前文提及的THz-ATR技术具有重 谱，结果显示在14T 8T和2.14T时 意义。同时还有一些学者研究了太赫兹波对细胞生物 以观察到阿尔兹海默症小鼠的吸收系数高于正常小 安全性的影响，我们将在下文中探讨。 鼠，而阿尔兹海默症小眼的折射系数均明显高于正常 4 目前存在的问题 小鼠可。水对太赫兹检测影响较大，根据标本处理方 式将共分为脱水标本和非脱水标本 共中石蜡包 4.1太赫兹技术的生物安全性 常见的脱水方法。Hou及其同事成功地鉴别脱水正常 尽管太赫兹波没有电离特性 但随着太赫兹技术 组织和胃癌组织，发现在02TH20.5TH2和1THz 的开展，人们对太赫兹的生物安全性关注增加，例如 15THz时可以观察到胃组织的太赫兹特征普。 暴露于太赫兹中是否会引起热损伤、是否会引起自身 Echchgadda及共同事研究网了前臂腹侧皮肤 前臂背 结物变异或变性等。一此研究分别从分子到细胞等 侧皮肤、手掌皮肤的太赫兹特征，结果发现由于不 不同水平对此进行了探讨。Alexandrov及其同事研究 部位皮肤水含量的差异，使其具有不同的吸收系数和 了太赫兹波对小鼠干细胞基因表达的影响，结果表明 折射系数。非脱水标本的太赫兹检刺对于未来的医疗 长时间的宽波太林兹照射会促使细胞分化，并且太林 领域无损或微创实时组织性质的实时检测意义重大 兹光源的2h照射将影响多能干细胞的基因转录，但 未来需要更多的研究完普， 是没有观察到明显的温度上升啊。Wilmink及其同事 2'-dearvcvtidin 4 09 42 6 20 2 Frequency/THz 图52脱我胞苦和5甲基胞室啶的太林兹吸收系数四 Fig.5 Absorption coefficens of 2'dxycytidine and 5-methylcytidine 170528-6 1994-2018Chin 1 Eleetronie Publishing House.All rights reserved. htp: www.cnki.ne

光电工程 DOI: 10.12086/oee.2018.170528 170528-6 有三个吸收波峰，表明了太赫兹技术可以在癌症的微 创诊断过程中发挥重要作用[35]，如图 5 所示。 3.2 生物组织水平 3.2.1 组织 目前，太赫兹光谱技术对不同组织的检测依旧是 主流，其中正常组织与癌组织的鉴别是热点之一。 Truong及其同事的一系列研究检测乳腺癌组织和正常 组织不同的太赫兹谱特征，并且进一步探讨了不同乳 腺癌组织的鉴别[36]。阿尔兹海默症是一种退行性神经 系统病变，目前采用脑脊液检查、磁共振、神经系统 查体等方法来诊断。这些方法花费高、耗时久并且可 靠性依赖于疾病的严重程度。一项动物试验研究了阿 尔兹海默症小鼠与正常小鼠脑组织的不同太赫兹光 谱，结果显示在 1.44 THz、1.8 THz 和 2.114 THz 时可 以观察到阿尔兹海默症小鼠的吸收系数高于正常小 鼠，而阿尔兹海默症小鼠的折射系数均明显高于正常 小鼠[37]。水对太赫兹检测影响较大，根据标本处理方 式将其分为脱水标本和非脱水标本，其中石蜡包埋是 常见的脱水方法。Hou 及其同事成功地鉴别脱水正常 组织和胃癌组织，发现在 0.2 THz~0.5 THz 和 1 THz~ 1.5 THz 时可以观察到胃癌组织的太赫兹特征谱[38]。 Echchgadda 及其同事研究[39]了前臂腹侧皮肤、前臂背 侧皮肤、手掌皮肤的太赫兹特征，结果发现由于不同 部位皮肤水含量的差异，使其具有不同的吸收系数和 折射系数。非脱水标本的太赫兹检测对于未来的医疗 领域无损或微创实时组织性质的实时检测意义重大， 未来需要更多的研究完善。 3.2.2 细胞 太赫兹光谱技术已经能够实时鉴别生物组织，然 而生物材料和液体(水和血液)可能会干扰对目标组织 的探测。Reid 及其同事研究比较了全血、血清、血细 胞、血栓和水等的太赫兹吸收系数和折射系数，观察 到上述物质的吸收和折射系数均有较小的区别[40]。 Shiraga 及其同事将太赫兹光谱技术结合了衰减全反 射法(THz-ATR)，用来研究 DLD-1、HEK293 和 HeLa 这三种癌细胞的介电常数。发现低于 1.0 THz 时，癌 细胞中水分子有着不同于细胞外液的介电响应[41]。此 外，由于不同细菌特有的太赫兹光谱，该技术还被用 于鉴别细菌[42-43]。细胞中的水与生物的活动和病理状 态相关，鉴于此，前文提及的 THz-ATR 技术具有重要 意义。同时还有一些学者研究了太赫兹波对细胞生物 安全性的影响，我们将在下文中探讨。 4 目前存在的问题 4.1 太赫兹技术的生物安全性 尽管太赫兹波没有电离特性，但随着太赫兹技术 的开展，人们对太赫兹的生物安全性关注增加，例如 暴露于太赫兹中是否会引起热损伤、是否会引起自身 结构变异或变性等[44]。一些研究分别从分子到细胞等 不同水平对此进行了探讨。Alexandrov 及其同事研究 了太赫兹波对小鼠干细胞基因表达的影响，结果表明 长时间的宽波太赫兹照射会促使细胞分化，并且太赫 兹光源的 2 h 照射将影响多能干细胞的基因转录，但 是没有观察到明显的温度上升[45]。Wilmink 及其同事 O OH OH OH O N 5 CH3 N OH OH O O N N NH2 NH2 5-methylctidine (+10 cm-1) 2-deoxycytidine 85 K 300 K 20 10 0 0.4 0.8 1.2 1.6 2.0 2.4 Frequency/THz α/cm-1 图 5 2′-脱氧胞苷和 5-甲基胞嘧啶的太赫兹吸收系数[35] Fig. 5 Absorption coefficients of 2′-deoxycytidine and 5-methylcytidine[35]

