(3)程序性细跑死亡(pr0 grammede©death):细胞调亡是机体保持内环境稳定的一种生理性细胞自杀机制。它与免疫系统的或熟与完 善（如自身反应性T细胞克隆的排除等）·袁老、胚胎发育、与器官的形成等密切相关。此过程要求细的活化蛋白质的合成和C2+依赖的内 源性内切酶的作用。T细抱活化后不是引起细跑增殖而是导细胞调亡。HV(+)无症状者的成熟T细自体外经C2+载体，抗T细胞受体的抗 体激活后能诱导T细的细调亡，故有人认为HV(+)者CD4+T细的缺陷和丢失是激活所诱导T细电细胞亡的结果 )HV120或即120抗gp120复合物使CD4分子交叉连接起来使淋巴细胞为进一步刺激时引起调亡作好准备。当用特异抗原或超抗原激活 这些细胞时就能诱导病理性细孢调亡以及触发邻近未感染的、活化细跑的细胞调亡，因而死亡的T细胞不一定都需V感染。 2)活化信号的缺陷，T细胞的最适激活需要T细跑受体的刺激和来自APC的第二信号，当感染的APC提供的信号有候差或T细胞已被L2预 激活时，则连续的T细胞受体刺激导致细孢洞亡。 认识细跑调亡在DS发病机制中的重要性对研究和治疗新策略的确定有重要意义，如临床上也许应将抗氧化剂如N乙酰：半跳氨酸，维生 素C和E及超氧化妓化酶与其它抗病毒药联用。 (4)自身免疫机制：MHCI类分子尤为HLA-DR和DQ与HV1apI20及p41蛋白质具有结构同源性，抗p120和gp41的抗体与HLA分子 有交叉反应，故有人提出了gh120为“同种异表位“假说，即120与CD4结合引起了长期的同种异基因免疫应答。病毒所触发的自身免疫性破坏， 是通过细胞抗原的分子模拟所致。HⅢV对免疫系统的作用与自身免疫病有相似之处.有的HV(+)者有抗TH、抗B细胞和抗CD4分子的自身抗 体等。 (5)超抗原：HV本身可能有一个作用像超抗原如致病微生物抗原在HIV的免疫致病中可能起重要作用。 (6)特异性细胞毒T细胞对HV感染细胞的破坏作用。 4.HV表达的诱导HV在T细胞、单核细胞和Mp中的有效复制取决于这些细跑的活化和分化状态。 HIV与其它病毒共感染如巨细胞病毒、单纯随疹病毒、乙肝炎病毒.HTLV-1和人葱疹病毒增加HV的表达， 有些细抱因子能调节、诱导HV从潜伏或慢性感染状态进入活跃表达状态，如L1,L3、IL6、TFF-B、1FNy和GM-CSF等：而FNa FNB、L4和转化生长因子-B等能抑制HV感染。细胞因子无需入循环，局部产生后在组织水平上就能调节HV表达， 四、ADS的治疗 HⅢV感染所致的CD4+细胞的死亡和免疫功能的提是不可逆的和致死性的 虽现右针对V感边讨程中不同阶段的许多药物，但感的至今尚无 个高效、低、安全的药物问世，现有的药物大多处于实验研究 或临床试用阶段（表174） ,美国已批准临床应用的药物有三个 idine AZT 脱氢肌节《2 dd)和二脱氧昔(2,3”didc dinc.ddC),均逆转录南抑制剂。1985年AZT开始临床试用，能延长生存蝴，但不能 完全抑制病情且毒性大.