《心理科学进展》：安慰剂效应研究实验设计的历史和发展

心理科学进展2011，Vol.19,No.8,1115-1125 Advances in Psychological Science D0L:10.3724/SPJ.1042.2011.01115 ·研究方法(Research Method)· 安慰剂效应研究实验设计的历史和发展 张文彩1袁立壮2陆运青2罗劲，3 (中国科学院心理研究所心理健康重点实验室，北京100101) (2河北师范大学教育学院心理系，石家庄050024)（心首都师范大学学习与认知实验室，北京100048） 摘要安慰剂处理从最初作为研究某种真实治疗效应的控制条件，已演变为研究者直接关注的研究目标， 其实验范式也发生了相应变化。双盲随机设计关注真实的治疗是否优于安慰剂处理，欺骗设计直接比较安慰 剂处理效应和自然历史效应的差异，关注安慰剂效应本身：公开隐藏设计通过计算公开治疗效应和隐藏治疗 效应之差来估计安慰剂效应的大小；平衡范式可同时观察安慰剂效应和真实治疗效应：强化范式通过条件性 强化获得加强的安慰剂效应，是研究其作用机制的优化方案：本课题组建立的迁移强化范式，研究安慰剂效 应从痛觉到情绪的迁移，是强化范式的重要补充 关键词安慰剂效应；实验范式；安慰剂预期 分类号B845,R395 安慰剂效应是指由治疗的象征性意义而不是 互信相悖(Finniss,.Kaptchuk,Miller,,&Benedetti, 特定的药物学或生理学特性引起的心理生理变 2011)。同时，近年来研究者们开始使用心理生理 化。尽管安慰剂不含有任何治疗疾病的特异性物 学、神经生物学和脑成像等多种研究手段，在疼 质或方法，但是病人使用它们之后病情经常会有 痛、抑郁症、帕金森症和负性情绪等领域积极探 显著的改善。安慰剂这种强大的效力在近年来已 索了安慰剂效应的心理生物机制。这些不同领域 经引起了研究者的密切关注。因为安慰剂拥有“神 的证据都证明，安慰剂效应是真实存在的心理生 奇效力”，以至于在最近一项美国全国调查中发 物学现象(Price,Finniss,&Benedetti,2008; 现，美国医生常常给患者开一些并没有特异性疗 Zubieta Stohler,2009). 效的药物，目的只是为了满足患者的治疗愿望， 安慰剂效应现象的提出起源于医疗实践。在 诱发安慰剂反应(Tilburt,.Emanuel,Kaptchuk, 医学实践中，实施某种治疗之后患者体验到的病 Curlin,&Miller,2008)。甚至有研究者进一步讨论 情好转可能有多种原因：可能是实施的治疗确实 了临床上使用安慰剂如何突破医学伦理困境一尽 发挥了良好的治疗效果，也有可能是病情随时间 管安慰剂有着强大的效力，但它是在病人不知情 历程发生的自然改善，即便在没有治疗的情况下 的情况下使用的，这种行为与病患知情权、医患 这种改善也会发生，还可能是患者对治疗者或药 物本身的作用非常信赖，由此产生的心理安慰作 用缓解了病情，因此这种改善并不是由治疗本 收稿日期：2011-04-07 身引起的。所以，只有在自然历史因素和安慰剂 ◆973国家重点基础研究发展计划(Grant2010CB833904)、 效应得到控制的条件下，才能得出某种治疗确 863国家高技术研究发展计划(Grants2008AA022604)、 实有效的结论。传统的临床实验并不关心安慰剂 国家自然科学基金面上项目(Grants30970890and 效应的心理神经机制。设定安慰剂条件只是为了 30770708)、中国科学院心理研究所青年人才科研基 金(Grant Y0cX451S01)和中国科学院知识创新工程 检验一种新药物的有效性，甚至安慰剂效应被 (Grant KSCX2-EW-J-8)等项目支持。 看做干扰药物作用检验的一种麻烦。随着对安慰 通讯作者：罗劲，E-mail:luoj@psych.ac.cn 剂效应的认识更加深入，安慰剂效应及其心理 1115 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

心理科学进展 2011, Vol. 19, No. 8, 1115–1125 Advances in Psychological Science DOI: 10.3724/SP.J.1042.2011.01115 1115 ·研究方法(Research Method)· 安慰剂效应研究实验设计的历史和发展* 张文彩 1 袁立壮 2 陆运青 2 罗 劲 1,3 ( 1 中国科学院心理研究所心理健康重点实验室, 北京 100101) ( 2 河北师范大学教育学院心理系, 石家庄 050024) (3 首都师范大学学习与认知实验室, 北京 100048) 摘 要 安慰剂处理从最初作为研究某种真实治疗效应的控制条件, 已演变为研究者直接关注的研究目标, 其实验范式也发生了相应变化。双盲随机设计关注真实的治疗是否优于安慰剂处理; 欺骗设计直接比较安慰 剂处理效应和自然历史效应的差异, 关注安慰剂效应本身; 公开隐藏设计通过计算公开治疗效应和隐藏治疗 效应之差来估计安慰剂效应的大小; 平衡范式可同时观察安慰剂效应和真实治疗效应; 强化范式通过条件性 强化获得加强的安慰剂效应, 是研究其作用机制的优化方案; 本课题组建立的迁移强化范式, 研究安慰剂效 应从痛觉到情绪的迁移, 是强化范式的重要补充。 关键词 安慰剂效应; 实验范式; 安慰剂预期 分类号 B845;R395 安慰剂效应是指由治疗的象征性意义而不是 特定的药物学或生理学特性引起的心理生理变 化。尽管安慰剂不含有任何治疗疾病的特异性物 质或方法, 但是病人使用它们之后病情经常会有 显著的改善。安慰剂这种强大的效力在近年来已 经引起了研究者的密切关注。因为安慰剂拥有“神 奇效力”, 以至于在最近一项美国全国调查中发 现, 美国医生常常给患者开一些并没有特异性疗 效的药物, 目的只是为了满足患者的治疗愿望, 诱发安慰剂反应 (Tilburt, Emanuel, Kaptchuk, Curlin, & Miller, 2008)。甚至有研究者进一步讨论 了临床上使用安慰剂如何突破医学伦理困境—尽 管安慰剂有着强大的效力, 但它是在病人不知情 的情况下使用的, 这种行为与病患知情权、医患 收稿日期: 2011-04-07 * 973 国家重点基础研究发展计划(Grant 2010CB833904)、 863 国家高技术研究发展计划(Grants 2008AA022604)、 国家自然科学基金面上项目(Grants 30970890 and 30770708)、中国科学院心理研究所青年人才科研基 金(Grant Y0CX451S01)和中国科学院知识创新工程 (Grant KSCX2-EW-J-8)等项目支持。 通讯作者: 罗劲, E-mail: luoj@psych.ac.cn 互信相悖(Finniss, Kaptchuk, Miller, & Benedetti, 2011)。同时, 近年来研究者们开始使用心理生理 学、神经生物学和脑成像等多种研究手段, 在疼 痛、抑郁症、帕金森症和负性情绪等领域积极探 索了安慰剂效应的心理生物机制。这些不同领域 的证据都证明, 安慰剂效应是真实存在的心理生 物学现象 (Price, Finniss, & Benedetti, 2008; Zubieta & Stohler, 2009)。 安慰剂效应现象的提出起源于医疗实践。在 医学实践中, 实施某种治疗之后患者体验到的病 情好转可能有多种原因：可能是实施的治疗确实 发挥了良好的治疗效果; 也有可能是病情随时间 历程发生的自然改善, 即便在没有治疗的情况下 这种改善也会发生; 还可能是患者对治疗者或药 物本身的作用非常信赖, 由此产生的心理安慰作 用缓解了病情, 因此这种改善并不是由治疗本 身引起的。所以, 只有在自然历史因素和安慰剂 效应得到控制的条件下, 才能得出某种治疗确 实有效的结论。传统的临床实验并不关心安慰剂 效应的心理神经机制。设定安慰剂条件只是为了 检验一种新药物的有效性, 甚至安慰剂效应被 看做干扰药物作用检验的一种麻烦。随着对安慰 剂效应的认识更加深入, 安慰剂效应及其心理

1116 心理科学进展 第19卷 神经机制已经成为研究者关注的科学研究目标。 者按奇偶顺序依次分成两组一一白喉抗毒素血清 在这一过程中，安慰剂效应的实验设计思想也 组和不含抗毒素的血清组，然后评价疗效。他最 在不断发展。 后得出结论，使用正常马的血清和使用抗毒素血 1安慰剂研究的历史 清所得治疗效果相似(Kaptchuk,.1998)。应该说， 这个实验设计己经非常接近有安慰剂控制的实 安慰剂(Placebo,拉丁语，I shall please)这个 验。在1938年，Diehl等人介绍了他们的实验控制， 词在14世纪首次使用，来自于葬礼上雇佣的哭丧 安慰剂这个概念被首次用于实验处理方面。研究 者祷文，其含义与现代的安慰剂含义相差甚远。 者报告说：“安慰剂组的被试接受与实验组看起来 在1785年第二版New Medicum Dictionay中，安 完全相同的处理，但接受的是安慰剂而不是疫苗 慰剂被描述为一种无特定效应的方法或药物，这 即所吃的胶囊中是乳糖而不是疫苗，两组接受完 一定义虽然有了医学上的含义，但仍然不同于现 全相同的指导语”。这个实验目的在于检验一种疫 代安慰剂的含义。1817年，修订后的Quincy's 苗是否具有预防感冒的作用，设置了接受疫苗组 Lexicon-Medicum中，安慰剂被定义为用于取悦 和接受安慰剂治疗组，结果发现安慰剂组没有接 患者而不是使患者受益的任何药物的总称，这一 受疫苗治疗，却获得与接收疫苗治疗效果相当的 定义与现在的含义比较贴近(de Craen,Kaptchuk, 结果。显然，这个实验已经基本具备了控制安慰 Tijssen,Kleijnen,1999). 剂效应的条件，并获得了具有现代意义的安慰剂 20世纪以前，在临床医学上判断某种治疗是 效应(de Craen et al.,1999). 否有效，大都依据权威医生提供的病理推理，而 2安慰剂效应的定义 不是建立在有安慰剂控制的实验研究基础之上。 但在这一时期，仍然有一些人在检验某种药物或 随着对安慰剂效应的认识越来越深入，人们 治疗的效果时进行了安慰剂的控制，这些开创性 对其逐渐给出了比较科学的定义。最初内科医生 的工作为现代安慰剂的研究奠定了基础。1801年， 给患者的糖丸被定义为安慰剂，这是最狭窄的一 John Haygarth首次报告了安慰剂控制(Placebo- 种定义，后来将安慰剂的含义拓宽为“假装进行 controlled)的实验结果。当时常用的一种治疗疾病 活性药物治疗(Active treatment)的任何物质，但 的方法是将金属棍(Metallic rods,称为Perkins 实际上对要干预的条件没有任何药物学的影响” tractor)放在身体上，认为人体可以通过接受金属 (Kirsch,.1985),但是这一定义还有必要扩展，即 电磁的影响而缓解症状。Haygarth在第一天给5 除了物质之外，还应该包括方法(Shapiro& 个病人使用木头仿造的金属棍治疗，发现四个人 Morris,.1978;Wickramasekera,.1985),比如安慰剂 病情缓解。下一天使用真正的金属棍进行治疗得 外科手术、安慰剂针灸或者开关未打开的治疗仪 到相同的结果，也是四个人报告了病情的缓解。 器等(Hrobjartsson&Gotzsche,200l:Moerman& 他说：“医学上要学习的重要一课是要了解心灵的 热情(Passions of the mind))对身体状态和疾病会产 Jonas,2000).Brody(1980)提出安慰剂是专门设计 生神奇而强大的影响，这一点在治疗中常常被忽 用于模拟医学治疗的一种干预条件，确信使用的 略。”他进一步写到，“实验结果清晰表明，想象引 时候不会对所考察的条件产生特异性治疗。他认 起的希望和信任有多么大的神奇效应”(de Craen 为，安慰剂效应是指由治疗的象征性意义而不是 etal.,1999)。尽管他没有明确提出安慰剂效应的 特定的药物学或生理学特性引起的心理生理变 概念，但显然他已经有了与现代安慰剂效应相似 化。Body强调安慰剂的象征意义，强调对治疗环 的观点。 境的模拟。近期Stewart-.Williams和Podd(2O04) 20世纪初，德国医生Adolf Bingle做了大规 对安慰剂效应的概念做了进一步的补充，他们提 模的临床试验来评价白喉抗毒素血清(Diphtherria 出，安慰剂效应是在人或动物身上产生的真正的 antitoxin serum)在治疗白喉中的特定效应。Bingle 心理生理效应，这种效应应该归因于接受某种物 关心的是，到底是血清中的抗毒素在起作用，还 质或方法的治疗，而不是这种物质或方法的内在 是不包含抗毒素的血清在起作用。他将937名患 效力。 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