光电工程D0t10.1208610ee2018.170528 的研究发现当用太赫兹波2.52Hz,848mW/Cm2照 的强吸收性，虽然可以根据组织不同的水含量加以鉴 射人类成纤维细胞80min,其温度升高了3℃，同时 别（例如癌组织与正常组织、烧伤组织与正常组织等）， 约10%的细胞死亡。Borovkova及共同事使用平均 但是水的强吸收性也可能遮蔽了被测物质的自身性 能量密度32 mWcm的连续太赫兹波O.12TH 从而影响了太赫兹技术的敏感性 学者们尝试了 0.I8THz)照射小鼠胶质细胞，暴露1min后调亡细胞 各种方法来增强太恭兹技术的敏感性和准确性，例如 数量增加了15倍，暴露3min后调亡细胞数量翻倍 超材料、甘油太赫蕊增强剂等*。Ueo的团队报道 4如图6所示。然而，在另一项低能量度太兹林 了一种金棒结物的佳基板，物了太兹顿率风域内 波0.02 mW/em. 0.31 mWcm)的哺乳动物细胞研 的局部表面等离子体共振的信号例 三是太赫兹技才 中，试验组的细胞形态学、粘附性、增殖性和分化 的探测速度、信噪比、探测深度等灵敏特性需要从光 与对照组比较后并未发现明显不同侧，这可能与两项 源和探测接收两方面来进一步完善，克服不同温度的 研究的试验标本不同有关，这些研究结果提示了在怡 影响，使共能满足临床常规应用的要求。尚丽平及共 床应用时需限制太赫兹 的能量密度和暴露时 同事提出了一种使用纳秒激光器 加载高压直流电源的 兹的生物安全性主要取决两大因素： 一是太赫兹波的 光导开关，可产生0kV一9kV的可调连续偏置电压， 参数，侧如频率、光点大小、暴露时长及入射角度等 改讲了太林兹光谱技术的发射装置。21世纪以来： 二是目标生物组织自身的特性，例如折射、反射及散 太赫兹光源问题已经得到有效突破并且持续改进，提 射特性。虽然太赫兹生物安全性研究近年来增多 高太赫兹技术的灵敏度对于该技 术的发展至关重要 但其会对人体产生哪些影响远未完善。因此，需要港 2011年国内首次实现基于天线增强效应的自混 免高强度、长时间的暴露于太赫兹中。进一步对太赫 GaN/ALAGan HEMT探测器，其响应度达到3.6x10 兹生物安全性的研究有助于探素太赫兹与生物间的作 VW,噪声等效功率达到40DWHz5,达到国际领先 用本质，推动太赫兹技术的进步。 水平5)。今年该研究小组实现了基于硅透镜集成的高 4.2太赫兹技术的难题 灵敏度室温太赫兹探测器。在77K时，响应度达100 虽然近年来太赫兹技术取得了喜人的进步，但该 kV/W,噪声等效功率下降至1DWHz5。在生物医 新兴高尖技术仍然有所不足。一是目前太赫兹相关研 学研究方面，2002年，Na等人利用铅材料滤波器 究中标本来源不同、处理方式不同，这使得许多研究 实现了聚合态DNA的飞秒级别检测， 时域光请法的1000倍5.2014年。 一种 100 基于C谐振单元的太赫兹微生物组织传感器，该器 件采用的缝隙(eD)结构尺度与微生物分子相近，利用 50 C诺振频率发生明显的偏移 从而 现了对霉菌、细菌、真茵和酵母等微生物组织的快速 高灵敏度和高选择性的检购。目前，基于超材料的 太赫兹生物传感检测技术尚不成熟，对于微量或低浓 3 度的生物样本检测灵敏度还有待突破。 生化检测机玛 6细胞润亡与太林慕露时间的关系阿 和可靠性研究还有待进一步深入。如何在保证灵敏因 的前提下提高生物样品与太赫兹波的互作用，成为研 究大林生物传感技术的关键问。受阴干太兹设 备的生产和运行的高成本，该技术 大规模应用受限 结果间可比性较差。常见的标本有手术切除标本、石 今后随着相关生产技术的进步有望降低成本使得技术 蜡包埋标本、甲醛固定标本、速冻标本、动物标本等。 得到发展及广泛使用。 标本的性质也不尽相同，例如尽管都是癌组织，也有 乳腺胃癌之分，故未来需要更多的研究来改善太赫 5总结 兹技术检测的准确性和可重复性。二是水对太赫兹波 本文介绍了太赫兹成像技术和太赫兹光谱技术目 前的应用及研究进展，太赫兹技术目前仍存在以下局 170528-7 1994-2018 China Academie Joural Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.enki.ne

光电工程 DOI: 10.12086/oee.2018.170528 170528-7 的研究发现当用太赫兹波(2.52 THz，84.8 mW/cm2 )照 射人类成纤维细胞 80 min，其温度升高了 3 ℃，同时 约 10%的细胞死亡[46]。Borovkova 及其同事使用平均 能量密度 3.2 mW/cm2 的连续太赫兹波(0.12 THz ～ 0.18 THz)照射小鼠胶质细胞，暴露 1 min 后凋亡细胞 数量增加了 1.5 倍，暴露 3 min 后凋亡细胞数量翻倍 [47]，如图 6 所示。然而，在另一项低能量密度太兹赫 波(0.02 mW/cm2 ～0.37 mW/cm2 )的哺乳动物细胞研究 中，试验组的细胞形态学、粘附性、增殖性和分化性 与对照组比较后并未发现明显不同[48]，这可能与两项 研究的试验标本不同有关，这些研究结果提示了在临 床应用时需限制太赫兹的能量密度和暴露时间。太赫 兹的生物安全性主要取决两大因素：一是太赫兹波的 参数，例如频率、光点大小、暴露时长及入射角度等； 二是目标生物组织自身的特性，例如折射、反射及散 射特性[44]。虽然太赫兹生物安全性研究近年来增多， 但其会对人体产生哪些影响远未完善。因此，需要避 免高强度、长时间的暴露于太赫兹中。进一步对太赫 兹生物安全性的研究有助于探索太赫兹与生物间的作 用本质，推动太赫兹技术的进步。 