第8期 张文彩等：安慰剂效应研究实验设计的历史和发展 1117 3 影响安慰剂效应研究的因素 状的观察也会出现错误，病人的病情没有缓解但 他以为好转了，从而出现虚报误差。不管是医生 为了探测到真实的安慰剂效应，实验设计中 对患者的症状作出的诊断还是患者报告自己的症 应该排除的混淆因素包括自然历史因素、平均数 状，这种误差在医学决策中普遍存在。虚报误差 的回归和虚报误差等。 可以尽可能通过客观测量来消除，比如客观的激 3.1自然历史(Natural history) 素和脑激活等客观指标的测量来判断虚报误差是 许多病理条件随时间的推进会发生症状的自 否存在。 然变化和波动，这就是症状的自然历史变化 因此，在缺乏控制的安慰剂效应实验中，所 (Fields&Levine,.1984),也就是说，即便没有施 报告的“改善率”可能会归因于上面提到的各种混 加任何治疗和干预，病情也可能会出现缓解。如 淆因素，而非安慰剂处理。这样，在进行安慰剂效 果被试恰好在病情出现缓解之前这一时间点服用 应研究过程中，根据具体的实验目的采取严格的 了安慰剂，他就会相信安慰剂是一种有效的治 实验设计，是排除可能干扰因素的必要条件。 疗。显然这并不能用安慰剂效应来解释，因为此 时的病情恢复无论如何也会发生，与服不服用安 4实验设计的发展 慰剂没有关系。所以为了说明安慰剂效应，就必 4.1双盲随机设计(Randomized and double-blind 须在实验设计中考虑设置自然历史条件，从而将 design) 自然历史因素和安慰剂干预因素区别开来。 对于临床药物实验而言，设置安慰剂条件的 3.2平均数的回归(Regression to the mean) 目的在于检验某种药物的疗效。其逻辑是若想证 随着测量次数的增加，越到后面的测量，测 明某种药物有确定的疗效，其治疗作用必须显著 量变量越接近变量分布的中心，即平均数。这一 好于安慰剂。临床实验必须充分考虑患者的知情 现象称为平均数的回归。平均数的回归是所有测 同意权，即告诉所有患者他们可能接受真正的药 量的变量受随机误差影响都会表现出的数学特 物，也可能接受没有疗效的安慰剂，二者各占 性。即便没有生物和心理因素作为中介的安慰剂 50%的几率，将被试按双盲随机原则分为两组， 效应存在，后面的测量值因平均数的回归倾向也 活性药物治疗组(active therapy group)或安慰剂治 会变低(Davis.,2002)。如果被试在疼痛强度最高 疗组。活性药物治疗组中给被试施加的是真正的 的时候接受第一次临床测量，那么第二次的痛觉 药物，安慰剂组给的是看起来跟真正药物相同的 测量可能会偏低。这样，两次测量表现出来的差 安慰剂。根据双盲设计，医生和患者都不知道自 异并不能归因于他们接受的任何干预。因为临床 己接受的是药物还是安慰剂。活性药物治疗的疗 实验中平均数的回归常常与安慰剂效应同时出现， 效必须显著大于安慰剂治疗，才能证明这种药物 只有将接受安慰剂治疗的被试与不接受安慰剂治 具有确定的疗效。这种方法因不存在对患者的欺 疗的被试进行比较，才能发现可归因于安慰剂处 骗，从而克服了临床实验的的伦理问题，被认为 理的效应到底有多大。 是临床试验的黄金原则。但需要强调的是，双盲 3.3症状改善的虚报误差(False positive errors) 实验中包括活性药物治疗组和安慰剂治疗组，只 虚报误差是患者和医生都可能会发生的错误， 能比较活性药物和安慰剂治疗的疗效大小，却无 通过信号检测论可以解释这一点。信号检测论是 法说明安慰剂效应本身到底有多大。只有在上面 一种心理物理法，是关于人们在不确定的情况下 两组的基础上再增加自然历史组，才可以排除自 如何作出决定的理论。在探测模糊信号时，可能 然历史、平均数的回归和虚报误差等干扰因素， 会把没有出现的信号判断为有信号，这种错误称 才能够正确评估安慰剂效应的大小。Beecher 为虚报(Allan&Siegel,2002)。症状强度的模糊性 (1955)在他的文章中回顾了15篇相关的研究.他 同样会使患者出现虚报误差，例如医生告诉他有 得出结论说26%58%（平均35%）的患者在实施安 一种药物治疗他的病特别有效，患者在服用了这 慰剂之后症状显著缓解。但因为其中13篇都不包 种药物之后可能感觉症状减轻了，实际上，症状 括自然历史组，安慰剂组中症状缓解的被试实际 没有缓解但他误以为症状缓解了。