1116 心 理 科 学 进 展 第 19 卷 神经机制已经成为研究者关注的科学研究目标。 在这一过程中, 安慰剂效应的实验设计思想也 在不断发展。 1 安慰剂研究的历史 安慰剂(Placebo, 拉丁语, I shall please)这个 词在 14 世纪首次使用, 来自于葬礼上雇佣的哭丧 者祷文, 其含义与现代的安慰剂含义相差甚远。 在 1785 年第二版 New Medicum Dictionay 中, 安 慰剂被描述为一种无特定效应的方法或药物, 这 一定义虽然有了医学上的含义, 但仍然不同于现 代安慰剂的含义。1817 年, 修订后的 Quincy’s Lexicon-Medicum 中, 安慰剂被定义为用于取悦 患者而不是使患者受益的任何药物的总称, 这一 定义与现在的含义比较贴近(de Craen, Kaptchuk, Tijssen, & Kleijnen, 1999)。 20 世纪以前, 在临床医学上判断某种治疗是 否有效, 大都依据权威医生提供的病理推理, 而 不是建立在有安慰剂控制的实验研究基础之上。 但在这一时期, 仍然有一些人在检验某种药物或 治疗的效果时进行了安慰剂的控制, 这些开创性 的工作为现代安慰剂的研究奠定了基础。1801 年, John Haygarth 首次报告了安慰剂控制(Placebo￾controlled)的实验结果。当时常用的一种治疗疾病 的方法是将金属棍(Metallic rods, 称为 Perkins tractor)放在身体上, 认为人体可以通过接受金属 电磁的影响而缓解症状。Haygarth 在第一天给 5 个病人使用木头仿造的金属棍治疗, 发现四个人 病情缓解。下一天使用真正的金属棍进行治疗得 到相同的结果, 也是四个人报告了病情的缓解。 他说：“医学上要学习的重要一课是要了解心灵的 热情(Passions of the mind)对身体状态和疾病会产 生神奇而强大的影响, 这一点在治疗中常常被忽 略。”他进一步写到, “实验结果清晰表明, 想象引 起的希望和信任有多么大的神奇效应” (de Craen et al., 1999)。尽管他没有明确提出安慰剂效应的 概念, 但显然他已经有了与现代安慰剂效应相似 的观点。 20 世纪初, 德国医生 Adolf Bingle 做了大规 模的临床试验来评价白喉抗毒素血清(Diphtherria antitoxin serum)在治疗白喉中的特定效应。Bingle 关心的是, 到底是血清中的抗毒素在起作用, 还 是不包含抗毒素的血清在起作用。他将 937 名患 者按奇偶顺序依次分成两组——白喉抗毒素血清 组和不含抗毒素的血清组, 然后评价疗效。他最 后得出结论, 使用正常马的血清和使用抗毒素血 清所得治疗效果相似(Kaptchuk, 1998)。应该说, 这个实验设计已经非常接近有安慰剂控制的实 验。在 1938 年, Diehl 等人介绍了他们的实验控制, 安慰剂这个概念被首次用于实验处理方面。研究 者报告说：“安慰剂组的被试接受与实验组看起来 完全相同的处理, 但接受的是安慰剂而不是疫苗, 即所吃的胶囊中是乳糖而不是疫苗, 两组接受完 全相同的指导语”。这个实验目的在于检验一种疫 苗是否具有预防感冒的作用, 设置了接受疫苗组 和接受安慰剂治疗组, 结果发现安慰剂组没有接 受疫苗治疗, 却获得与接收疫苗治疗效果相当的 结果。显然, 这个实验已经基本具备了控制安慰 剂效应的条件, 并获得了具有现代意义的安慰剂 效应(de Craen et al., 1999)。 2 安慰剂效应的定义 随着对安慰剂效应的认识越来越深入, 人们 对其逐渐给出了比较科学的定义。最初内科医生 给患者的糖丸被定义为安慰剂, 这是最狭窄的一 种定义, 后来将安慰剂的含义拓宽为“假装进行 活性药物治疗(Active treatment)的任何物质, 但 实际上对要干预的条件没有任何药物学的影响” (Kirsch, 1985), 但是这一定义还有必要扩展, 即 除了物质之外 , 还应该包括方法 (Shapiro & Morris, 1978; Wickramasekera, 1985), 比如安慰剂 外科手术、安慰剂针灸或者开关未打开的治疗仪 器等(Hróbjartsson & Gøtzsche, 2001; Moerman & Jonas, 2000)。Brody (1980)提出安慰剂是专门设计 用于模拟医学治疗的一种干预条件, 确信使用的 时候不会对所考察的条件产生特异性治疗。他认 为, 安慰剂效应是指由治疗的象征性意义而不是 特定的药物学或生理学特性引起的心理生理变 化。Brody 强调安慰剂的象征意义, 强调对治疗环 境的模拟。近期 Stewart-Williams 和 Podd (2004) 对安慰剂效应的概念做了进一步的补充, 他们提 出, 安慰剂效应是在人或动物身上产生的真正的 心理生理效应, 这种效应应该归因于接受某种物 质或方法的治疗, 而不是这种物质或方法的内在 效力

第8期 张文彩等：安慰剂效应研究实验设计的历史和发展 1117 3 影响安慰剂效应研究的因素 状的观察也会出现错误，病人的病情没有缓解但 他以为好转了，从而出现虚报误差。不管是医生 为了探测到真实的安慰剂效应，实验设计中 对患者的症状作出的诊断还是患者报告自己的症 应该排除的混淆因素包括自然历史因素、平均数 状，这种误差在医学决策中普遍存在。虚报误差 的回归和虚报误差等。 可以尽可能通过客观测量来消除，比如客观的激 3.1自然历史(Natural history) 素和脑激活等客观指标的测量来判断虚报误差是 许多病理条件随时间的推进会发生症状的自 否存在。 然变化和波动，这就是症状的自然历史变化 因此，在缺乏控制的安慰剂效应实验中，所 (Fields&Levine,.1984),也就是说，即便没有施 报告的“改善率”可能会归因于上面提到的各种混 加任何治疗和干预，病情也可能会出现缓解。如 淆因素，而非安慰剂处理。这样，在进行安慰剂效 果被试恰好在病情出现缓解之前这一时间点服用 应研究过程中，根据具体的实验目的采取严格的 了安慰剂，他就会相信安慰剂是一种有效的治 实验设计，是排除可能干扰因素的必要条件。 疗。显然这并不能用安慰剂效应来解释，因为此 时的病情恢复无论如何也会发生，与服不服用安 4实验设计的发展 慰剂没有关系。所以为了说明安慰剂效应，就必 4.1双盲随机设计(Randomized and double-blind 须在实验设计中考虑设置自然历史条件，从而将 design) 自然历史因素和安慰剂干预因素区别开来。 对于临床药物实验而言，设置安慰剂条件的 3.2平均数的回归(Regression to the mean) 目的在于检验某种药物的疗效。其逻辑是若想证 随着测量次数的增加，越到后面的测量，测 明某种药物有确定的疗效，其治疗作用必须显著 量变量越接近变量分布的中心，即平均数。这一 好于安慰剂。临床实验必须充分考虑患者的知情 现象称为平均数的回归。平均数的回归是所有测 同意权，即告诉所有患者他们可能接受真正的药 量的变量受随机误差影响都会表现出的数学特 物，也可能接受没有疗效的安慰剂，二者各占 性。即便没有生物和心理因素作为中介的安慰剂 50%的几率，将被试按双盲随机原则分为两组， 效应存在，后面的测量值因平均数的回归倾向也 活性药物治疗组(active therapy group)或安慰剂治 会变低(Davis.,2002)。如果被试在疼痛强度最高 疗组。活性药物治疗组中给被试施加的是真正的 的时候接受第一次临床测量，那么第二次的痛觉 药物，安慰剂组给的是看起来跟真正药物相同的 测量可能会偏低。这样，两次测量表现出来的差 安慰剂。根据双盲设计，医生和患者都不知道自 异并不能归因于他们接受的任何干预。因为临床 己接受的是药物还是安慰剂。活性药物治疗的疗 实验中平均数的回归常常与安慰剂效应同时出现， 效必须显著大于安慰剂治疗，才能证明这种药物 只有将接受安慰剂治疗的被试与不接受安慰剂治 具有确定的疗效。这种方法因不存在对患者的欺 疗的被试进行比较，才能发现可归因于安慰剂处 骗，从而克服了临床实验的的伦理问题，被认为 理的效应到底有多大。 是临床试验的黄金原则。但需要强调的是，双盲 3.3症状改善的虚报误差(False positive errors) 实验中包括活性药物治疗组和安慰剂治疗组，只 虚报误差是患者和医生都可能会发生的错误， 能比较活性药物和安慰剂治疗的疗效大小，却无 通过信号检测论可以解释这一点。信号检测论是 法说明安慰剂效应本身到底有多大。只有在上面 一种心理物理法，是关于人们在不确定的情况下 两组的基础上再增加自然历史组，才可以排除自 如何作出决定的理论。在探测模糊信号时，可能 然历史、平均数的回归和虚报误差等干扰因素， 会把没有出现的信号判断为有信号，这种错误称 才能够正确评估安慰剂效应的大小。Beecher 为虚报(Allan&Siegel,2002)。症状强度的模糊性 (1955)在他的文章中回顾了15篇相关的研究.他 同样会使患者出现虚报误差，例如医生告诉他有 得出结论说26%58%（平均35%）的患者在实施安 一种药物治疗他的病特别有效，患者在服用了这 慰剂之后症状显著缓解。但因为其中13篇都不包 种药物之后可能感觉症状减轻了，实际上，症状 括自然历史组，安慰剂组中症状缓解的被试实际 没有缓解但他误以为症状缓解了。医生有时对症 上也可以归因于疾病的自然历史变化，从而使得 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