4.2 太赫兹技术的难题 虽然近年来太赫兹技术取得了喜人的进步，但该 新兴高尖技术仍然有所不足。一是目前太赫兹相关研 究中标本来源不同、处理方式不同，这使得许多研究 结果间可比性较差。常见的标本有手术切除标本、石 蜡包埋标本、甲醛固定标本、速冻标本、动物标本等。 标本的性质也不尽相同，例如尽管都是癌组织，也有 乳腺癌胃癌之分，故未来需要更多的研究来改善太赫 兹技术检测的准确性和可重复性。二是水对太赫兹波 的强吸收性，虽然可以根据组织不同的水含量加以鉴 别(例如癌组织与正常组织、烧伤组织与正常组织等)， 但是水的强吸收性也可能遮蔽了被测物质的自身性 质，从而影响了太赫兹技术的敏感性。学者们尝试了 各种方法来增强太赫兹技术的敏感性和准确性，例如 超材料、甘油太赫兹增强剂等[49-50]。Ueno 的团队报道 了一种金棒结构的硅基板，增强了太赫兹频率区域内 的局部表面等离子体共振的信号[51]。三是太赫兹技术 的探测速度、信噪比、探测深度等灵敏特性需要从光 源和探测接收两方面来进一步完善，克服不同温度的 影响，使其能满足临床常规应用的要求。尚丽平及其 同事提出了一种使用纳秒激光器加载高压直流电源的 光导开关，可产生 0 kV～9 kV 的可调连续偏置电压， 改进了太赫兹光谱技术的发射装置[52]。21 世纪以来， 太赫兹光源问题已经得到有效突破并且持续改进，提 高太赫兹技术的灵敏度对于该技术的发展至关重要。 2011 年国内首次实现基于天线增强效应的自混频 GaN/ALAGaN HEMT 探测器，其响应度达到 3.6×103 V/W，噪声等效功率达到 40 pW/Hz0.5，达到国际领先 水平[53]。今年该研究小组实现了基于硅透镜集成的高 灵敏度室温太赫兹探测器。在 77 K 时，响应度达 100 kV/W，噪声等效功率下降至 1 pW/Hz0.5[54]。在生物医 学研究方面，2002 年，Nagel 等人利用超材料滤波器 实现了聚合态 DNA 的飞秒级别检测，灵敏度是传统 时域光谱法的 1000 倍[55]。2014 年，国外报道了一种 基于 ELC 谐振单元的太赫兹微生物组织传感器，该器 件采用的缝隙(gap)结构尺度与微生物分子相近，利用 附着在超材料表面的液体微生物分子数量和种类的不 同，使超材料 LC 谐振频率发生明显的偏移，从而实 现了对霉菌、细菌、真菌和酵母等微生物组织的快速、 高灵敏度和高选择性的检测[56]。目前，基于超材料的 太赫兹生物传感检测技术尚不成熟，对于微量或低浓 度的生物样本检测灵敏度还有待突破，生化检测机理 和可靠性研究还有待进一步深入。如何在保证灵敏度 的前提下提高生物样品与太赫兹波的互作用，成为研 究太赫兹生物传感技术的关键问题。受限于太赫兹设 备的生产和运行的高成本，该技术的大规模应用受限， 今后随着相关生产技术的进步有望降低成本使得技术 得到发展及广泛使用。 5 总 结 本文介绍了太赫兹成像技术和太赫兹光谱技术目 前的应用及研究进展，太赫兹技术目前仍存在以下局 Cell count/% 图 6 细胞凋亡与太赫兹暴露时间的关系[47] Fig. 6 The number of live cells and cells at early and late stages of apoptosis in the sample in relation of the THz radiation exposure time[47] 100 50 0 0 1 2 3 4 5 Exposure time/min Live cells Early apoptotic cells Late apoptotic/necrotic cells

光电工程 D0t10.12086/oee2018.170528 限57：1)没有达到光学显微镜的分析水平，目前的分 辨率为20m200m:2)对成像的对比机制仍不十 分清楚，需要全面了解太赫兹波与生物组织作用的机 [15]Fan S T.Ung B.Pa edding:a no 制：3)对于较高能量的太赫兹，其生物安全性有待过 一步的评估：4)现有的结论一般为定性，尚不能定量 16 地分析生物组织中水和生物大分子的含量对成像的影 响：)不能定量区分肿瘤所处的阶段，但不同阶段的 YC.长M of excised ora 肿瘤图像具有 定的对比度， 尽管如此，其主要特点 en temperature].Bio 和优点是无损快速识别，因此在临床中可用于无损快 速检测生化指标，诊断病灶性质等。太林兹技术还处 4717 于试哈的初级阶段，相关理论还不铭成熟。随若相关 设备成本的进一步降低和普及、太赫兹理论的完善 nodes in stage c 实验的纵深发展，在医学诊断中，尤共是在无损无材 记的临床实时检测方面潜力巨大 参考文献 [1Moulton P F.Spect and lase correla域ion ging in bu 22 0401 3 Y.Sona m7d,2013.52157-163. (005 olypeptides 【4 343 abe M, Fan 5 Qi N.Zhang Z Y.Xi Y H.】 nosis[J].S 6)LuS H.Zhang X.Zhang Z Y.et al.Quantitarive 太赫滋技在医学检测和断中的应用研 op0faCA .2016.21494501 Yang XZhao X,Yang K. al.Bio 27 and 810-824 28]Xie LJ.Yao Y.Ying Y B.The ap 95,2161716-171 2四LReMXsuRX,eaLnnmhod d A I e Ke ing S G B.er al.Use of a ,2010,3910862 pp 1311 Tene X M.Tian L Zhao K.Inw 012 oIT.Kla se J M.et al.Su npal .2017, im Medicine Biology,00.53(13 3501-3517 lar and interac 170528-8 1002018C Academic Jou nal Eleetronie Publishing House. served. www.cnki.ne