其原因在于：HV基因组序列的突变，在HV复制都们药物浓度不足以及耐药株的产生，联合用药是今后的方向 表174已应用和（或）研制中的抗HV治疗制剂 转稀抑剂 T,ddlddc.d4T3TC.FLTPMEA 转录佛，作用于HV整合前阶 V在急、慢性细盟中的复制 抗病毒核碳制剂 反聚合甘酸RNA类似物等 针对V的装 抗病毒抗体(ADCC) 抗已感染的图范 rCD4毒泰 这些制剂以不同机制发挥作用 抗gp120毒素 CD8+细跑 因入者纤维母细并回 表达cn的体 免疫建 抗TNF制剂 这些制剂以不问机制发挥作用 MHC1类限制性C L2或PE-L,2同基因骨随移 目前虽已有作用于HV复制的不同阶段和具有不同作用机制的药物，但最后的成功不仅取决于正确使用这些药物，而且还取决于疾病基本 过程和HV表型改变规律的了解。 五、ADS的预防 AIDS尚无法治疗，但是可以预防.最强大的预防武器是宣传教育。能预HV感染的疫苗称预防性疫苗，而能阻止感染后进展成AIDS的疫 苗称治疗性疫苗。至今尚无有明确应用前景的V疫苗可供广泛使用。疫苗研制中的主要困难在于对HV的免疫应答了解仍不够，另一重要降 碍是HV变异株的不析出现。在HV感染者中，HIV1的突变率为0.1%-1%年，这就意味着，每HV(+)者体内，HV的细胞致病作用和复制 变得越来越强。 一个好的预防性疫苗应是很小的剂量就能诱导出长期稳定的、全身的粘膜的保护性免疫，并对世界上流行的抗原性的抗原性不同的V株 均有保护作用。它必须有效、安全、稳定.易保存，使用筒便和价廉。目前V夜苗制备中的实验性免疫原的类型见表175。 （3）程序性细胞死亡（programmedcell death）：细胞凋亡是机体保持内环境稳定的一种生理性细胞自杀机制。它与免疫系统的成熟与完 善（如自身反应性T细胞克隆的排除等）。衰老、胚胎发育、与器官的形成等密切相关。此过程要求细胞的活化蛋白质的合成和Ca2+依赖的内 源性内切酶的作用。T细胞活化后不是引起细胞增殖而是导致细胞凋亡。HIV（+）无症状者的成熟T细胞体外经Ca2+载体、抗Ｔ细胞受体的抗 体激活后能诱导T细胞的细胞凋亡，故有人认为HIV（+）者CD4+T细胞的缺陷和丢失是激活所诱导T细胞细胞凋亡的结果。 1）HIVgp120或gp120抗gp120复合物使CD4分子交叉连接起来使淋巴细胞为进一步刺激时引起凋亡作好准备，当用特异抗原或超抗原激活 这些细胞时就能诱导病理性细胞凋亡以及触发邻近未感染的、活化细胞的细胞凋亡，因而死亡的T细胞不一定都需HIV感染。 2）活化信号的缺陷，T细胞的最适激活需要T细胞受体的刺激和来自APC的第二信号，当感染的APC提供的信号有偏差或T细胞已被IL-2预 激活时，则连续的T细胞受体刺激导致细胞凋亡。 认识细胞凋亡在AIDS发病机制中的重要性对研究和治疗新策略的确定有重要意义，如临床上也许应将抗氧化剂如N-乙酰-半胱氨酸，维生 素C和E及超氧化岐化酶与其它抗病毒药联用。 （4）自身免疫机制：MHCⅡ类分子尤为HLA-DR和DQ与HIV-lap120及gp41蛋白质具有结构同源性，抗gp120和gp41的抗体与HLAⅡ分子 有交叉反应，故有人提出了gh120为“同种异表位”假说，gp120与CD4结合引起了长期的同种异基因免疫应答。病毒所触发的自身免疫性破坏， 是通过细胞抗原的分子模拟所致。HIV对免疫系统的作用与自身免疫病有相似之处。有的HIV（+）者有抗TH、抗B细胞和抗CD4分子的自身抗 体等。 （5）超抗原：HIV本身可能有一个作用像超抗原如致病微生物抗原在HIV的免疫致病中可能起重要作用。 （6）特异性细胞毒T细胞对HIV感染细胞的破坏作用。 4．HIV表达的诱导 HIV在T细胞、单核细胞和Mφ中的有效复制取决于这些细胞的活化和分化状态。 