第 8 期 张文彩等: 安慰剂效应研究实验设计的历史和发展 1117 3 影响安慰剂效应研究的因素 为了探测到真实的安慰剂效应, 实验设计中 应该排除的混淆因素包括自然历史因素、平均数 的回归和虚报误差等。 3.1 自然历史(Natural history) 许多病理条件随时间的推进会发生症状的自 然变化和波动 , 这就是症状的自然历史变化 (Fields & Levine, 1984), 也就是说, 即便没有施 加任何治疗和干预, 病情也可能会出现缓解。如 果被试恰好在病情出现缓解之前这一时间点服用 了安慰剂, 他就会相信安慰剂是一种有效的治 疗。显然这并不能用安慰剂效应来解释, 因为此 时的病情恢复无论如何也会发生, 与服不服用安 慰剂没有关系。所以为了说明安慰剂效应, 就必 须在实验设计中考虑设置自然历史条件, 从而将 自然历史因素和安慰剂干预因素区别开来。 3.2 平均数的回归(Regression to the mean) 随着测量次数的增加, 越到后面的测量, 测 量变量越接近变量分布的中心, 即平均数。这一 现象称为平均数的回归。平均数的回归是所有测 量的变量受随机误差影响都会表现出的数学特 性。即便没有生物和心理因素作为中介的安慰剂 效应存在, 后面的测量值因平均数的回归倾向也 会变低(Davis, 2002 )。如果被试在疼痛强度最高 的时候接受第一次临床测量, 那么第二次的痛觉 测量可能会偏低。这样, 两次测量表现出来的差 异并不能归因于他们接受的任何干预。因为临床 实验中平均数的回归常常与安慰剂效应同时出现, 只有将接受安慰剂治疗的被试与不接受安慰剂治 疗的被试进行比较, 才能发现可归因于安慰剂处 理的效应到底有多大。 3.3 症状改善的虚报误差(False positive errors) 虚报误差是患者和医生都可能会发生的错误, 通过信号检测论可以解释这一点。信号检测论是 一种心理物理法, 是关于人们在不确定的情况下 如何作出决定的理论。在探测模糊信号时, 可能 会把没有出现的信号判断为有信号, 这种错误称 为虚报(Allan & Siegel, 2002)。症状强度的模糊性 同样会使患者出现虚报误差, 例如医生告诉他有 一种药物治疗他的病特别有效, 患者在服用了这 种药物之后可能感觉症状减轻了, 实际上, 症状 没有缓解但他误以为症状缓解了。医生有时对症 状的观察也会出现错误, 病人的病情没有缓解但 他以为好转了, 从而出现虚报误差。不管是医生 对患者的症状作出的诊断还是患者报告自己的症 状, 这种误差在医学决策中普遍存在。虚报误差 可以尽可能通过客观测量来消除, 比如客观的激 素和脑激活等客观指标的测量来判断虚报误差是 否存在。 因此, 在缺乏控制的安慰剂效应实验中, 所 报告的“改善率”可能会归因于上面提到的各种混 淆因素, 而非安慰剂处理。这样, 在进行安慰剂效 应研究过程中, 根据具体的实验目的采取严格的 实验设计, 是排除可能干扰因素的必要条件。 4 实验设计的发展 4.1 双盲随机设计(Randomized and double-blind design) 对于临床药物实验而言, 设置安慰剂条件的 目的在于检验某种药物的疗效。其逻辑是若想证 明某种药物有确定的疗效, 其治疗作用必须显著 好于安慰剂。临床实验必须充分考虑患者的知情 同意权, 即告诉所有患者他们可能接受真正的药 物, 也可能接受没有疗效的安慰剂, 二者各占 50%的几率, 将被试按双盲随机原则分为两组, 活性药物治疗组(active therapy group)或安慰剂治 疗组。活性药物治疗组中给被试施加的是真正的 药物, 安慰剂组给的是看起来跟真正药物相同的 安慰剂。根据双盲设计, 医生和患者都不知道自 己接受的是药物还是安慰剂。活性药物治疗的疗 效必须显著大于安慰剂治疗, 才能证明这种药物 具有确定的疗效。这种方法因不存在对患者的欺 骗, 从而克服了临床实验的的伦理问题, 被认为 是临床试验的黄金原则。但需要强调的是, 双盲 实验中包括活性药物治疗组和安慰剂治疗组, 只 能比较活性药物和安慰剂治疗的疗效大小, 却无 法说明安慰剂效应本身到底有多大。只有在上面 两组的基础上再增加自然历史组, 才可以排除自 然历史、平均数的回归和虚报误差等干扰因素, 才能够正确评估安慰剂效应的大小。Beecher (1955)在他的文章中回顾了 15 篇相关的研究, 他 得出结论说 26%~58%(平均 35%)的患者在实施安 慰剂之后症状显著缓解。但因为其中 13 篇都不包 括自然历史组, 安慰剂组中症状缓解的被试实际 上也可以归因于疾病的自然历史变化, 从而使得

1118 心理科学进展 第19卷 这一结论缺乏科学依据而广受批评。 范式关注治疗是由医生启动还是由仪器启动。公 4.z欺骗设计(Deceptive design) 开范式是经典的常规治疗情境，患者可以意识到 实际上，在临床双盲随机试验中只发现较小 治疗正在进行，治疗效应是治疗本身的特异性效 的安慰剂效应，原因可能是公开告诉患者接受真 应和安慰剂效应之和。在隐藏范式中，通过事先 实药物的几率只有50%。但是，当研究目的就是 编好的程序，在预先定好的时间进行计算机控制 探讨安慰剂的作用有多大的时候，安慰剂实施的 的静脉注射，房间里没有医生或护士，患者并不 信息直接是“你将要接受非常有效的药物”，而非 知道注射的开始和结束，这种条件下被试体验到 50%几率接受治疗，此时更大的安慰剂效应就表 的治疗效应归于药物的特异反应而不是安慰剂效 现出来。 应。因此，公开药物注射和隐蔽药物注射之差就 Kirsch和Weixel(I988)比较了咖啡安慰剂在 可以测量到安慰剂效应(Colloca&Benedetti, 双盲实施组、欺骗实施组和自然历史组对心理和 2005)。 生理活动的影响，并且设置了咖啡安慰剂的不同 这一范式在某些特定的实验情境具有很重要 剂量水平。双盲实施组，模拟符合伦理的研究环 的意义。例如，Benedetti,,Amanzio和Maggi(199S) 境（见上面的双盲随机临床研究设计），告诉被试 对93个胸廓切开术患者采用双盲随机方法进行 会有50%的几率饮用真正的咖啡或去咖啡因的咖 实验，即使用公开注射药物，发现缩胆囊素的拮 啡：欺骗实施组，模拟临床实践的临床治疗环境 抗剂丙谷胺(Proglumide)的止痛作用大于安慰剂 (因为医生在真实的治疗环境中会告诉患者要接 作用，安慰剂的作用大于无任何处理。然而，进一 受的治疗是有效的，不会让患者产生质疑)，告诉 步使用公开-隐藏范式却证明这一结论是错误的。 被试要饮用知名品牌的咖啡；自然历史组，不饮 实验表明：当隐蔽注射丙谷胺，去除了安慰剂效 用任何饮料。结果发现，欺骗实施组表现出符合 应，就根本不会产生止痛效应；而公开注射丙谷 预期的安慰剂效应，平均脉搏率和信任水平（对饮 胺所产生的止痛效应则远远大于安慰剂的作用， 用的饮料是真正咖啡的信任水平评价)显著高于 说明丙谷胺的作用似乎只在安慰剂发挥作用的通 双盲实施组。比较欺骗实施组与自然历史组的差 路中产生放大效应，但其本身并没有直接的止痛 值和双盲实施组与自然历史组的差值，以观察脉 作用。这一检验药物效力的新方法对临床实验设 搏率、收缩压和心境等指标的差值随剂量水平发 计有重要的作用。例如，只有药物隐性施加才可 生的变化，结果发现两组的差值在这些指标上都 确定药物动力效果，这时没有任何的心理污染， 一致表现出相反趋势的变化，这些数据表明双 这就为安慰剂控制实验提供了一个很好的选择。 盲随机的研究环境与通过欺骗模拟的临床真实 同样，Benedetti(1996)的研究发现，丙谷胺只能促 情境也许并不相同。如果双盲组的实验情境产生 进安慰剂反应者的安慰剂止痛，不能促进安慰剂 的心理生理效应与欺骗实施组的临床环境产生 不反应者的安慰剂止痛（安慰剂反应者指的是对 的效应相反，也许过去普遍使用双盲实验情境 安慰剂治疗有明显反应的个体，比如他们在安慰 来评估药物疗效的方法并不合适。这样，研究者 剂止痛条件下体验到疼痛强度显著下降，而安慰 对双盲随机设计的方法是否能代表临床治疗情 剂不反应者则无此反应)。安慰剂反应者相对于不 境提出了质疑。 反应者产生了更多的内源性阿片物质，可能表明 4.3公开隐藏设计范式(Open-hidden paradigm) 内源性阿片物质的产生是丙谷胺发挥作用的前 任何医学治疗都有两个成分：治疗的特异效 提。Colloca和Benedetti(2005)把这个实验现象叫 应（如特定药物引起的特定反应）和治疗的背景效 做临床实验中的测不准原则(Principle of 应（或称安慰剂效应）有人提出一个研究安慰剂效 uncertainty),这是借用的Heisenberg在物理学中 应的有趣模型，称为公开-隐藏范式(Amanzio& 提出的测不准原则这一术语。物理学中，因测量 Benedetti,1999;Amanzio,Pollo,Maggi,& 行为本身诱发的动力素乱使所测量变量的绝对值 Benedetti,2001;Benedetti et al.,2003;Colloca, 变得不确定。在药物研究中，临床实验中被试意 Lopiano,Lanotte,Benedetti,2004:Levine 识到自己服用了某种药物，这种心理活动本身已 Gordon,.1984),尝试分离这两种效应。公开隐藏 经使生理活动发生变化，心理因素引起的变化与 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

1118 心 理 科 学 进 展 第 19 卷 这一结论缺乏科学依据而广受批评。 4.2 欺骗设计(Deceptive design) 实际上, 在临床双盲随机试验中只发现较小 的安慰剂效应, 原因可能是公开告诉患者接受真 实药物的几率只有 50%。但是, 当研究目的就是 探讨安慰剂的作用有多大的时候, 安慰剂实施的 信息直接是“你将要接受非常有效的药物”, 而非 50%几率接受治疗, 此时更大的安慰剂效应就表 现出来。 Kirsch 和 Weixel (1988)比较了咖啡安慰剂在 双盲实施组、欺骗实施组和自然历史组对心理和 生理活动的影响, 并且设置了咖啡安慰剂的不同 剂量水平。双盲实施组, 模拟符合伦理的研究环 境(见上面的双盲随机临床研究设计), 告诉被试 会有 50%的几率饮用真正的咖啡或去咖啡因的咖 啡; 欺骗实施组, 模拟临床实践的临床治疗环境 (因为医生在真实的治疗环境中会告诉患者要接 受的治疗是有效的, 不会让患者产生质疑), 告诉 被试要饮用知名品牌的咖啡; 自然历史组, 不饮 用任何饮料。结果发现, 欺骗实施组表现出符合 预期的安慰剂效应, 平均脉搏率和信任水平(对饮 用的饮料是真正咖啡的信任水平评价)显著高于 双盲实施组。比较欺骗实施组与自然历史组的差 值和双盲实施组与自然历史组的差值, 以观察脉 搏率、收缩压和心境等指标的差值随剂量水平发 生的变化, 结果发现两组的差值在这些指标上都 一致表现出相反趋势的变化, 这些数据表明双 盲随机的研究环境与通过欺骗模拟的临床真实 情境也许并不相同。如果双盲组的实验情境产生 的心理生理效应与欺骗实施组的临床环境产生 的效应相反, 也许过去普遍使用双盲实验情境 来评估药物疗效的方法并不合适。这样, 研究者 对双盲随机设计的方法是否能代表临床治疗情 境提出了质疑。 4.3 公开隐藏设计范式(Open-hidden paradigm) 任何医学治疗都有两个成分：治疗的特异效 应(如特定药物引起的特定反应)和治疗的背景效 应(或称安慰剂效应)。有人提出一个研究安慰剂效 应的有趣模型, 称为公开-隐藏范式 (Amanzio & Benedetti, 1999; Amanzio, Pollo, Maggi, & Benedetti, 2001; Benedetti et al., 2003; Colloca, Lopiano, Lanotte, & Benedetti, 2004; Levine & Gordon, 1984), 尝试分离这两种效应。公开隐藏 范式关注治疗是由医生启动还是由仪器启动。公 开范式是经典的常规治疗情境, 患者可以意识到 治疗正在进行, 治疗效应是治疗本身的特异性效 应和安慰剂效应之和。在隐藏范式中, 通过事先 编好的程序, 在预先定好的时间进行计算机控制 的静脉注射, 房间里没有医生或护士, 患者并不 知道注射的开始和结束, 这种条件下被试体验到 的治疗效应归于药物的特异反应而不是安慰剂效 应。因此, 公开药物注射和隐蔽药物注射之差就 可以测量到安慰剂效应 (Colloca & Benedetti, 2005)。 这一范式在某些特定的实验情境具有很重要 的意义。例如, Benedetti, Amanzio 和 Maggi (1995) 对 93 个胸廓切开术患者采用双盲随机方法进行 实验, 即使用公开注射药物, 发现缩胆囊素的拮 抗剂丙谷胺(Proglumide)的止痛作用大于安慰剂 作用, 安慰剂的作用大于无任何处理。然而, 进一 步使用公开-隐藏范式却证明这一结论是错误的。 实验表明：当隐蔽注射丙谷胺, 去除了安慰剂效 应, 就根本不会产生止痛效应; 而公开注射丙谷 胺所产生的止痛效应则远远大于安慰剂的作用, 说明丙谷胺的作用似乎只在安慰剂发挥作用的通 路中产生放大效应, 但其本身并没有直接的止痛 作用。这一检验药物效力的新方法对临床实验设 计有重要的作用。例如, 只有药物隐性施加才可 确定药物动力效果, 这时没有任何的心理污染, 这就为安慰剂控制实验提供了一个很好的选择。 同样, Benedetti (1996)的研究发现, 丙谷胺只能促 进安慰剂反应者的安慰剂止痛, 不能促进安慰剂 不反应者的安慰剂止痛(安慰剂反应者指的是对 安慰剂治疗有明显反应的个体, 比如他们在安慰 剂止痛条件下体验到疼痛强度显著下降, 而安慰 剂不反应者则无此反应)。安慰剂反应者相对于不 反应者产生了更多的内源性阿片物质, 可能表明 内源性阿片物质的产生是丙谷胺发挥作用的前 提。Colloca 和 Benedetti (2005)把这个实验现象叫 做临床实验中的测不准原则 (Principle of uncertainty), 这是借用的 Heisenberg 在物理学中 提出的测不准原则这一术语。物理学中, 因测量 行为本身诱发的动力紊乱使所测量变量的绝对值 变得不确定。在药物研究中, 临床实验中被试意 识到自己服用了某种药物, 这种心理活动本身已 经使生理活动发生变化, 心理因素引起的变化与