光电工程 DOI: 10.12086/oee.2018.170528 170528-8 限[57]：1) 没有达到光学显微镜的分析水平，目前的分 辨率为 20 µm～200 µm；2) 对成像的对比机制仍不十 分清楚，需要全面了解太赫兹波与生物组织作用的机 制；3) 对于较高能量的太赫兹，其生物安全性有待进 一步的评估；4) 现有的结论一般为定性，尚不能定量 地分析生物组织中水和生物大分子的含量对成像的影 响；5) 不能定量区分肿瘤所处的阶段，但不同阶段的 肿瘤图像具有一定的对比度。尽管如此，其主要特点 和优点是无损快速识别，因此在临床中可用于无损快 速检测生化指标，诊断病灶性质等。太赫兹技术还处 于试验的初级阶段，相关理论还不够成熟。随着相关 设备成本的进一步降低和普及、太赫兹理论的完善、 实验的纵深发展，在医学诊断中，尤其是在无损无标 记的临床实时检测方面潜力巨大。 参考文献 [1] Moulton P F. Spectroscopic and laser characteristics of Ti:Al2O3[J]. Journal of the Optical Society of America B, 1986, 3(1): 125–133. [2] Bakopoulos P, Karanasiou I, Pleros N, et al. A tunable continuous wave (CW) and short-pulse optical source for THz brain imaging ap￾plications[J]. Measurement Science and Technology, 2009, 20(10): 104001. [3] Pawar A Y, Sonawane D D, Erande K B, et al. Terahertz technology and its applications[J]. Drug Invention Today, 2013, 5(2): 157–163. [4] Shumyatsky P, Alfano R R. Terahertz sources[J]. Journal of Biomedi￾cal Optics, 2011, 16(3): 033001. 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光电工程D0t10.1208610ee.2018.170528 52-163. 34 py of olige lecular resonance of 36 uong B C Q,Tuan H D,Fitzgeral of bra出n erK Fischer B M Met ial fibres fo (3]Hou D B,LiX al.Ter ,2013.427 op 2014.5185423-5440 gold rod 411 raga K.Ogawa Y. uki T,er al.C 2014,3554 3-502 .2011.9825252103 54 Qin H. aA.Markoy A.Ng经 ria detectio 云 ing ev 202.2 core terahertz fiber[J).Oprics 202 on o ,2011,32(10) using 45 [57]He M X,Chen T,Ya 18 Wilmink G,Rivest B D.Roth CC.vitro n of the 阿明查，陈海，畅吉龙，等。太鞋成使技术在肿诊断方面的应 ts exposed to 用0.肿，2012,3121039-104 170528-g 1994-2018 China Academic Joural Electronic Publishing House.All rights reserved.http:/www.enki.ne

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光电工程D0t10.1208610ee2018.170528 Applications of terahertz technology in medical science and research progress Ye Hui XiMingrongCao Hanyu Lan Feng Hou Minmin Department 6100 ey Lab ed D :L Province.Chenedu.Sic University of Electronic Science and Technology of China,Chengdu, Chi 1平①并年 Terahertz in the electromagnetic spectrum tion has and its noninvasive THzto 10 THz which locates in the infrared regions and the microwave of electromagnetic spectrum.Terahertz tech opy according to the n