肠道菌群+计算机:定制你的健康食谱与治疗方案 2016-07-25段云峰知识分子 编者按: 今年,《科学》和《自然》两大顶级学术刊物相继以专刊的形式介绍肠道 菌群的最新硏究进展,足以说明目前肠道微生物硏究领域的火热程度。本月, 《自然肠道微生物专刊》发表了5篇综述和1篇观点文章的系列文章,重点关注 肠道菌群与健康和疾病的关系。从受精卵到胚胎发育成熟,人们以往只关注自 身细胞和器官的发育过程,并没有意识到人体微生物在整个发育过程中的重要 作用。它们不仅与我们的发育密切相关,而且还会影响先天和后天兔疫系统 在不久的未来,也许依据计算机给出的饮食方案,不仅能维持人体的健康,同 时也能维持肠道微生物的健康,甚至借助计算机算法辅助的肠道微生物硏究 可以为我们提供个性化、精准的诊治方案。 撰文|段云峰(中科院心理所行为生物学实验室) 责编|叶水送 你以为你是自己的主人?No!科学家说,细菌不一定答应呢。 在数百万年间,肠道微生物与人科动物协同进化,共同塑造了我们的免疫 系统和发育进程。这样奇妙的生命过程近年来成为科学家们的硏究热点。 4月29日,《科学》( Science)杂志发表肠道菌群系列研究专刊。7月7 日,《自然》( Nature)杂志再发力,出版肠道微生物专刊。两家顶级期 刊在相互竞争在这一领域的影响力和关注度。 免疫和肠道微生物已经成为不离不弃的“兄弟”。最新发表的这一系列文 章概括了这个领域最前沿的进展,重点关注了肠道菌群与健康和疾病的关 系,主要包括肠道微生物与人体生长发育、免疫系统、代谢系统以及抵抗
病原菌等方面,研究者还提出了微生物组关联分析,有望精准地诊断和治 疗疾病,以及微生物领域未来研究的发展方向。 人类发育,微生物帮了什么忙 从受精卵到胚胎发育,人们往往只考虑人类自身的细胞和器官的发育,并 没有意识到人体微生物在整个发育过程中的作用 如今,越来越多的研究表明,人体微生物与发育密切相关。母亲的口腔、 肠道以及产道中的微生物组成,都会对婴儿肠道微生物组成、发育以及免 疫系统发育和代谢过程产生影响。此外,产后接触的微生物、母乳中的低 聚糖和其中的微生物以及断奶后的饮食等,也都会对婴儿肠道微生物产生 影响。 因而有研究认为,未来的优生优育可能需要依据人体微生物的发育过程来 制定相应的疾病预防和治疗策略。 《自然》专刊的第一篇文章作者是华盛顿大学圣路易斯分校的杰夫·戈登 ( Jeff gordon)教授,初步统计,仅从2015年至今,他们实验室已经发 表了4篇Ce!2篇 Science和1篇 Nature文章。在这篇文章中,戈登教授关 注的科学问题是:肠道微生物是如何通过基因和代谢途径来影响人体;人 出生后,肠道微生物如何发挥作用;不同地区人的肠道菌群是否经历了- 致的功能完善过程;肠道微生物的发育过程如何受母乳、断奶阶段食物种 类的影响;出生后肠道微生物的发育过程阻断对儿童和成人期健康状况的 影响;是否能通过特意和持续性地改变肠道微生物组成来促进健康。 与此同时,戈登教授和他的同事提出了从微生物视角来看待人类的生物学 发育的过程。由于生活方式和疾病模式正在全球范围急剧变化,为此,他 们还呼吁大家一起建立“人类微生物观测站”( Human microbial observatories),即从人类学的范畴硏究不同种族的儿童体内微生物群落 的发育过程。不得不说,这样具有全球视野的提议意义重大,期待早日开 展
研究人类微生物群体功能特性的实验流程,图片来自№ ature( Mark r.C.eta, 2016) 计算机告诉你,应该吃什么 饮食是影响肠道微生物组成的最重要因素。来自斯坦福大学医学院的贾斯 汀索恩伯格( Justin Sonnenburg)教授和来自瑞典哥德堡大学的 Fredrik Backed教授,撰文分析了肠道微生物与饮食如何相互作用,从而影响生 理代谢。 他们发现调节饮食可影响肠道微生物,进而对宿主的代谢状况产生影响 由此来寻找潜在的干预和治疗方式。研究表明,饮食习惯导致的肥胖以及 相关代谢性疾病,与型糖尿病密切相关,其中,肠道菌群是连结饮食和代 谢的关键因素,而饮食是最重要的调节物质,不仅影响肠道微生物的组 成,还能影响其代谢产物。通过饮食调节,如饮食中的植物多糖,使肠道 微生物产生短链脂肪酸等物质来促进人体健康,减少炎症的发生。 他们在文中提岀了调节肠道微生物来促进人体健康的硏究策略。饮食调节 肠道菌群是一种“安全”的干预方法,结合多组学的数据和临床数据,采 用机器学习等数据处理算法,可分析食物对肠道微生物的具体影响,从而