第8期 张文彩等：安慰剂效应研究实验设计的历史和发展 1119 要测量的药物影响混在一起，使单纯药物作用的 对真实的药物处理是否具有调节作用。尽管平衡 测定变得更加困难。使用传统的实验设计不可能 设计设定了更为全面的研究条件，但也包含了对 避免临床实验中测不准的特性。而公开隐蔽范式 被试的欺骗，实验的伦理价值受到一定损失。 排除了治疗的背景效应，因此也去除了治疗的安 此外，在Keltner等(2006)的研究中使用了类 慰剂预期效应，很大程度上克服了临床实验中的 似的平衡设计来研究疼痛预期的脑机制，实验中 这种缺陷。 设定两种热痛刺激水平（高和低）和两种疼痛预期 4.4平衡设计(Balanced design) 水平（高和低）。结果发现，当高强度的热痛刺激伴 除了欺骗设计和公开隐藏设计之外以外，研 随高强度的预期时，痛觉区如丘脑、脑岛和第二 究者提出了另一种改进的实验设计.平衡设计。平 躯体感觉皮层等区域表现出显著的MRI激活， 衡的安慰剂研究设计包括被试的预期（或信念）和 当高强度的热痛刺激伴随低强度的预期时，这些 实际接受的处理这两个自变量。Thomas(1987)使 区域的激活显著下降，提示言语预期对疼痛具有 用平衡设计研究了安慰剂预期和医生的诊断态度 调节作用。Keltner的研究提示，也可以采用类似 在疾病恢复中的作用。他们选择200个疼痛、咳 的平衡设计来研究安慰剂效应的脑机制。 嗽、鼻塞和疲劳但无生理上异样的被试，实际上 对他们的病情并不能做出明确的诊断。将被试分 5安慰剂效应本身作为研究目标的实 验设计 为四组：积极诊断并接受安慰剂治疗组，给患者 明确的诊断并告诉他过几天病情就会好些，服药 临床药物检验中，对安慰剂效应进行控制成 之后会好的更快，并给他们服用安慰剂；积极诊 为检验某种药物疗效的不可或缺的步骤。在相当 断但不接受安慰剂治疗组，给患者明确的诊断并 一部分临床实验中，药物治疗某种疾病的效应强 告诉他过几天就会好些，但不需要服药治疗；消 度并不能超过安慰剂效应的强度，这间接说明安 极诊断并接受安慰剂治疗组，告诉患者无法判断 慰剂效应的强大。安慰剂效应的强度到底有多大， 他患何种疾病，服药之后不知会不会缓解病情， 最终决定安慰剂效应本身是否有价值成为研究者 并给他们服用安慰剂：消极诊断但不接受安慰剂 关注的目标。 治疗组，告诉患者无法判断他患何种疾病，因此 5.1安慰剂效应的强度到底有多大 无法给他提供药物治疗。结果发现，两周以后，积 安慰剂效应的强度到底有多大，最终决定安 极诊断组的被试要比消极诊断组的被试恢复地更 慰剂效应本身是否有价值成为研究者关注的目 快，而在有无安慰剂治疗处理上无显著差异。这 标。Hrobjartsson和Gotzsche(2001)对安慰剂效应 一平衡设计的研究说明医患关系在疾病的恢复中 的强度进行了元分析.他们的研究当中包括了114 发挥重要的作用。 个双盲随机室验。结果发现，在32个使用人数作 Flaten,Simonsen和Olsen(1999)的研究中采 为因变量的实验中，没有发现显著的安慰剂效 用了平衡设计，包括四个实验条件：被试被告知 应。在另外82个实验使用平均数作为因变量的实 所接受的药物是肌肉松弛剂，并接受肌肉松弛剂； 验中，发现了安慰剂效应，但这种效应随着样本 被试被告知所接受的药物是肌肉松弛剂，但接受 的增加而减小；数据合并之后，在主观报告上发 的是安慰剂：被试被告知所接受的药物是肌肉兴 现了显著的安慰剂效应，但在客观测量上没有发 奋剂，但接受的是肌肉松弛剂；被试被告知所接 现显著的安慰剂效应。对27个痛觉实验单独进行 受的药物是肌肉兴奋剂，但接受的是安慰剂。结 分析，发现安慰剂效应可使疼痛下降0.065。最后 果表明，那些告诉接受药物是肌肉兴奋剂的被试 作者得出结论说，尽管在主观报告和疼痛研究中 比那些告诉是肌肉松弛剂的被试报告出更高的肌 发现了较弱的安慰剂作用，但因在平均数作为因 肉紧张程度，表明被试的预期（被告知是肌肉兴奋 变量的实验中和客观测量上没有显著的安慰剂效 剂)干扰了肌肉松弛剂的药效。可以看出，平衡设 应，所以不支持安慰剂有强大的临床效应这一观 计可进行多种比较以获得更加全面的信息，不仅 点。他们的数据不仅质疑安慰剂效应的强度和普 可以检验药物的效应，也可以检验言语预期的效 遍性，作者还进一步说在主观报告上观察到的显 应，并可进一步检验二者的交互效应一言语预期 著的安慰剂效应可能只是患者的报告偏向，他们 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

第 8 期 张文彩等: 安慰剂效应研究实验设计的历史和发展 1119 要测量的药物影响混在一起, 使单纯药物作用的 测定变得更加困难。使用传统的实验设计不可能 避免临床实验中测不准的特性。而公开隐蔽范式 排除了治疗的背景效应, 因此也去除了治疗的安 慰剂预期效应, 很大程度上克服了临床实验中的 这种缺陷。 4.4 平衡设计(Balanced design) 除了欺骗设计和公开隐藏设计之外以外, 研 究者提出了另一种改进的实验设计-平衡设计。平 衡的安慰剂研究设计包括被试的预期(或信念)和 实际接受的处理这两个自变量。Thomas (1987)使 用平衡设计研究了安慰剂预期和医生的诊断态度 在疾病恢复中的作用。他们选择 200 个疼痛、咳 嗽、鼻塞和疲劳但无生理上异样的被试, 实际上 对他们的病情并不能做出明确的诊断。将被试分 为四组：积极诊断并接受安慰剂治疗组, 给患者 明确的诊断并告诉他过几天病情就会好些, 服药 之后会好的更快, 并给他们服用安慰剂; 积极诊 断但不接受安慰剂治疗组, 给患者明确的诊断并 告诉他过几天就会好些, 但不需要服药治疗; 消 极诊断并接受安慰剂治疗组, 告诉患者无法判断 他患何种疾病, 服药之后不知会不会缓解病情, 并给他们服用安慰剂; 消极诊断但不接受安慰剂 治疗组, 告诉患者无法判断他患何种疾病, 因此 无法给他提供药物治疗。结果发现, 两周以后, 积 极诊断组的被试要比消极诊断组的被试恢复地更 快, 而在有无安慰剂治疗处理上无显著差异。这 一平衡设计的研究说明医患关系在疾病的恢复中 发挥重要的作用。 Flaten, Simonsen 和 Olsen (1999)的研究中采 用了平衡设计, 包括四个实验条件：被试被告知 所接受的药物是肌肉松弛剂, 并接受肌肉松弛剂; 被试被告知所接受的药物是肌肉松弛剂, 但接受 的是安慰剂; 被试被告知所接受的药物是肌肉兴 奋剂, 但接受的是肌肉松弛剂; 被试被告知所接 受的药物是肌肉兴奋剂, 但接受的是安慰剂。结 果表明, 那些告诉接受药物是肌肉兴奋剂的被试 比那些告诉是肌肉松弛剂的被试报告出更高的肌 肉紧张程度, 表明被试的预期(被告知是肌肉兴奋 剂)干扰了肌肉松弛剂的药效。可以看出, 平衡设 计可进行多种比较以获得更加全面的信息, 不仅 可以检验药物的效应, 也可以检验言语预期的效 应, 并可进一步检验二者的交互效应—言语预期 对真实的药物处理是否具有调节作用。尽管平衡 设计设定了更为全面的研究条件, 但也包含了对 被试的欺骗, 实验的伦理价值受到一定损失。 此外, 在 Keltner 等(2006)的研究中使用了类 似的平衡设计来研究疼痛预期的脑机制, 实验中 设定两种热痛刺激水平(高和低)和两种疼痛预期 水平(高和低)。结果发现, 当高强度的热痛刺激伴 随高强度的预期时, 痛觉区如丘脑、脑岛和第二 躯体感觉皮层等区域表现出显著的 fMRI 激活, 当高强度的热痛刺激伴随低强度的预期时, 这些 区域的激活显著下降, 提示言语预期对疼痛具有 调节作用。Keltner 的研究提示, 也可以采用类似 的平衡设计来研究安慰剂效应的脑机制。 5 安慰剂效应本身作为研究目标的实 验设计 临床药物检验中, 对安慰剂效应进行控制成 为检验某种药物疗效的不可或缺的步骤。在相当 一部分临床实验中, 药物治疗某种疾病的效应强 度并不能超过安慰剂效应的强度, 这间接说明安 慰剂效应的强大。安慰剂效应的强度到底有多大, 最终决定安慰剂效应本身是否有价值成为研究者 关注的目标。 5.1 安慰剂效应的强度到底有多大 安慰剂效应的强度到底有多大, 最终决定安 慰剂效应本身是否有价值成为研究者关注的目 标。Hróbjartsson 和 Gøtzsche (2001)对安慰剂效应 的强度进行了元分析。他们的研究当中包括了 114 个双盲随机室验。结果发现, 在 32 个使用人数作 为因变量的实验中, 没有发现显著的安慰剂效 应。在另外 82 个实验使用平均数作为因变量的实 验中, 发现了安慰剂效应, 但这种效应随着样本 的增加而减小; 数据合并之后, 在主观报告上发 现了显著的安慰剂效应, 但在客观测量上没有发 现显著的安慰剂效应。对 27 个痛觉实验单独进行 分析, 发现安慰剂效应可使疼痛下降 0.065。最后 作者得出结论说, 尽管在主观报告和疼痛研究中 发现了较弱的安慰剂作用, 但因在平均数作为因 变量的实验中和客观测量上没有显著的安慰剂效 应, 所以不支持安慰剂有强大的临床效应这一观 点。他们的数据不仅质疑安慰剂效应的强度和普 遍性, 作者还进一步说在主观报告上观察到的显 著的安慰剂效应可能只是患者的报告偏向, 他们