with the opment of ter ontrol.se nse,environ my or component are es terahert dard fo n wi betic foots and,t.Compared acceptal ne various biomate ial ased on their viration of the molecular skeleton Time-domai and time resolved spe are ences of absorption indexto probe anc onerties erahert technology has great potential ability for elinical application,especially for real-time and label-free ic introduce gical safet gress].Opto-Elec 170528-10 1994-2018Chim Academic Joural Electronic Publishing House.All rights reserved. /www.cnki.ne

光电工程 DOI: 10.12086/oee.2018.170528 170528-10 Applications of terahertz technology in medical science and research progress Ye Hui1 , Xi Mingrong1,2, Cao Hanyu1 , Lan Feng3,4, Hou Minmin1,3* 1 Department of Obstetrics and Gynecology, West China Second University Hospital, Sichuan University, Chengdu, Sichuan 610041, China; 2Key Laboratory of Birth Defects and Related Diseases of Women and Children, Sichuan University, Ministry of Education, Chengdu, Sichuan 610041, China; 3 Terahertz Science and Technology Key Laboratory of Sichuan Province, Chengdu, Sichuan 610054, China; 4 Terahertz Research Centre, School of Electronic Science and Engineering, University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu, Sichuan 610054, China Terahertz in the electromagnetic spectrum Overview: Terahertz radiation has attracted extensive attention of researchers recently, because of its prominent detect￾ing ability and its noninvasive and non-ionization properties. The frequency band of terahertz radiation spans from 0.1 THz to 10 THz, which locates in the infrared regions and the microwave of electromagnetic spectrum. Terahertz tech￾nologies can be categorized into terahertz imaging and terahertz spectroscopy according to the manner of detection and signal processing. It is a typical interdisciplinary subject which combines electronics and photonics. With the rapid de￾velopment of terahertz technology, it can be promisingly applied in the fields, such as biomedicine, quality control, se￾curity, national defense, environmental monitoring and astronomy. We introduce the current medical application of te￾rahertz imaging and spectroscopy, ranging from vivo to vitro, from animals to human beings, from biomolecules to cells and tissues. Differences of water content and variations of structure or component are essential mechanisms of terahertz biomedical imaging. Setting