移植后5年无复发生存明显延长。当存在GⅤH方向的KIR不相合时,NK细胞通过杀伤受者(宿主)体内的 抗原递呈细胞( antigen presenting cel,APC),阻断了APC向供者T细胞递呈抗原,从而阻止了GⅤHD的 发生。同时,NK细胞的GⅥL效应可选择性杀伤肿瘤细胞。这种GⅥL效应,是由于肿瘤细胞表面MHC类 分子的表达下调或缺失,NK细胞因KIR不能识别相应的配体而杀伤靶细胞;此外,NK细胞抑制性受体与 MHC-1类分子的结合需要自身的肽,一些白血病细胞可能由于自身肽的改变而使NK细胞不能与MHC-1类 分子正常结合而被杀伤。之前有关KIR不相合在alo-HSCT中的研究多集于HLA半相合移植,近年来KIR不 相合在无血缘供者造血干细胞移植中的研究也日益增多。 我们移植中心回顾性分析了于本移植中心2001年至2008年间行非亲缘异基因造血干细胞移植的116例 供受者,结果显示在无关供者造血干细胞移植后的髓系白血病病人,在GⅤH方向的KIR-配体不相合与移 植后病人5年生存的改善密切相关,而且复发风险也显著降低。在非亲缘移植中,供者含有更多的KIR激 活性受体基因与病人的复发风险增高密切相关。在髓系白血病病人,供者KIR中含有 KIR2DS3是个预后不 良的因素。 2.细胞因子的基因多态性 目前发现多种细胞因子基因多态性与aGⅤHD发生风险密切相关,肿瘤坏死因子(TNF)包括TNF-a 和TNF-B,在aGⅤHD发生的诱导阶段及效应阶段均发挥重要作用。TNF-a的功能主要由两类受体: TNFRI和TNFR介导。在TNFA、TNFB和TNFR基因的启动子及编码区内均存在多个基因位点的单核苷 酸多态性( single nucleotide polymorphism,SNP),从而影响基因的表达,导致体内细胞因子水平存在个体 差异。我们对本移植中心2000年至2009年接受无关供者异基因造血干细胞移植的患者及其供者,共138 对,回顾性分析了3个基因的5个位点的单核苷酸多态性:TNFA(-857C>T,-863C>A,-1031T>C) TNFB(+252A>G), TNFRII O(编码序列1961>G),分析与 aGVhd的发生风险、临床严重程度之间的关 系。结果表明在无关供者异基因造血干细胞移植中,干细胞供者和/或患者的TNFA-857位,TNFB+252位 和 INFRIL1(196)位的基因型与aGⅤHD的发生风险和严重程度明显相关,此研究为中国人群的细胞因子 基因多态性与aGⅤHD的关系研究提供了数据,对进一步预测移植风险、个体化和最优化选择供者、制定 个体化的免疫预防和治疗的方案具有重要意义。 三、GⅤHD的预防、诊断与治疗 1.预防方案 控制aGⅤHD重在预防,目前 aGVhD的预防方案均是基于钙调磷酸酶( calcineurin)抑制剂的方案,而联 用新型免疫抑制剂、单克隆抗体及对移植物中细胞成分的处理成为新的发展方向。钙调磷酸酶抑制剂包 括环孢素( cyclosporin A,CsA)和他克莫司( ( tacrolimus,FK506),环孢素联合短疗程甲氨喋呤(MX)目 前已成为 aGVHD的标准预防方案,在一些移植中心则以他克莫司替换环孢素作为GⅤHD的预防。最近一 项meta分析显示FK506+MTX相比较CSA+MTX,能明显降低aGⅤHD及重度 aGVHD的发生率,但患者总 生存率无显著差异。麦考酚酸酯( mycophenolate mofetil,MMF)有较强的抑制淋巴细胞增殖作用,环孢素 联合MMF作为GⅤHD预防方案,虽然 aGvhD和慢性GⅤHD( chronic CⅤHD, CGVHD)的发生率和总生存率 与环孢素联合MTX相似,但患者中性粒细胞植人更快并且减少了口腔粘膜炎的发生。尽管目前减剂量移 植中GⅤHD的最佳预防方案尚未建立,但MMF联合环孢素已成为减剂量移植中最常用的预防方案。浙江 大学医学院附属第一医院骨髓移植中心在国内首创在无关供者移植中,在环孢素联合MIX的标准预防方 案的基础上联合小剂量MMF(0.5g/d,d+l-d+28),对GⅤHD的预防取得良好疗效。此外,新型免疫抑制 91994-2013ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreservedhttp://www.cnki.net移植后5年无复发生存明显延长。