1120 心理科学进展 第19卷 对症状改善的报告也许只是反映了被试想取悦 件进行比较来观察它的效应。由此看来，Beecher 研究者的倾向，他们本来没有症状改善却报告 倡导的安慰剂控制的双盲随机临床实验设计并不 说有。 能确定安慰剂效应的尺度及其作用机制，因为这 但Vase,Riley和Price(2002)的元分析研究反 种范式下告知被试接受的是真正的治疗或者是安 驳了这一观点。与Hrobjartsson和Gotzsche不同 慰剂（各占50%几率），被试不知道自己是否接受 的是，他们做了两种元分析，一个分析使用了23 了真实的治疗，会产生不确定性，至少有一些人 个疼痛的双盲随机实验（告诉被试有50%的几率 不太相信或完全不相信所接受的治疗有效。 接受止痛治疗)，此时安慰剂作为控制条件；另一 将安慰剂效应本身作为研究目的，就是为了 个分析使用了14个研究安慰剂止痛机制的实验 评价安慰剂效应的存在或机制，被试信任药物（或 (告诉被试接受的是强力止痛剂)，此时安慰剂作 安慰剂)的作用对研究安慰剂效应本身来说非常 为研究条件。结果在安慰剂止痛机制研究中发现 必要。在实验室条件下操纵安慰剂预期（或信念） 的安慰剂效应强度（平均效应尺度为0.95）是双盲 的强度会改变安慰剂效应的强度。目前大部分安 实验中（平均效应尺度为0.15）的5倍，二者有显著 慰剂效应的实验设计都尽可能采用一些策略来加 差异。分析进一步发现，言语暗示和条件反射二 强被试对安慰剂处理的信任。例如，近期对安慰 者联合使用所获得安慰剂效应，比单独给被试提 剂效应机制感兴趣的研究者大都使用强化安慰剂 供“所接受治疗非常有效”的言语信息或者单独 预期（或信念）的范式，提前通过不同的条件反射 使用条件反射都要大。因此Vase等人提出，不同 方法来强化被试对安慰剂治疗的信念，以获得更 的实验方法可能是导致安慰剂效应尺度不同的原 显著的安慰剂效应，这样才能更加可靠地研究安 因。Vase,Petersen,Riley和Price(2009)对安慰剂 慰剂效应的心理神经机制。 止痛机制的研究进一步做了元分析，发现平均安 5.2操纵安慰剂预期范式 慰剂效应尺度为1.00，显著大于安慰剂作为控制 操纵预期的方式有两种：一种是言语预期范 条件的研究（平均效应尺度为0.15~0.27）。进一步 式(Verbal expectation),另一种是强化预期范式 分析发现，与短时距痛刺激研究（≤20s)相比（平均 (Reinforced expectation). 效应尺度为0.81)，长时距痛刺激(20s)研究获得 言语预期通过言语信息和说服等途径告诉被 的安慰剂效应（平均效应尺度为0.96）更大。 试所接受的治疗具有显著的止痛作用，使被试建 可以看出，过去研究者关注的仅仅是真实的 立安慰剂止痛的信念。Pollo(2001)等人给接受了 药物治疗是否显著好于安慰剂控制条件。但是， 胸外科手术的胃癌患者实施安慰剂止痛，研究中 如果直接把安慰剂条件作为研究的目标，而不是 先给被试注射生理盐水，并根据对生理盐水的描 作为是双盲随机实验中的控制条件，可以获得远 述分为三组：自然历史组，患者只是接受盐水的 远大于双盲随机实验的安慰剂效应强度。当一部 注射，但没被告知注射药物有无止痛效果的信息； 分研究者认识到安慰剂效应如此强大的时候，他 双盲实施组，告诉患者注射的可能是止痛药物也 们不再把安慰剂控制条件作为药效检验的麻烦和 可能是安慰剂，几率各占50%；欺骗性实施组 绊脚石，他们的兴趣转向了研究安慰剂效应本 告诉患者给他们注射的是非常有效的止痛药物。 身：如此强大的安慰剂效应，到底是基于什么样 然后观察被试在注射生理盐水之后对止痛药物的 的心理机制，经由什么样的生物神经机制通路实 需求量。实验结果表明：自然历史组要求的止痛 现的？显然，如果研究者直接对安慰剂效应发生 药物最多，为1l.55mg的丁丙诺啡(Buprenor- 的心理和神经生物机制感兴趣，就应该将安慰剂 phine),双盲组需要9.l5mg的丁丙诺啡，比自然 条件直接作为研究的目标，而不只是被看做检验 历史组降低了21%，欺骗组需要7.65mg的丁丙 某种治疗是否有效的控制条件，此时应该给被试 诺啡，比自然历史组降低了34%。研究者认为 传达“治疗非常有效”的信息。例如，使用前面提到 对生理盐水的不同描述诱发了不同的预期，从而 的欺骗设计就是直接研究安慰剂效应本身，安慰 产生不同的安慰剂止痛效应，最终导致不同条件 剂条件下主试传递给被试的信息非常确定，“你所 下对止痛药物的不同需求。 接受的治疗非常有效”，把安慰剂条件与对照条 为了获得更明显的安慰剂效应，近年来很多 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

1120 心 理 科 学 进 展 第 19 卷 对症状改善的报告也许只是反映了被试想取悦 研究者的倾向, 他们本来没有症状改善却报告 说有。 但 Vase, Riley 和 Price (2002)的元分析研究反 驳了这一观点。与 Hróbjartsson 和 Gøtzsche 不同 的是, 他们做了两种元分析, 一个分析使用了 23 个疼痛的双盲随机实验(告诉被试有 50%的几率 接受止痛治疗), 此时安慰剂作为控制条件; 另一 个分析使用了 14 个研究安慰剂止痛机制的实验 (告诉被试接受的是强力止痛剂), 此时安慰剂作 为研究条件。结果在安慰剂止痛机制研究中发现 的安慰剂效应强度(平均效应尺度为 0.95)是双盲 实验中(平均效应尺度为 0.15)的 5 倍, 二者有显著 差异。分析进一步发现, 言语暗示和条件反射二 者联合使用所获得安慰剂效应, 比单独给被试提 供“所接受治疗非常有效” 的言语信息或者单独 使用条件反射都要大。因此 Vase 等人提出, 不同 的实验方法可能是导致安慰剂效应尺度不同的原 因。Vase, Petersen, Riley 和 Price (2009)对安慰剂 止痛机制的研究进一步做了元分析, 发现平均安 慰剂效应尺度为 1.00, 显著大于安慰剂作为控制 条件的研究(平均效应尺度为 0.15~0.27)。进一步 分析发现, 与短时距痛刺激研究(≦20s)相比(平均 效应尺度为 0.81), 长时距痛刺激( 20s)研究获得 的安慰剂效应(平均效应尺度为 0.96)更大。 可以看出, 过去研究者关注的仅仅是真实的 药物治疗是否显著好于安慰剂控制条件。但是, 如果直接把安慰剂条件作为研究的目标, 而不是 作为是双盲随机实验中的控制条件, 可以获得远 远大于双盲随机实验的安慰剂效应强度。当一部 分研究者认识到安慰剂效应如此强大的时候, 他 们不再把安慰剂控制条件作为药效检验的麻烦和 绊脚石, 他们的兴趣转向了研究安慰剂效应本 身：如此强大的安慰剂效应, 到底是基于什么样 的心理机制, 经由什么样的生物神经机制通路实 现的？显然, 如果研究者直接对安慰剂效应发生 的心理和神经生物机制感兴趣, 就应该将安慰剂 条件直接作为研究的目标, 而不只是被看做检验 某种治疗是否有效的控制条件, 此时应该给被试 传达“治疗非常有效”的信息。例如, 使用前面提到 的欺骗设计就是直接研究安慰剂效应本身, 安慰 剂条件下主试传递给被试的信息非常确定, “你所 接受的治疗非常有效”, 把安慰剂条件与对照条 件进行比较来观察它的效应。由此看来, Beecher 倡导的安慰剂控制的双盲随机临床实验设计并不 能确定安慰剂效应的尺度及其作用机制, 因为这 种范式下告知被试接受的是真正的治疗或者是安 慰剂(各占 50%几率), 被试不知道自己是否接受 了真实的治疗, 会产生不确定性, 至少有一些人 不太相信或完全不相信所接受的治疗有效。 将安慰剂效应本身作为研究目的, 就是为了 评价安慰剂效应的存在或机制, 被试信任药物(或 安慰剂)的作用对研究安慰剂效应本身来说非常 必要。在实验室条件下操纵安慰剂预期(或信念) 的强度会改变安慰剂效应的强度。目前大部分安 慰剂效应的实验设计都尽可能采用一些策略来加 强被试对安慰剂处理的信任。例如, 近期对安慰 剂效应机制感兴趣的研究者大都使用强化安慰剂 预期(或信念)的范式, 提前通过不同的条件反射 方法来强化被试对安慰剂治疗的信念, 以获得更 显著的安慰剂效应, 这样才能更加可靠地研究安 慰剂效应的心理神经机制。 5.2 操纵安慰剂预期范式 操纵预期的方式有两种：一种是言语预期范 式(Verbal expectation), 另一种是强化预期范式 (Reinforced expectation)。 言语预期通过言语信息和说服等途径告诉被 试所接受的治疗具有显著的止痛作用, 使被试建 立安慰剂止痛的信念。Pollo (2001)等人给接受了 胸外科手术的胃癌患者实施安慰剂止痛, 研究中 先给被试注射生理盐水, 并根据对生理盐水的描 述分为三组：自然历史组, 患者只是接受盐水的 注射, 但没被告知注射药物有无止痛效果的信息; 双盲实施组, 告诉患者注射的可能是止痛药物也 可能是安慰剂, 几率各占 50%; 欺骗性实施组, 告诉患者给他们注射的是非常有效的止痛药物。 然后观察被试在注射生理盐水之后对止痛药物的 需求量。实验结果表明：自然历史组要求的止痛 药物最多, 为 11.55 mg 的丁丙诺啡(Buprenor￾phine), 双盲组需要 9.15 mg 的丁丙诺啡, 比自然 历史组降低了 21%; 欺骗组需要 7.65 mg 的丁丙 诺啡, 比自然历史组降低了 34%。研究者认为, 对生理盐水的不同描述诱发了不同的预期, 从而 产生不同的安慰剂止痛效应, 最终导致不同条件 下对止痛药物的不同需求。 为了获得更明显的安慰剂效应, 近年来很多