pathological biopsy as gold standard for comparison, terahertz imaging has been widely used in identifying differences between normal tissues and abnormal tissues, including a variety of solid tumors, dia￾betic foots and flaps transplantation, etc. Compared with ultrasound, X-ray, computed tomography and magnetic reso￾nance imaging, the comprehensive advantages of terahertz imaging are non-ionization and rapidness with acceptable sensitivity. Additionally, artificial contrast enhancement has been applied in terahertz imaging, such as gold nano-rods. In recent years, terahertz spectroscopy attracts a great deal of attention in probing and identifying various biomaterials. It is an edge technology for recognizing biomolecules, cells and tissues, based on their individual terahertz spectral fin￾gerprints. Because the majority of low-frequency biomolecular motions lies in the terahertz spectrum, like rotation and vibration of the molecular skeleton. Time-domain spectroscopy and time resolved spectroscopy are common terahertz spectroscopy technologies, which analysis the differences of absorption coefficient or refraction index to probe and recognize a variety of biomolecules, cells or tissues. At present, terahertz medical application has achieved impressive progresses in discrimination, such as the detection of macromolecule and the imaging of tissues. Based on its properties, terahertz technology has great potential ability for clinical application, especially for real-time and label-free identifica￾tion combined with or without pathology biopsy. However, this technology needs to overcome several difficulties, like biological safety, sample processing, detection performance and cost-efficient management. In this review, we introduce the application of terahertz imaging, spectroscopy in medical science and medical research progress, and also discuss the difficulties of terahertz technology and potential biological safety. Citation: Ye H, Xi M R, Cao H Y, et al. Applications of terahertz technology in medical science and research pro￾gress[J]. Opto-Electronic Engineering, 2018, 45(5): 170528 ——————————————— Supported by Terahertz Science and Technology Key Laboratory of Sichuan Province Fund (SCTHZ2017002) * E-mail: mayvenhou@126.com Radio Microwaves Terahertz Infrared Visible Ultraviolet Frequency/Hz 108 109 1010 1011 1012 1013 1014 1015 1016 3000 300 30 3 0.3 0.003 3×10-4 3×10-5 0.03 Wavelength/mm