剂还有西罗莫司( Sirolimus,又称雷帕霉素 rapamycin),多个移植中心的临床硏究均表明FK506+西罗莫司 作为预防方案,能达到很好的aGⅤHD预防效果,并具有植入快、减少治疗相关死亡率和良好的总生存等 优点。但是,含西罗莫司的预防方案,明显增加血栓性微血管病变( thrombotic microangiopathy,TMA) 和肝静脉阻塞病(veno- occlusive disease,VOD)的发生风险,尤其是在与MTIX联用或预处理方案采用白 舒非+环磷酰胺(BuCy)方案时 目前去除T细胞(T- cell depletion,TCD舶的方法包括体外流式磁珠分选CD34+细胞,选择性去除T细 胞亚群(如CD8+T细胞),以及使用针对T细胞的抗体,如抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、针对CD52的阿仑珠 单抗( alemtuzumab, Campath-IH)和针对-2受体(CD25)的巴利昔单抗( basiliximab)用于体内去除T细胞。 项从1995年至2000年纳入15个移植中心405例接受无关供者移植患者的临床实验表明,ATG+CSA+MTX 的去除T细胞预防方案相比较CSA+MTX,重度 aGVHD的发生率明显降低,但该项实验和其他中心的研究 均表明TCD增加了疾病复发率和巨细胞病毒、致死性曲霉菌感染的发生率,因此从改善患者总生存率考 虑,TCD相比较标准CSA+MIX方案的优势并不明确。 2.GⅤHD分类的NH标准 在最近的美国国立卫生研究院听证会上建议重新将GⅤHD分类为:急性GVHD,包括以往分类中发 生在100天内的 aGVhD和100天后持续的、重现的、迟发的aGⅤHD:慢性GⅤHD,包括经典的慢性GⅤHD 和同时表现急性和慢性GⅤHD特征的重叠综合症。在一篇发表在BMT2009的研究中54例按以往分类标 准诊断为慢性GⅤHD的病人重新按照NIH标准进行分类,8例(15%)诊断为迟发性 aGVHD,15例(28%)为 重叠综合症,31例(57%为经典慢性GⅤHD。在慢性GVHD的病人中表现为重叠综合症者比经典的慢性 GVⅤHD患者具有更活跃的病程。随访3年,诊断为迟发性 aGVhD的患者移植相关死亡率明显高于重叠综合 症组和经典慢性GⅤHD组,总的长期生存亦是最差。 3.aGⅤHD的血清分子生物学诊断指标 患者在免疫激活状态的早期得到诊断、治疗,阻断级联激活反应是成功治疗aGⅤHD的关键,目前 床缺乏早期、快速、准确、无创的生物学诊断指标;在2009年Blod杂志上 Paczesny S等利用含120种蛋 白的芯片检测21例发生重度aGⅤHD患者血清和21例未发生GⅤHD的移植患者血清,发现8种血清蛋白对 GⅤHD具有诊断价值,进一步用 ELISA方法在424例移植患者中检测这8种血清蛋白浓度变化,最后证实 4个血清生物学指标组合(I-2Ra、 TNFRI、IL-8、HGF)的浓度变化可特异性区分 aGVHD患者,诊断 特异性达86%以上,上述4个分子标记组合不仅在aGⅤHD早期具有确诊价值,还具有提示预后的意义 aGVHD早期诊断分子标记体系的建立,可提供一种简便、快捷、无创的诊断方法;有效区分 aGVHD 患者与无aGⅤHD患者,并建立基于 aGVhD早期诊断、危险度分层及治疗反应的分子标记诊断体系; 4.GⅤHD的治疗 GⅤHD的治疗,除基础免疫抑制剂环孢菌素(CSA)或他克莫司(FK506)外,皮质激素目前仍然 是一线治疗药物,但对于同胞相合移植,皮质激素大约可使40-50%患者获得持久疗效,而在非血缘移植 中,其有效率不到30%。目前对于皮质激素耐药的患者尚无标准治疗方案,抗胸腺球蛋白(ATG)是最常 采用的二线治疗药物,总有效率20-60%,但长期生存率无改善,一年死亡率可高达90%,其中主要是由 于感染所引起的并发症和死亡率。随着对aGⅤHD机制研究的进展而出现如CD52、CD3、TNF-a等单克隆 抗体及细胞免疫疗法在GⅤHD的治疗中具有潜在的应用前景。