第8期 张文彩等：安慰剂效应研究实验设计的历史和发展 1121 研究使用了强化预期范式一即经典条件反射的方 活动。这种策略也同样在安慰剂效应研究中经常 法进行训练，强化对安慰剂治疗的信念，从而加 使用。 强安慰剂预期的强度。具体而言，第一种策略，以 通过强化学习建立的安慰剂预期获得的效应 痛觉安慰剂效应为例。在前期训练中，当痛觉刺 是否明显高于单独言语预期或单独条件反射呢？ 激伴随安慰剂治疗出现时，则秘密使用低强度的 Vase等人(2002)的元分析发现，言语暗示和条件 痛觉刺激：当痛觉刺激不伴随安慰剂治疗呈现时， 反射二者联合使用所获得安慰剂效应，比单独给 则使用高强度的痛觉刺激。但被试并不知道真实 被试提供“所接受治疗非常有效”的言语信息或 的情况，他会认为疼痛的降低是安慰剂治疗引起 者单独使用条件反射都要大。Amanzio和 的，从而通过前期的条件反射训练强化了安慰剂 Benedetti(1999)的研究支持这一结论。在这个研 预期的强度。这一学习过程完成之后，有害刺激 究中，诱发安慰剂止痛的方式有三种，言语预 恢复到原有的水平进行安慰剂治疗，检验安慰剂 期、不含预期的药物条件反射和二者的联合，结 效应(Colloca&Benedetti,.2006,Kong et al.,2006, 果发现言语预期和条件反射的联合诱发的安慰 Kong et al,.2009;Wager et al,.2004).例如，Wager, 剂效应最大。在另外两个研究中(Montgomery& Matre和Casey(2006)进行了安慰剂对激光诱发电 Kirsch,1997:Price et al.,1999),发现言语预期和 位的影响研究。正式实验前告诉被试施加的激光 条件反射联合显著大于条件反射单独诱发的安 热痛刺激都是“高”强度的，实际上使用假止痛膏 慰剂效应。 条件下秘密降低激光刺激强度，对照条件下施加 Benedetti等人(2003)的研究进一步探讨了安 高强度刺激。这样使被试真实体验到药物“止痛” 慰剂效应中条件反射机制和预期机制之间的关系 的作用，建立了安慰剂止痛有效的信念。正式实 他们发现，言语诱发的预期能够在疼痛和运动功 验中检验安慰剂止痛效应时，施加的都是高强度 能中产生显著的安慰剂效应，但无论什么样的言 的热痛刺激，比较安慰剂条件和控制条件下激光 语预期对生长激素和皮质激素的分泌都无任何影 诱发电位的变化。这种策略在当前的安慰剂效应 响。但如果预先对促进生长激素形成条件反射， 研究中被广泛使用。第二种策略，在前期训练阶 就会诱发促进生长激素分泌的安慰剂反应，即便 段，给被试施加有效的药物进行止痛或降低情绪 给相反的言语暗示也不能逆转这一过程。作者认 唤醒的治疗，被试真实地体验到了药物的作用， 为，激素分泌等无意识生理功能的安慰剂效应建 从而加强了被试对药物疗效的预期（或信念），然 立在条件反射基础之上，与预期无关；而有意识 后实施安慰剂治疗，完全模仿实施真实药物的情 的生理过程如痛觉和运动功能的安慰剂效应由预 境，告诉被试是同样的药物，但实际上给与的是 期这一心理过程调节。 没有任何疗效的安慰剂Benedetti et al..,2004; 5.3可迁移的安慰剂效应(Transferable placebo Benedetti et al.,2003:Petrovic,Kalso,Petersson, effect) Ingvar,2002)。以负性情绪的安慰剂效应研究为例， 在本课题组的研究中，我们建立了一种新的 在Petrovic(2005)及其同事的情绪安慰剂效应研 范式一迁移强化范式，来探讨从痛觉到负性情绪 究中，前期预期强化阶段有两种条件，一种情况 的迁移安慰剂效应。以往安慰剂效应研究都是特 下注射真正有效的安定类药物苯二氮 异性的。比如，在实验室条件下对于镇痛安慰剂 (Benzodiazepine),被试观看负性情绪图片时确实 效应的研究，都是在痛觉中通过条件反射强化的 体验到药物的安定作用，另一种情况下注射它的 方法，诱导被试建立了对于特定处理的镇痛信念 拮抗剂-氟马西尼(Flumazenil),被试体验到负性 之后，再给予虚假处理（即安慰剂处理），从而测 情绪图片诱发了强烈的负性情绪唤醒。通过药物 定被试的安慰剂反应(Benedetti et al.,1995;Kong 作用的对比，被试真正相信了苯二氮降低情绪唤 et al.,2006;Matre,Casey,Knardahl,2006; 醒的作用.正式实验中检验安慰剂（生理盐水）安定 Wager et al,.2006;或者将从负性情绪缓解治疗 情绪的作用时，将安定类药物换成生理盐水，但 中获得的治疗预期用于诱发安慰剂的情绪安定作 被试仍然认为使用的是真正的药物，此时比较安 用(Petrovic et al.,2005)。上面的方法都可以获得 慰剂条件和控制条件下负性情绪唤醒引起的脑 比较可靠的特异性镇痛安慰剂效应或镇静安慰剂 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

第 8 期 张文彩等: 安慰剂效应研究实验设计的历史和发展 1121 研究使用了强化预期范式—即经典条件反射的方 法进行训练, 强化对安慰剂治疗的信念, 从而加 强安慰剂预期的强度。具体而言, 第一种策略, 以 痛觉安慰剂效应为例。在前期训练中, 当痛觉刺 激伴随安慰剂治疗出现时, 则秘密使用低强度的 痛觉刺激; 当痛觉刺激不伴随安慰剂治疗呈现时, 则使用高强度的痛觉刺激。但被试并不知道真实 的情况, 他会认为疼痛的降低是安慰剂治疗引起 的, 从而通过前期的条件反射训练强化了安慰剂 预期的强度。这一学习过程完成之后, 有害刺激 恢复到原有的水平进行安慰剂治疗, 检验安慰剂 效应(Colloca & Benedetti, 2006; Kong et al., 2006; Kong et al., 2009; Wager et al., 2004)。例如, Wager, Matre 和 Casey (2006)进行了安慰剂对激光诱发电 位的影响研究。正式实验前告诉被试施加的激光 热痛刺激都是“高”强度的, 实际上使用假止痛膏 条件下秘密降低激光刺激强度, 对照条件下施加 高强度刺激。这样使被试真实体验到药物“止痛” 的作用, 建立了安慰剂止痛有效的信念。正式实 验中检验安慰剂止痛效应时, 施加的都是高强度 的热痛刺激, 比较安慰剂条件和控制条件下激光 诱发电位的变化。这种策略在当前的安慰剂效应 研究中被广泛使用。第二种策略, 在前期训练阶 段, 给被试施加有效的药物进行止痛或降低情绪 唤醒的治疗, 被试真实地体验到了药物的作用, 从而加强了被试对药物疗效的预期(或信念), 然 后实施安慰剂治疗, 完全模仿实施真实药物的情 境, 告诉被试是同样的药物, 但实际上给与的是 没有任何疗效的安慰剂(Benedetti et al., 2004; Benedetti et al., 2003; Petrovic, Kalso, Petersson, & Ingvar, 2002)。以负性情绪的安慰剂效应研究为例, 在 Petrovic (2005)及其同事的情绪安慰剂效应研 究中, 前期预期强化阶段有两种条件, 一种情况 下注射真正有效的安定类药物苯二氮 (Benzodiazepine), 被试观看负性情绪图片时确实 体验到药物的安定作用, 另一种情况下注射它的 拮抗剂-氟马西尼(Flumazenil), 被试体验到负性 情绪图片诱发了强烈的负性情绪唤醒。通过药物 作用的对比, 被试真正相信了苯二氮降低情绪唤 醒的作用。正式实验中检验安慰剂(生理盐水)安定 情绪的作用时, 将安定类药物换成生理盐水, 但 被试仍然认为使用的是真正的药物, 此时比较安 慰剂条件和控制条件下负性情绪唤醒引起的脑 活动。这种策略也同样在安慰剂效应研究中经常 使用。 通过强化学习建立的安慰剂预期获得的效应 是否明显高于单独言语预期或单独条件反射呢？ Vase 等人(2002)的元分析发现, 言语暗示和条件 反射二者联合使用所获得安慰剂效应, 比单独给 被试提供“所接受治疗非常有效” 的言语信息或 者单独使用条件反射都要大。 Amanzio 和 Benedetti (1999)的研究支持这一结论。在这个研 究中, 诱发安慰剂止痛的方式有三种, 言语预 期、不含预期的药物条件反射和二者的联合, 结 果发现言语预期和条件反射的联合诱发的安慰 剂效应最大。在另外两个研究中(Montgomery & Kirsch, 1997; Price et al., 1999), 发现言语预期和 条件反射联合显著大于条件反射单独诱发的安 慰剂效应。 Benedetti 等人(2003)的研究进一步探讨了安 慰剂效应中条件反射机制和预期机制之间的关系, 他们发现, 言语诱发的预期能够在疼痛和运动功 能中产生显著的安慰剂效应, 但无论什么样的言 语预期对生长激素和皮质激素的分泌都无任何影 响。但如果预先对促进生长激素形成条件反射, 就会诱发促进生长激素分泌的安慰剂反应, 即便 给相反的言语暗示也不能逆转这一过程。作者认 为, 激素分泌等无意识生理功能的安慰剂效应建 立在条件反射基础之上, 与预期无关; 而有意识 的生理过程如痛觉和运动功能的安慰剂效应由预 期这一心理过程调节。 5.3 可迁移的安慰剂效应(Transferable placebo effect) 在本课题组的研究中, 我们建立了一种新的 范式—迁移强化范式, 来探讨从痛觉到负性情绪 的迁移安慰剂效应。以往安慰剂效应研究都是特 异性的。比如, 在实验室条件下对于镇痛安慰剂 效应的研究, 都是在痛觉中通过条件反射强化的 方法, 诱导被试建立了对于特定处理的镇痛信念 之后, 再给予虚假处理(即安慰剂处理), 从而测 定被试的安慰剂反应(Benedetti et al., 1995; Kong et al., 2006; Matre, Casey, & Knardahl, 2006; Wager et al., 2006); 或者将从负性情绪缓解治疗 中获得的治疗预期用于诱发安慰剂的情绪安定作 用(Petrovic et al., 2005)。上面的方法都可以获得 比较可靠的特异性镇痛安慰剂效应或镇静安慰剂

1122 心理科学进展 第19卷 效应，但安慰剂效应是否可以从痛觉预期到情绪 泳测验)也发现了显著的抗抑郁作用，并进一步发 预期产生跨领域的迁移尚不清楚，这正是迁移性 现反映情绪激活水平的皮质酮和肾上腺皮质激素 安慰剂效应研究的切入点。具体研究思路是：先 浓度显著下降(Guo et al.,2011),说明迁移性安慰 在痛觉中实施虚假治疗（安慰剂）对安慰剂的信念 剂效应是跨物种存在的现象。 进行先期强化，让被试体验到这种治疗（安慰剂） 可迁移的安慰剂效应范式是采用强化范式研 对痛觉的“治疗作用”，当痛觉刺激伴随安慰剂治 究安慰剂效应的一个重要补充，这种范式在很大 疗出现时，则秘密使用低强度的痛觉刺激：当痛 程度上模拟了一些社会现象。在某一特定的文化 觉刺激不伴随安慰剂治疗呈现时，则使用高强度 中，如果人们发现某个咒语或神灵在一种情境中 的痛觉刺激。但被试并不知道真实的情况，他会 灵验，就很容易在其它一些情境中相信它的作 认为疼痛的降低是安慰剂治疗引起的，从而通过 用。或者，一旦某个品牌的一种商品在消费者中 前期的条件反射训练强化了安慰剂预期的强度。 建立了信任，同一品牌的其他产品就很容易被 然后告诉被试这样的治疗也会对负性情绪的唤醒 接受。跨通道安慰剂效应的实验设计在很大程度 发挥很好的治疗作用，被试在安慰剂条件和控制 上模拟了这些社会现象，即在一定条件下建立 条件下观看等值的负性图片，目的在于观察安慰 了稳固的信念，这种信念就可能在某些关联的 剂有效的信念是否会从痛觉向负性情绪中迁移。 场合发生迁移。我们的研究为这些现象的解释提 具体而言，我们收集了人类被试的行为、脑 供了依据。 电和功能磁共振的数据以及动物被试的行为和激 5.4安慰剂效应的脑机制 素水平数据，证明迁移性安慰剂效应确实存在。 随着人们对安慰剂效应认识的加深和脑成像 在研究一中，我们完成了两个行为实验和一个脑 技术的发展，关于安慰剂效应脑机制的研究受到 电实验，第一个行为实验发现单纯的言语性安慰 了研究者的关注。在这些研究中，实验设计大多 剂预期没有使被试的负性情绪体验发生显著变化， 采用言语预期或强化预期范式来探索安慰剂效应 而迁移性强化预期范式下，安慰剂预期使被试的 的作用机制。目前，安慰剂效应的机制研究主要 负性情绪体验显著降低(Zhang&Luo,2009);第 集中在安慰剂止痛领域，还有少量研究涉及帕金 二个行为实验，我们既检验特异的疼痛安慰剂效 森症、抑郁症和情绪研究(de la Fuente-Fernandez, 应，也检验迁移性的情绪安慰剂效应，结果表明 Schulzer,Stoessl,2004;Mayberg et al.,2002; 既诱发了显著的疼痛安慰剂效应，也诱发了显著 Petrovic et al.,2005). 的情绪安慰剂效应。实验三记录了脑电，结果发 一方面，研究发现，脑内的μ阿片系统可能 现，与控制条件相比，迁移性安慰剂条件下负性 参与安慰剂止痛，使用PET受体显像技术为此提 情绪图片诱发更低幅度的P2和更高幅度的N2, 供了直接的证据。Zubieta等人(2005)使用了PET 证明安慰剂效应在感觉信息的早期加工阶段 技术和"c芬太尼(carfentanil))一u-阿片样物质受 (300ms内)就己发生.在研究二中(Zhang,Qin,Guo, 体选择性示踪剂（μ-opioid receptor-selective &Luo,2011)筛选出安慰剂反应者进入核磁实验。 radiotracer),检验了预期止痛的安慰剂是否可以 结果发现，迁移性安慰剂条件下，与负性情绪加 激活内源性阿片样物质的神经递质。实验中有两 工密切相关的杏仁核、脑岛、和背侧前扣带等脑 种实验条件：控制条件和安慰剂条件，观察内源 区的激活显著减弱，而膝下扣带表现为激活增 性阿片系统的激活和-阿片样突触受体的变化。 强。说明迁移性安慰剂效应确实缓解了负性情绪， 研究显示，安慰剂条件下与放射性示踪剂结合的 这种安慰剂调控可能是通过腹内侧前扣带进行 μ-阿片样突触受体(synapticμu-opioid receptors)可 的。这两个研究初步表明，迁移性安慰剂效应确 用性下降，说明安慰剂条件下内源性阿片系统表 实存在，可靠地诱发了行为、脑电和Bold信号等 现出更显著的激活：身体左侧（痛刺激的同侧）的 指标的变化。研究三中我们做了动物实验，使用 背外侧前额皮层、右侧膝前扣带回、右侧前脑岛 小鼠被试，检验痛觉到情绪的迁移性安慰剂效应 和左侧腹部纹状体等区域在安慰剂条件下表现出 是否存在。结果发现，前期在痛觉中建立安慰剂 更明显的阿片样物质激活.Wager,Scott和Zubieta 止痛，之后在抑郁行为测验中（悬尾测验和强迫游 (2007)使用同样的方法发现，安慰剂条件下，眶 ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