医生有时对症 上也可以归因于疾病的自然历史变化，从而使得 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net第 8 期 张文彩等: 安慰剂效应研究实验设计的历史和发展 1117 3 影响安慰剂效应研究的因素 为了探测到真实的安慰剂效应, 实验设计中 应该排除的混淆因素包括自然历史因素、平均数 的回归和虚报误差等。 3.1 自然历史(Natural history) 许多病理条件随时间的推进会发生症状的自 然变化和波动 , 这就是症状的自然历史变化 (Fields & Levine, 1984), 也就是说, 即便没有施 加任何治疗和干预, 病情也可能会出现缓解。如 果被试恰好在病情出现缓解之前这一时间点服用 了安慰剂, 他就会相信安慰剂是一种有效的治 疗。显然这并不能用安慰剂效应来解释, 因为此 时的病情恢复无论如何也会发生, 与服不服用安 慰剂没有关系。所以为了说明安慰剂效应, 就必 须在实验设计中考虑设置自然历史条件, 从而将 自然历史因素和安慰剂干预因素区别开来。 3.2 平均数的回归(Regression to the mean) 随着测量次数的增加, 越到后面的测量, 测 量变量越接近变量分布的中心, 即平均数。这一 现象称为平均数的回归。平均数的回归是所有测 量的变量受随机误差影响都会表现出的数学特 性。即便没有生物和心理因素作为中介的安慰剂 效应存在, 后面的测量值因平均数的回归倾向也 会变低(Davis, 2002 )。如果被试在疼痛强度最高 的时候接受第一次临床测量, 那么第二次的痛觉 测量可能会偏低。这样, 两次测量表现出来的差 异并不能归因于他们接受的任何干预。因为临床 实验中平均数的回归常常与安慰剂效应同时出现, 只有将接受安慰剂治疗的被试与不接受安慰剂治 疗的被试进行比较, 才能发现可归因于安慰剂处 理的效应到底有多大。 3.3 症状改善的虚报误差(False positive errors) 虚报误差是患者和医生都可能会发生的错误, 通过信号检测论可以解释这一点。信号检测论是 一种心理物理法, 是关于人们在不确定的情况下 如何作出决定的理论。在探测模糊信号时, 可能 会把没有出现的信号判断为有信号, 这种错误称 为虚报(Allan & Siegel, 2002)。症状强度的模糊性 同样会使患者出现虚报误差, 例如医生告诉他有 一种药物治疗他的病特别有效, 患者在服用了这 种药物之后可能感觉症状减轻了, 实际上, 症状 没有缓解但他误以为症状缓解了。医生有时对症 状的观察也会出现错误, 病人的病情没有缓解但 他以为好转了, 从而出现虚报误差。不管是医生 对患者的症状作出的诊断还是患者报告自己的症 状, 这种误差在医学决策中普遍存在。虚报误差 可以尽可能通过客观测量来消除, 比如客观的激 素和脑激活等客观指标的测量来判断虚报误差是 否存在。 因此, 在缺乏控制的安慰剂效应实验中, 所 报告的“改善率”可能会归因于上面提到的各种混 淆因素, 而非安慰剂处理。这样, 在进行安慰剂效 应研究过程中, 根据具体的实验目的采取严格的 实验设计, 是排除可能干扰因素的必要条件。 4 实验设计的发展 4.1 双盲随机设计(Randomized and double-blind design) 对于临床药物实验而言, 设置安慰剂条件的 目的在于检验某种药物的疗效。其逻辑是若想证 明某种药物有确定的疗效, 其治疗作用必须显著 好于安慰剂。临床实验必须充分考虑患者的知情 同意权, 即告诉所有患者他们可能接受真正的药 物, 也可能接受没有疗效的安慰剂, 二者各占 50%的几率, 将被试按双盲随机原则分为两组, 活性药物治疗组(active therapy group)或安慰剂治 疗组。活性药物治疗组中给被试施加的是真正的 药物, 安慰剂组给的是看起来跟真正药物相同的 安慰剂。根据双盲设计, 医生和患者都不知道自 己接受的是药物还是安慰剂。活性药物治疗的疗 效必须显著大于安慰剂治疗, 才能证明这种药物 具有确定的疗效。这种方法因不存在对患者的欺 骗, 从而克服了临床实验的的伦理问题, 被认为 是临床试验的黄金原则。但需要强调的是, 双盲 实验中包括活性药物治疗组和安慰剂治疗组, 只 能比较活性药物和安慰剂治疗的疗效大小, 却无 法说明安慰剂效应本身到底有多大。只有在上面 两组的基础上再增加自然历史组, 才可以排除自 然历史、平均数的回归和虚报误差等干扰因素, 才能够正确评估安慰剂效应的大小。Beecher (1955)在他的文章中回顾了 15 篇相关的研究, 他 得出结论说 26%~58%(平均 35%)的患者在实施安 慰剂之后症状显著缓解。但因为其中 13 篇都不包 括自然历史组, 安慰剂组中症状缓解的被试实际 上也可以归因于疾病的自然历史变化, 从而使得