HIV与其它病毒共感染如巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、乙肝炎病毒、HTLV-1和人疱疹病毒增加HIV的表达。 有些细胞因子能调节、诱导HIV从潜伏或慢性感染状态进入活跃表达状态，如IL-1、IL-3、IL-6、TFF-β、IFN-γ和GM-CSF等；而IFN-α、 IFN-β、IL-4和转化生长因子-β等能抑制HIV感染。细胞因子无需入循环，局部产生后在组织水平上就能调节HIV表达。 四、AIDS的治疗 HIV感染所致的CD4＋细胞的死亡和免疫功能的衰竭是不可逆的和致死性的。 虽现有针对IFV感染过程中不同阶段的许多药物，但遗憾的是至今尚无一个高效、低毒、安全的药物问世，现有的药物大多处于实验研究 或 临 床 试 用 阶 段 （ 表 17-4 ） 。 美 国 已 批 准 临 床 应 用 的 药 物 有 三 个 ， 即 叠 氮 胸 苷 （ 3’-azidothymidine,AZT ） 、 二 脱 氧 肌 苷 （ 2’ ， 3'- dideoxyinosine,ddI）和二脱氧胞苷（2’，3’-dideoxycytidine,ddC），均逆转录酶抑制剂。1985年AZT开始临床试用，能延长生存期，但不能 完全抑制病情且毒性大。其原因在于：HIV基因组序列的突变，在HIV复制部们药物浓度不足以及耐药株的产生。联合用药是今后的方向。 表17-4 已应用和（或）研制中的抗HIV治疗制剂 类型 代表性制剂 主要作用 逆转录酶抑制剂 AZT，ddI,ddC,d4T,3TC,FLT,PMEA等 抑制逆转录酶，作用于HIV整合前阶段 蛋白酶抑制剂 肽底物类似物 作用于HIV复制的整合后阶段阻断HIV在急、慢性感染细胞中的复制 Tat抑制剂 R05-3335，R024-7429 阻断HIV在急、慢性感染细胞中的复制 HIV进入阻断剂 sCD4,CD4lgG,CD4-PE40 阻止gp120与CD4结合，阻止合胞体形成 抗病毒核酸制剂 反意聚合苷酸RNA类似物等 针对HIV编码的核酸 抗已感染的细胞 天花粉蛋白 抗病毒抗体（ADCC） rCD4毒素 抗gp120毒素 CD8+细胞 这些制剂以不同机制发挥作用 免疫重建 HIV治疗性疫苗 将env基因引入患者纤维母细胞并回输 表达env的载体 抗TNF制剂 IFN-α CD8+MHC1类限制性CTL IL-2或PEG-IL-2同基因骨髓移植 这些制剂以不同机制发挥作用 目前虽已有作用于HIV复制的不同阶段和具有不同作用机制的药物，但最后的成功不仅取决于正确使用这些药物，而且还取决于疾病基本 过程和HIV表型改变规律的了解。 五、AIDS的预防 AIDS尚无法治疗，但是可以预防。最强大的预防武器是宣传教育。能预HIV感染的疫苗称预防性疫苗，而能阻止感染后进展成AIDS的疫 苗称治疗性疫苗。至今尚无有明确应用前景的HIV疫苗可供广泛使用。疫苗研制中的主要困难在于对HIV的免疫应答了解仍不够。另一重要障 碍是HIV变异株的不断出现。在HIV感染者中，HIV-1的突变率为0.1%-1%年。这就意味着，每HIV（+）者体内，HIV的细胞致病作用和复制 变得越来越强。 一个好的预防性疫苗应是很小的剂量就能诱导出长期稳定的、全身的粘膜的保护性免疫，并对世界上流行的抗原性的抗原性不同的HIV株 均有保护作用。它必须有效、安全、稳定、易保存，使用简便和价廉。目前HIV疫苗制备中的实验性免疫原的类型见表17-5