1122 心 理 科 学 进 展 第 19 卷 效应, 但安慰剂效应是否可以从痛觉预期到情绪 预期产生跨领域的迁移尚不清楚, 这正是迁移性 安慰剂效应研究的切入点。具体研究思路是：先 在痛觉中实施虚假治疗(安慰剂)对安慰剂的信念 进行先期强化, 让被试体验到这种治疗(安慰剂) 对痛觉的“治疗作用”, 当痛觉刺激伴随安慰剂治 疗出现时, 则秘密使用低强度的痛觉刺激; 当痛 觉刺激不伴随安慰剂治疗呈现时, 则使用高强度 的痛觉刺激。但被试并不知道真实的情况, 他会 认为疼痛的降低是安慰剂治疗引起的, 从而通过 前期的条件反射训练强化了安慰剂预期的强度。 然后告诉被试这样的治疗也会对负性情绪的唤醒 发挥很好的治疗作用, 被试在安慰剂条件和控制 条件下观看等值的负性图片, 目的在于观察安慰 剂有效的信念是否会从痛觉向负性情绪中迁移。 具体而言, 我们收集了人类被试的行为、脑 电和功能磁共振的数据以及动物被试的行为和激 素水平数据, 证明迁移性安慰剂效应确实存在。 在研究一中, 我们完成了两个行为实验和一个脑 电实验, 第一个行为实验发现单纯的言语性安慰 剂预期没有使被试的负性情绪体验发生显著变化, 而迁移性强化预期范式下, 安慰剂预期使被试的 负性情绪体验显著降低(Zhang & Luo, 2009); 第 二个行为实验, 我们既检验特异的疼痛安慰剂效 应, 也检验迁移性的情绪安慰剂效应, 结果表明 既诱发了显著的疼痛安慰剂效应, 也诱发了显著 的情绪安慰剂效应。实验三记录了脑电, 结果发 现, 与控制条件相比, 迁移性安慰剂条件下负性 情绪图片诱发更低幅度的 P2 和更高幅度的 N2, 证明安慰剂效应在感觉信息的早期加工阶段 (300ms 内)就已发生。在研究二中(Zhang, Qin, Guo, & Luo, 2011)筛选出安慰剂反应者进入核磁实验。 结果发现, 迁移性安慰剂条件下, 与负性情绪加 工密切相关的杏仁核、脑岛、和背侧前扣带等脑 区的激活显著减弱, 而膝下扣带表现为激活增 强。说明迁移性安慰剂效应确实缓解了负性情绪, 这种安慰剂调控可能是通过腹内侧前扣带进行 的。这两个研究初步表明, 迁移性安慰剂效应确 实存在, 可靠地诱发了行为、脑电和 Bold 信号等 指标的变化。研究三中我们做了动物实验, 使用 小鼠被试, 检验痛觉到情绪的迁移性安慰剂效应 是否存在。结果发现, 前期在痛觉中建立安慰剂 止痛, 之后在抑郁行为测验中(悬尾测验和强迫游 泳测验)也发现了显著的抗抑郁作用, 并进一步发 现反映情绪激活水平的皮质酮和肾上腺皮质激素 浓度显著下降(Guo et al., 2011), 说明迁移性安慰 剂效应是跨物种存在的现象。 可迁移的安慰剂效应范式是采用强化范式研 究安慰剂效应的一个重要补充, 这种范式在很大 程度上模拟了一些社会现象。在某一特定的文化 中, 如果人们发现某个咒语或神灵在一种情境中 灵验, 就很容易在其它一些情境中相信它的作 用。或者, 一旦某个品牌的一种商品在消费者中 建立了信任, 同一品牌的其他产品就很容易被 接受。跨通道安慰剂效应的实验设计在很大程度 上模拟了这些社会现象, 即在一定条件下建立 了稳固的信念, 这种信念就可能在某些关联的 场合发生迁移。我们的研究为这些现象的解释提 供了依据。 5.4 安慰剂效应的脑机制 随着人们对安慰剂效应认识的加深和脑成像 技术的发展, 关于安慰剂效应脑机制的研究受到 了研究者的关注。在这些研究中, 实验设计大多 采用言语预期或强化预期范式来探索安慰剂效应 的作用机制。目前, 安慰剂效应的机制研究主要 集中在安慰剂止痛领域, 还有少量研究涉及帕金 森症、抑郁症和情绪研究(de la Fuente-Fernandez, Schulzer, & Stoessl, 2004; Mayberg et al., 2002; Petrovic et al., 2005)。 一方面, 研究发现, 脑内的µ-阿片系统可能 参与安慰剂止痛, 使用 PET 受体显像技术为此提 供了直接的证据。Zubieta 等人(2005) 使用了 PET 技术和 11C 芬太尼(carfentanil)—µ-阿片样物质受 体选择性示踪剂 (µ-opioid receptor-selective radiotracer), 检验了预期止痛的安慰剂是否可以 激活内源性阿片样物质的神经递质。实验中有两 种实验条件：控制条件和安慰剂条件, 观察内源 性阿片系统的激活和µ-阿片样突触受体的变化。 研究显示, 安慰剂条件下与放射性示踪剂结合的 µ-阿片样突触受体(synaptic µ-opioid receptors)可 用性下降, 说明安慰剂条件下内源性阿片系统表 现出更显著的激活; 身体左侧(痛刺激的同侧)的 背外侧前额皮层、右侧膝前扣带回、右侧前脑岛 和左侧腹部纹状体等区域在安慰剂条件下表现出 更明显的阿片样物质激活。Wager, Scott 和 Zubieta (2007)使用同样的方法发现, 安慰剂条件下, 眶

第8期 张文彩等：安慰剂效应研究实验设计的历史和发展 1123 部额叶、喙部前扣带、腹侧纹状体、腹侧被盖区、 安慰剂条件下，参与奖赏反应的脑区-膝下前扣带 右侧杏仁核等部位表现出更强的阿片样物质激 激活显著增强(zhang et al.,2011)。 活。同时脑成像研究也进一步提供了相似的证据， 由以上证据可以看出，脑内的阿片系统和多 Petrovic等人(2002)使用了PET成像技术，在标准 巴胺系统都可能参与了安慰剂效应的调制，但是 的痛刺激程序中对安慰剂止痛和阿片样物质（瑞 是否这两个系统在所有的安慰剂效应当中都发挥 芬太尼)止痛进行比较。研究结果表明，阿片样物 作用，还是各自只对特异的实验条件发挥作用仍 质和安慰剂止痛都与喙部前扣带区域脑血流的增 不清楚，有待于进一步的研究为之提供证据。 加有关，在阿片样物质止痛和安慰剂止痛两种条 6结语 件下喙部前扣带区域和脑干的激活有显著的正相 关，在无任何处理的对照条件下两个区域的激活 安慰剂效应是一个广泛存在并对身心健康具 无显著相关，认为安慰剂止痛和阿片物质止痛存 有重要意义的课题。尽管近年来人们已经开始对 在相似的神经机制。Wager等人(2004)使用fMRI 这个现象进行较深入的探索，而不仅仅是将其看 技术测量安慰剂止痛引起的脑活动变化，结果发 作临床医学领域中一个需要加以控制的干扰变量 现，在热痛刺激的安慰剂预期期间，两侧背外侧 但作为一组具有多重复杂机制的心身现象，安慰 前额叶和包含导水管周围皮质的中脑区域激活。 剂效应的作用和原理至今只弄清了很少一部分。 安慰剂条件下痛刺激期间，对侧丘脑、前部脑岛 目前，对于安慰剂效应的研究主要集中在与临床 和喙部前扣带活动性显著下降。尽管不同研究之 药理学相关的课题上，但是安慰剂效应却广泛地 间获得的结果存在分歧，但这些研究证据都表明 在存在实际生活中。目前广泛采用的包括针灸、 前额叶和前部扣带参与安慰剂调控。 各种理疗以及心理治疗在内的治疗与干预途径可 另一方面，PET受体显像技术也发现，脑内的 能与安慰剂效应有密切关系，而与安慰剂效应密 多巴胺系统也参与了安慰剂调控。在Scot等人 切关联的信念过程甚至可能是人类的宗教和信仰 (2007)的研究中，使用PET技术和"℃雷氯必利 的心理基础。我们可以发挥心理学长于实验设计 (raclopride)作为示踪剂检验多巴胺物质的激活， 的优势，拓展安慰剂效应研究的实验范式，其中 结果发现安慰剂止痛效应与伏隔核内的多巴胺激 本课题组使用迁移性安慰剂效应范式，在这方面 活显著相关：进一步使用fMRI检验了这些被试 做了一些有益的尝试。因此，我们认为从心理学 对金钱奖赏的反应，发现在伏隔核的激活中，对 的研究设计思路出发来研究安慰剂效应的心理神 安慰剂的反应与对金钱的奖赏反应有显著相关 经机制具有重要意义，这可能是从临床药理学导 表明安慰剂效应发挥作用的机制可能是奖赏预 向的安慰剂效应研究向心理学导向的安慰剂研究 期。这一研究小组(Scott et al.,2008)又做了进一步 迈进的重要一步。 的研究，他们同时使用"℃芬太尼和"C雷氯必利 来观察阿片系统和多巴胺系统的活动。结果发现， 参考文献 在安慰剂条件下，眶部额叶、膝下前部扣带、伏 Allan,L.G.,Siegel,S.(2002).A signal detection theory analysis of the placebo effect.Evaluation the Health 隔核、脑岛、杏仁核和导管周围皮质观察到阿片 Profess1ons,25(4),410-420. 神经递质激活增强：在包括伏隔核在内的腹侧基 Amanzio,M.,Benedetti,F.(1999).Neuropharmacological 底核观察到多巴胺神经递质的激活增强；主观体 dissection of placebo analgesia:expectation-activated 验到的安慰剂效应与伏隔核的阿片物质和多巴胺 opioid systems versus conditioning-activated specific subsystems.The Journal of Neuroscience.19(1),484-494. 活动性都表现出显著的正相关，表明这些脑区都 Amanzio,M.,Pollo,A.,Maggi,G,&Benedetti,F.(2001). 可能参与安慰剂效应的调节。Schweinhardt,. Response variability to analgesics:a role for non-specific Seminowicz,Jaeger,Duncan Bushnell (2009) activation of endogenous opioids.Pain,90,205-215. MR研究进一步表明，安慰剂止痛效应的大小与 Beecher,H.K.(1955).The powerful placebo.Journal of the American Medical Association.159(17),1602-1606. 腹部纹状体、脑岛和前额叶的灰质密度显著正相 Benedetti,F.(1996).The opposite effects of the opiate 关，表明安慰剂调控和奖赏系统可能有密切关 antagonist naloxone and the cholecystokinin antagonist 系。在迁移性安慰剂效应的MRI研究中，发现在 proglumide on placebo analgesia.Pain,64(3),535-543. ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