有助于预测不同饮食干预在不同人体内的反应。在独立队列研究中对这些 预测的结果进行验证后,就可以将上述研究结果形成个性化的饮食和营养 干预方案,从而实现精准干预,改善人体健康。基于此,精准营养就指日 可待,在未来决定我们每天吃什么的可能是计算机,依据计算机给出的饮 食方案,就能够维持肠道微生物和人体的健康。 饮食和肠道微生物的相互作用,产生短链脂肪酸的过程,图片来自 Nature Justin L.S. et al., 2016 微生物与先天免疫系统 先天免疫系统是人体本身具有的免疫防御体系,包括一系列的免疫细胞 (主要是各类白细胞)和相应的信号传递机制。它们时刻待命,一旦发现 有病菌侵入即刻开始行动,通过非特异的方式识别和防御感染源。 般情况下,先天免疫系统并不攻击人体共生微生物,它们之间存在密切 的沟通和联系,共同维护人体健康。而肠道菌群是对饮食、基因和免疫信 号等外环境做出反应的信号枢纽,可影响宿主的代谢、免疫力和对感染的 反应。 先天免疫系统中的造血和非造血细胞分布在宿主微生物交互的表面,具有
感知微生物或它们的代谢产物的能力,可将这些信号转化为宿主的生理反 应以及对微生物生态的调节。如果先天免疫系统和肠道菌群之间的信号转 导过程出现了异常,就可能导致多种疾病。 虽然肠道上皮细胞并不是先天免疫系统的成员,但是在它的表面附着了大 量先天免疫系统的各种受体。先天免疫系统对肠道微生物的识别就发生在 肠道上皮细胞上。肠壁细胞实际上是把肠道微生物信号传递给宿主的交互 界面,包括粘膜、抗菌肽和细胞代谢的动态调节。 骨髓细胞是人体内重要的具有造血和免疫系统恢复功能的细胞。微生物能 够影响多种器官中骨髓细胞的发育,要是没有微生物及其代谢产物,骨髓 细胞的发育就会受到影响,例如系统性的细菌感染。虽然人体的先天免疫 系统受肠道微生物影响,但是它也不是逆来顺受的“受气包”,先天免疫 系统也会有选择地调节肠道微生物的组成和代谢。事实上,能够调节先天 免疫系统的肠道微生物也有选择性,并不是肠道里的微生物都有此功能
多种涉及微生物-先天免疫系统的相互影响的疾病,图片来自 Nature( Christoph A T. et al. 2016) 来自以色列魏兹曼科学院的 Eran Elinay教授和ε Eran Segal教授指出,由于 动物模型和人体存在差别,在小鼠模型中获得的硏究结果仍需在人体中再 次验证;现有的关于微生物和先天免疫的知识并不完美,可能还存在其它 机制,微生物与先天免疫系统相互作用的关系复杂,所以需要系统地硏究 和筛选可作用于先天免疫系统的肠道微生物,并可能发现更多的相互作用 机制。 他进一步表示,与获得性免疫比较清晰的相互作用机制相比,现在还不清
楚哪些细菌、效应分子和分子机制参与了微生物对先天免疫细胞的调节 因此,在制定相关疾病的治疗方案时,需要充分考虑饮食、益生菌、药物 等能够影响微生物组成的因素,它们都能直接或间接对先天免疫系统产生 影响 2015年, Elinay教授和 Segal教授一篇发表在《细胞》杂志的文章显示 通过个性化饮食可以精确控制血糖,他们已经将这项技术授权给家名为 DayTo的公司,并且二人都作为公司的成员专门提供基于微生物的个性 化营养服务。他们是人体微生物领域内产学硏结合,再转化为实际应用的 范例。 肠道微生物与适应性免疫系统 适应性兔疫系统,也称特异性免疫系统或获得性免疫系统,是针对特定病 原产生的免疫系统。与先天性免疫系统不同,适应性免疫系统是后天被某 些病原菌感染后,有针对性的形成的特异性免疫反应系统,该系统主要包 括细胞免疫(T细胞)和体液免疫(B细胞)。由于每个人一生中遇到的病 原菌的种类和机会是不同的,因此,不同人的适应性免疫系统具有十分明 显的个体差异性。