此外还有一些新的免疫抑制药物如喷司他 丁( Pentostatin)对难治性GⅤHD的有效率达67% 91994-2013ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net剂还有西罗莫司(Sirolimus， 又称雷帕霉素rapamycin)，多个移植中心的临床研究均表明FK506+西罗莫司 作为预防方案，能达到很好的aGVHD预防效果，并具有植入快、减少治疗相关死亡率和良好的总生存等 优点。但是，含西罗莫司的预防方案，明显增加血栓性微血管病变（thrombotic microangiopathy， TMA) 和肝静脉阻塞病（veno-occlusive disease， VOD)的发生风险，尤其是在与MTX联用或预处理方案采用白 舒非+环磷酰胺（BuCy）方案时。 目前去除T细胞（T-cell depletion， TCD)的方法包括体外流式磁珠分选CD34+细胞，选择性去除T细 胞亚群（如CD8+T细胞），以及使用针对T细胞的抗体，如抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、针对CD52的阿仑珠 单抗(alemtuzumab，Campath-lH)和针对IL-2 受体(CD25)的巴利昔单抗(basiliximab）用于体内去除T细胞。 一项从1995年至2000年纳入15个移植中心405例接受无关供者移植患者的临床实验表明，ATG+CSA+MTX 的去除T细胞预防方案相比较CSA+MTX，重度aGVHD的发生率明显降低，但该项实验和其他中心的研究 均表明TCD增加了疾病复发率和巨细胞病毒、致死性曲霉菌感染的发生率，因此从改善患者总生存率考 虑，TCD相比较标准CSA+MTX方案的优势并不明确。 2 ．GVHD分类的NIH标准 在最近的美国国立卫生研究院听证会上建议重新将GVHD分类为：急性GVHD，包括以往分类中发 生在100天内的aGVHD和100天后持续的、重现的、迟发的aGVHD；慢性GVHD，包括经典的慢性GVHD 和同时表现急性和慢性GVHD特征的重叠综合症。在一篇发表在BMT2009的研究中54例按以往分类标 准诊断为慢性GVHD的病人重新按照NIH标准进行分类，8例(15%)诊断为迟发性aGVHD，15例 (28%) 为 重叠综合症， 31例 (57%) 为经典慢性GVHD。在慢性GVHD的病人中表现为重叠综合症者比经典的慢性 GVHD患者具有更活跃的病程。随访3年，诊断为迟发性aGVHD的患者移植相关死亡率明显高于重叠综合 症组和经典慢性GVHD组，总的长期生存亦是最差。 3 ．aGVHD的血清分子生物学诊断指标 患者在免疫激活状态的早期得到诊断、治疗，阻断级联激活反应是成功治疗aGVHD 的关键，目前 临床缺乏早期、快速、准确、无创的生物学诊断指标；在2009年Blood杂志上Paczesny S等利用含120种蛋 白的芯片检测21例发生重度aGVHD 患者血清和21例未发生GVHD的移植患者血清，发现8种血清蛋白对 aGVHD 具有诊断价值，进一步用ELISA方法在424例移植患者中检测这8种血清蛋白浓度变化，最后证实 4个血清生物学指标组合（IL-2Rα、TNFR1、IL-8、HGF）的浓度变化可特异性区分aGVHD患者，诊断 特异性达86%以上，上述4个分子标记组合不仅在aGVHD早期具有确诊价值，还具有提示预后的意义。 aGVHD早期诊断分子标记体系的建立，可提供一种简便、快捷、无创的诊断方法；有效区分aGVHD 患者与无aGVHD患者，并建立基于aGVHD早期诊断、危险度分层及治疗反应的分子标记诊断体系； 4．GVHD的治疗 GVHD的治疗，除基础免疫抑制剂环孢菌素（CSA）或他克莫司（FK506）外，皮质激素目前仍然 是一线治疗药物，但对于同胞相合移植，皮质激素大约可使40-50%患者获得持久疗效，而在非血缘移植 中，其有效率不到30%。目前对于皮质激素耐药的患者尚无标准治疗方案，抗胸腺球蛋白（ATG）是最常 采用的二线治疗药物，总有效率20-60%，但长期生存率无改善，一年死亡率可高达90%，其中主要是由 于感染所引起的并发症和死亡率。随着对aGVHD机制研究的进展而出现如CD52、CD3、TNF-α等单克隆 抗体及细胞免疫疗法在GVHD的治疗中具有潜在的应用前景。 此外还有一些新的免疫抑制药物如喷司他 丁（Pentostatin)对难治性GVHD的有效率达67%。 ·12·