第 8 期 张文彩等: 安慰剂效应研究实验设计的历史和发展 1123 部额叶、喙部前扣带、腹侧纹状体、腹侧被盖区、 右侧杏仁核等部位表现出更强的阿片样物质激 活。同时脑成像研究也进一步提供了相似的证据, Petrovic 等人(2002)使用了 PET 成像技术, 在标准 的痛刺激程序中对安慰剂止痛和阿片样物质(瑞 芬太尼)止痛进行比较。研究结果表明, 阿片样物 质和安慰剂止痛都与喙部前扣带区域脑血流的增 加有关, 在阿片样物质止痛和安慰剂止痛两种条 件下喙部前扣带区域和脑干的激活有显著的正相 关, 在无任何处理的对照条件下两个区域的激活 无显著相关, 认为安慰剂止痛和阿片物质止痛存 在相似的神经机制。Wager 等人(2004)使用 fMRI 技术测量安慰剂止痛引起的脑活动变化, 结果发 现, 在热痛刺激的安慰剂预期期间, 两侧背外侧 前额叶和包含导水管周围皮质的中脑区域激活。 安慰剂条件下痛刺激期间, 对侧丘脑、前部脑岛 和喙部前扣带活动性显著下降。尽管不同研究之 间获得的结果存在分歧, 但这些研究证据都表明 前额叶和前部扣带参与安慰剂调控。 另一方面, PET受体显像技术也发现, 脑内的 多巴胺系统也参与了安慰剂调控。在 Scott 等人 (2007)的研究中, 使用 PET 技术和 11C 雷氯必利 (raclopride)作为示踪剂检验多巴胺物质的激活, 结果发现安慰剂止痛效应与伏隔核内的多巴胺激 活显著相关; 进一步使用 fMRI 检验了这些被试 对金钱奖赏的反应, 发现在伏隔核的激活中, 对 安慰剂的反应与对金钱的奖赏反应有显著相关, 表明安慰剂效应发挥作用的机制可能是奖赏预 期。这一研究小组(Scott et al., 2008)又做了进一步 的研究, 他们同时使用 11C 芬太尼和 11C 雷氯必利 来观察阿片系统和多巴胺系统的活动。结果发现, 在安慰剂条件下, 眶部额叶、膝下前部扣带、伏 隔核、脑岛、杏仁核和导管周围皮质观察到阿片 神经递质激活增强; 在包括伏隔核在内的腹侧基 底核观察到多巴胺神经递质的激活增强; 主观体 验到的安慰剂效应与伏隔核的阿片物质和多巴胺 活动性都表现出显著的正相关, 表明这些脑区都 可能参与安慰剂效应的调节。 Schweinhardt, Seminowicz, Jaeger, Duncan 和 Bushnell (2009)的 fMRI 研究进一步表明, 安慰剂止痛效应的大小与 腹部纹状体、脑岛和前额叶的灰质密度显著正相 关, 表明安慰剂调控和奖赏系统可能有密切关 系。在迁移性安慰剂效应的 fMRI 研究中, 发现在 安慰剂条件下, 参与奖赏反应的脑区-膝下前扣带 激活显著增强(zhang et al., 2011)。 由以上证据可以看出, 脑内的阿片系统和多 巴胺系统都可能参与了安慰剂效应的调制, 但是, 是否这两个系统在所有的安慰剂效应当中都发挥 作用, 还是各自只对特异的实验条件发挥作用仍 不清楚, 有待于进一步的研究为之提供证据。 6 结语 安慰剂效应是一个广泛存在并对身心健康具 有重要意义的课题。尽管近年来人们已经开始对 这个现象进行较深入的探索, 而不仅仅是将其看 作临床医学领域中一个需要加以控制的干扰变量, 但作为一组具有多重复杂机制的心身现象, 安慰 剂效应的作用和原理至今只弄清了很少一部分。 目前, 对于安慰剂效应的研究主要集中在与临床 药理学相关的课题上, 但是安慰剂效应却广泛地 在存在实际生活中。目前广泛采用的包括针灸、 各种理疗以及心理治疗在内的治疗与干预途径可 能与安慰剂效应有密切关系, 而与安慰剂效应密 切关联的信念过程甚至可能是人类的宗教和信仰 的心理基础。我们可以发挥心理学长于实验设计 的优势, 拓展安慰剂效应研究的实验范式, 其中 本课题组使用迁移性安慰剂效应范式, 在这方面 做了一些有益的尝试。因此, 我们认为从心理学 的研究设计思路出发来研究安慰剂效应的心理神 经机制具有重要意义, 这可能是从临床药理学导 向的安慰剂效应研究向心理学导向的安慰剂研究 迈进的重要一步。 参考文献 Allan, L. G., & Siegel, S. (2002). A signal detection theory analysis of the placebo effect. Evaluation & the Health Professions, 25(4), 410–420. Amanzio, M., & Benedetti, F. (1999). Neuropharmacological dissection of placebo analgesia: expectation-activated opioid systems versus conditioning-activated specific subsystems. The Journal of Neuroscience, 19(1), 484–494. Amanzio, M., Pollo, A., Maggi, G., & Benedetti, F. (2001). Response variability to analgesics: a role for non-specific activation of endogenous opioids. Pain, 90, 205–215. Beecher, H. K. (1955). The powerful placebo. Journal of the American Medical Association, 159(17), 1602–1606. Benedetti, F. (1996). The opposite effects of the opiate antagonist naloxone and the cholecystokinin antagonist proglumide on placebo analgesia. Pain, 64(3), 535–543

1124 心理科学进展 第19卷 Benedetti,F.,Amanzio,M.,Maggi,G.(1995).Potentiation Bulletin of the History of Medicine.72(3).389-433. of placebo analgesia by proglumide.The Lancet, Keltner,J.R.,Furst,A.,Fan,C.,Redfern,R.,Inglis,B., 3468984),1231. Fields,H.L.(2006).Isolating the modulatory effect of Benedetti,F.,Colloca,L.,Torre,E.,Lanotte,M.,Melcarne, expectation on pain transmission:A functional magnetic A.,Pesare,M.,et al.(2004).Placebo-responsive resonance imaging study.The Journal of Neuroscience. Parkinson patients show decreased activity in single 2616),4437-4443. neurons of subthalamic nucleus.Nature Neuroscience. Kirsch,I.(1985).Response expectancy as a determinant of 76),587-588. experience and behavior.American Psychologist,40(11). Benedetti,F.,Pollo,A.,Lopiano,L.,Lanotte,M.,Vighetti, 1189-1202. 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Zyloney,C.,et al.(2009).Expectancy and treatment Colloca,L.,&Benedetti,F.(2006).How prior experience interactions:a dissociation between acupuncture analgesia shapes placebo analgesia.Pain,124(1-2),126-133. and expectancy evoked placebo analgesia.Neuroimage Colloca,L.,Lopiano,L.,Lanotte,M.,Benedetti,F.(2004). 45(3,940-949. Overt versus covert treatment for pain,anxiety,and Levine,J.D.,&Gordon,N.C.(1984).Influence of the Parkinson's disease.The Lancet Neurology.3(11), method of drug administration on analgesic response. 679-684. Naue,312(5996),755-756. Davis,C.E.(2002 )Regression to the mean or placebo Matre,D.,Casey,K.L.,&Knardahl,S.(2006). effect?In H.A.Guess,A.Kleinman,J.W.Kusek,&L.W. Placebo-induced changes in spinal cord pain processing. Engel (Eds.),The science of the placebo:toward an The Journal of Neuroscience,26(2),559-563. interdisciplinary research agenda (pp.158-166).London: Mayberg,H.S.,Silva,J.A.,Brannan,S.K.,Tekell,J.L., BMJ Books. 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Carlsson,K.,Ingvar,M.(2005).Placebo in emotional Finniss,D.G,Kaptchuk,T.J.,Miller,F.,&Benedetti,F. processing-induced expectations of anxiety relief activate (2011).Biological,clinical,and ethical advances of a generalized modulatory network.Neuron.46(6), placebo effects.Lancet,375(9715),686-695. 957-969. Flaten,M.A.,Simonsen,T.,Olsen,H.(1999). Petrovic,P.,Kalso,E.,Petersson,K.M.,Ingvar,M. Drug-related information generates placebo and nocebo (2002).Placebo and opioid analgesia-imaging a shared responses that modify the drug response.Psychosomatic neuronal network.Science,295(5560),1737-1740. Medicine,.61(2),250-255. Pollo,A.,Amanzio,M.,Arslanian,A.,Casadio,C.,Maggi, Guo,J.Y.,Yuan,X.Y.,Sui,F.,Zhang,W.C.,Wang,J.Y., G,&Benedetti,F.(2001).Response expectancies in Luo,F.,et al.(2011).Placebo analgesia affects the placebo analgesia and their clinical relevance.Pain.93(1), behavioral despair tests and hormonal secretions in mice. 77-84. Psychopharmacology.In press. Price,D.D.,Finniss,D.G.,Benedetti,F.(2008).A Hrobjartsson,A.,&Gotzsche,P.C.(2001).Is the placebo comprehensive review of the placebo effect:Recent powerless?An analysis of clinical trials comparing advances and current thought.Annual Review of placebo with no treatment.The New England journal of Psychology,59,565-590. mnedicine,34421),1594-1602. Price,D.D.,Milling,L.S.,Kirsch,I.,Duff,A.,Montgomery, Kaptchuk,T.J.(1998).Intentional ignorance:a history of G.H.,Nicholls,S.S.(1999).An analysis of factors that blind assessment and placebo controls in medicine. contribute to the magnitude of placebo analgesia in an ?1994-2015 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnki.net

1124 心 理 科 学 进 展 第 19 卷 Benedetti, F., Amanzio, M., & Maggi, G. (1995). Potentiation of placebo analgesia by proglumide. The Lancet, 346(8984), 1231. Benedetti, F., Colloca, L., Torre, E., Lanotte, M., Melcarne, A., Pesare, M., et al. (2004). Placebo-responsive Parkinson patients show decreased activity in single neurons of subthalamic nucleus. Nature Neuroscience, 7(6), 587–588. Benedetti, F., Pollo, A., Lopiano, L., Lanotte, M., Vighetti, S., & Rainero, I. (2003). Conscious expectation and unconscious conditioning in analgesic, motor, and hormonal placebo/nocebo responses. The Journal of Neuroscience, 23(10), 4315–4323. Brody, H. (1980). Placebos and the Philosophy of Medicine. Clinical, Conceptual, and Ethical Issues. Chicago: University of Chicago Press. Colloca, L., & Benedetti, F. (2005). Placebos and painkillers: is mind as real as matter? Nature Reviews Neuroscience, 6(7), 545–552. Colloca, L., & Benedetti, F. (2006). How prior experience shapes placebo analgesia. 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