实际上,肠道微生物与适应性免疫系统密切相关,不同 个体的适应性免疫系统受到肠道微生物的影响也不同。 日本理化研究所(RKEN)肠道稳态实验室负责人 Kenya Honda和纽约大 学教授 Dan Littman教授是研究免疫系统和肠道微生物关系的专家,他们 介绍了黏膜上特定位置分布的免疫系统T细胞和B细胞的表型和功能受微生 物影响。这些细胞在抑制对无害抗原的响应、加强肠黏膜屏障功能完整性 和维持免疫系统的平衡中发挥重要作用。反之,肠道菌群失衡也可引起多 种免疫系统疾病。这种可区分稳态,病原微生物和宿主之间的相互作用机 制研究,有助于发现预防或调节炎症性疾病和提高肿瘤免疫治疗的疗效
微生物介导的Th17细胞和自身兔疫,图片来自 Nature( Kenya Honda.etal, 2016) 肠道微生物对病原菌的抵抗 微生物对人类健康有重要作用,它们不仅跟人的先天免疫和适应性免疫系 统密切相关,帮助这两个免疫系统的发育和成熟,还能够直接作用于病原 近年来的研究显示,微生物的改变可导致对病原菌产生耐药性或促进病原 菌感染。其中,抗生素能对肠道菌群产生深远影响,不仅改变肠道的营养 状态,还可能导致致病菌的增殖。实际上,病原菌可以利用肠道微生物产 生的碳和氮作为营养来源和调节信号以促进其自身的生长和发挥毒力。通 过引发炎症,这些细菌能够改变肠道环境,并使用独特的系统来推动自身 的增殖
抗生素对肠道微生物和病原菌的影响,图片来自 Nature( Andreas j.B.etal 来自美国加州大学戴维斯分校的 Andreas baumler教授主要关注病原菌的 感染、抗生素的使用和肠道微生物的关系。6月,他们刚在《自然》杂志上 发表关于抗生素引起肠道微生物改变机制的硏究,解释了服用抗生素如何 改变肠道菌群,增加沙门氏菌等病原菌生长的营养物的可获得性。 该文章的另一位作者,来自德州大学西南医学中心的 Vanessa Sperandio 教授主要关注病原菌感染宿主的机制。她的硏究涉及细菌是如何识别宿 主,以及如何利用这方面的知识来干扰细菌的感染。其曾发表关于细菌病 原体,如肠出血性大肠杆菌(EHEC)、沙门氏菌、土拉杆菌等典型的“超 级细菌”,是如何利用微生物菌群与宿主的这种细胞—细胞之间的信号转 导方法,来判断和识别宿主环境。研究发现病原菌与宿主之间的沟通依赖 激素,包括宿主的肾上腺素和去甲肾上腺素(NE)等应激激素以及细菌芳 香性激素样信号 Autoinducer-3 人类为了杀灭病原菌发明了抗生素,但抗生素的使用会对人体微生物产生 巨大影响,而人体微生物又与先天免疫和适应性免疫系统密切相关,这似 乎形成了一个怪圈。人体共生微生物和病原菌究竟谁是敌是友,需要免疫 系统来识别,三者之间形成了微妙的关系。理解微生物、宿主和病原菌之 间的相互作用机制,将有助于制定通过调节微生物来对抗传染性疾病的策 略。 微生物研究可用于疾病的精准诊疗
重量级人物往往都会被用来压轴。这组文章的最后一篇岀自去年刚被加利 福尼亚大学圣迭戈分校挖走的 Rob Knight教授。他是微生态研究领域的大 牛,不仅生物信息做得好,还积极鼓励大众参与科硏并非常热衷于科普。 Knight教授提出的微生物基因组关联分析(MWAS)方法,实际上借鉴了 全基因组关联分析(GWAS)的称谓。华大基因也曾发表过一篇文章介绍 了一种宏基因组关联分析( MGWAS)的方法。实际上它们都是类似的方 法,目的都是将多种复杂的基因信息和表型信息进行关联分析,从而寻找 与疾病关系密切的特异基因。 DNA测序、蛋白质组学和代谢组学,计算工具的快速发展使得我们对微生 物组及其与疾病之间的联系了解得越来越多,特别是时间序列研究以及多 分子的视角促进了微生物基因组关联分析的发展。早期的研究结果虽然显 示了微生物基因组关联分析的有效结果,但是其临床试验申请还没有被批 准。由于微生物和宿主之间存在复杂的关系,记录和整合宿主的饮食、化 学和健康状态,以及确定研究需要的动态变化的观测频率,对开展基于微 生物的精准诊断和治疗来说具有重要意义