当存在GVH方向的KIR不相合时，NK细胞通过杀伤受者（宿主）体内的 抗原递呈细胞（antigen presenting cell，APC），阻断了APC向供者T细胞递呈抗原，从而阻止了GVHD的 发生。同时，NK细胞的GVL效应可选择性杀伤肿瘤细胞。这种GVL效应，是由于肿瘤细胞表面MHC-I类 分子的表达下调或缺失，NK细胞因KIR不能识别相应的配体而杀伤靶细胞；此外，NK细胞抑制性受体与 MHC-I类分子的结合需要自身的肽，一些白血病细胞可能由于自身肽的改变而使NK细胞不能与MHC-I类 分子正常结合而被杀伤。之前有关KIR不相合在allo-HSCT中的研究多集于HLA半相合移植，近年来KIR不 相合在无血缘供者造血干细胞移植中的研究也日益增多。 我们移植中心回顾性分析了于本移植中心2001年至2008年间行非亲缘异基因造血干细胞移植的116例 供受者，结果显示在无关供者造血干细胞移植后的髓系白血病病人，在GVH方向的KIR-配体不相合与移 植后病人5年生存的改善密切相关，而且复发风险也显著降低。在非亲缘移植中，供者含有更多的KIR激 活性受体基因与病人的复发风险增高密切相关。在髓系白血病病人，供者KIR中含有KIR2DS3是个预后不 良的因素。 2．细胞因子的基因多态性 目前发现多种细胞因子基因多态性与aGVHD发生风险密切相关，肿瘤坏死因子（TNF）包括TNF-α 和TNF-β，在aGVHD发生的诱导阶段及效应阶段均发挥重要作用。TNF-α的功能主要由两类受体： TNFRI和TNFRII介导。在TNFA、TNFB和TNFRII基因的启动子及编码区内均存在多个基因位点的单核苷 酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)，从而影响基因的表达，导致体内细胞因子水平存在个体 差异。我们对本移植中心2000年至2009年接受无关供者异基因造血干细胞移植的患者及其供者，共138 对，回顾性分析了3个基因的5个位点的单核苷酸多态性：TNFA（-857 C>T，-863 C>A，-1031 T>C）， TNFB（+252 A>G），TNFRII (编码序列196 T>G)，分析与aGVHD的发生风险、临床严重程度之间的关 系。结果表明在无关供者异基因造血干细胞移植中，干细胞供者和/或患者的TNFA-857位，TNFB+252位 和TNFRII（196）位的基因型与aGVHD的发生风险和严重程度明显相关，此研究为中国人群的细胞因子 基因多态性与aGVHD的关系研究提供了数据，对进一步预测移植风险、个体化和最优化选择供者、制定 个体化的免疫预防和治疗的方案具有重要意义。 三、GVHD的预防、诊断与治疗 1．预防方案 控制aGVHD重在预防，目前aGVHD的预防方案均是基于钙调磷酸酶(calcineurin)抑制剂的方案，而联 用新型免疫抑制剂、单克隆抗体及对移植物中细胞成分的处理成为新的发展方向。钙调磷酸酶抑制剂包 括环孢素(cyclosporin A， CsA)和他克莫司(tacrolimus， FK506)，环孢素联合短疗程甲氨喋呤（MTX）目 前已成为aGVHD的标准预防方案，在一些移植中心则以他克莫司替换环孢素作为GVHD的预防。最近一 项meta分析显示FK506+MTX相比较CSA+MTX，能明显降低aGVHD及重度aGVHD的发生率，但患者总 生存率无显著差异。麦考酚酸酯 (mycophenolate mofetil， MMF)有较强的抑制淋巴细胞增殖作用，环孢素 联合MMF作为GVHD预防方案，虽然aGVHD和慢性GVHD(chronic GVHD， cGVHD)的发生率和总生存率 与环孢素联合MTX相似，但患者中性粒细胞植人更快并且减少了口腔粘膜炎的发生。尽管目前减剂量移 植中GVHD的最佳预防方案尚未建立，但MMF联合环孢素已成为减剂量移植中最常用的预防方案。浙江 大学医学院附属第一医院骨髓移植中心在国内首创在无关供者移植中，在环孢素联合MTX的标准预防方 案的基础上联合小剂量MMF（0.5 g/d，d+1~d+28)，对GVHD的预防取得良好疗效。此外，新型免疫抑制 ·11·