DO:10.15995/i.cnki.llxyj.2013.02.026 2013年3月 伦理学研究 Ma.,2013 第2期（总第64期） Studies in Ethics No.2 安慰剂对照试验的伦理辩护 王晓敏田勇泉*？ [摘要]在床中，当存在有效治疗方法，采用安慰对照是否合乎道德，是 近年来生命理学争论的焦点之一。本文认为，安慰对照的反对者低估了床研究方 法学和理学的复性，忽视了安慰对照的适用范。方法学或科学上的必要性是安 慰对照道德合理性的首要条件。安慰对照如果符合合理的风险/收益评估比以及“合理可得”或“可 持”准，在缺乏敏感性的研究域，在研究理审委员会的监督下行，是可以得到理辩护的。 [关键词]床 安慰对照理辩护 [中图分类号]B82-057[文献标识码]A [文章编号]1671-9115(2013)02-0124-04 在临床药物试验中，为了验证新药物是否有效，和福利：g伊曼纽尔(Ezekiel J.Emanuel)等人认为， 通常会设置试验组和对照组进行比较。试验组采用 当存在有效干预措施时，应该将有效药物作为对照 试验的新药进行治疗，而对照组使用对照品(Co- 组，而不是安慰剂。因为临床试验的目的是开发和验 tro)。对照品可以是已知的有效药物，即阳性对照 证新的疗法或药物是否比标准疗法或药物效果更好， 「4 (Active Control),也可以是不含活性成分的物质，即而不是是否比不用药和不治疗效果更好。我们认 [1](p7m 安慰剂对照(Placebo Control)。”安慰剂是一种惰 为，即使存在有效疗法或药物，只要安慰剂对照试验 性或无效物质，没有药物活性，但与试验药物外形相 满足一定的伦理学和方法学的条件，安慰剂对照试验 像，如剂型、大小、颜色、重量等。安慰剂对照试验的 就能够得到伦理辩护。 目的在于检验新药物的医疗有效性和安全性，判断新 一、安慰剂对照试验方法学上的必要性 药物对人体的真正疗效。由于安慰剂没有药物活性 或疗效，有关安慰剂对照试验的道德合理性引发了诸 安慰剂对照试验在方法学或科学上的必要性是 多争议，尤其在《赫尔辛基宜言》2008年修订之后，这 其道德合理性的首要条件。安慰剂对照试验可以克 争议变得更加尖锐。 服阳性药物对照试验方法学上的局限性，即使存在已 2008年修订的《赫尔辛基宜言》第32条指出， 知有效疗法或药物，在某些情况下，临床试验使用安 “一个新医疗方法的好处、风险、负担及效果，应与目慰剂在方法学上也是必不可少的。科学性是科学研 前己知的最佳治疗方法进行对比。·团安慰剂对照的 究伦理的内在要求，不具有科学性的科学研究必然不 反对者根据这一规定，认为安慰剂对照试验为了所谓 合乎道德。 的科学严谨性而无视伦理学原则，牺牲了病人的权利 阳性对照试验方法学上的局限性表现在阳性对 [收稿日期]2012一10一9 [基金项目]国家社科基金重大项目“现代医疗技术中的生命伦理及其法律问题研究"（项目编号：11&ZD177):湖南省 博士生科研创新项目“随机临床试验的伦理问题研究”（项目编号：CX2010B097)。 [作者简介]王晓敏，中南大学公共管理学院生命伦理学博士生，主要研究方向为生命伦理学。 田勇泉，中南大学湘雅医学院教授，博士生导师，主要从事耳鼻喉科和生命伦理学研究。 …124
DOI:10.15995/j.cnki.llxyj.2013.02.026 2013 年 3 月 伦理学研究 Mar． ，2013 第 2 期( 总第 64 期) Studies in Ethics No． 2 安慰剂对照试验的伦理辩护 王晓敏 田勇泉* ? ［摘 要］在 床 中，当存在有效治疗方法 ，采用安慰 对照 是否合乎道德，是 近年来生命 理学争论的焦点之一。本文认为，安慰 对照 的反对者低估了 床研究方 法学和 理学的复 性，忽视了安慰 对照 的适用范 。方法学或科学上的必要性是安 慰 对照 道德合理性的首要条件。安慰 对照 如果符合合理的风险 / 收益评估比以 及“合理可得”或“可 持 ” 准，在缺乏 敏感性的研究 域，在研究 理审 委员会的监 督下 行，是可以得到 理辩护的。 ［关键词］ 床 安慰 对照 理辩护 ［中图分类号］B82 － 057 ［文献标识码］A ［文章编号］1671 － 9115( 2013) 02 － 0124 － 04 在临床药物试验中，为了验证新药物是否有效， 和福利; ［3］伊曼纽尔( Ezekiel J． Emanuel) 等人认为， 通常会设置试验组和对照组进行比较。试验组采用 当存在有效干预措施时，应该将有效药物作为对照 试验的新药进行治疗，而对照组使用对照品 ( Con- 组，而不是安慰剂。因为临床试验的目的是开发和验 trol) 。对照品可以是已知的有效药物，即阳性对照 证新的疗法或药物是否比标准疗法或药物效果更好， ( Active Control) ，也可以是不含活性成分的物质，即 ［4］ 而不是是否比不用药和不治疗效果更好。 我们认 ［1］( P77) 安慰剂对照( Placebo Control) 。 安慰剂是一种惰 为，即使存在有效疗法或药物，只要安慰剂对照试验 性或无效物质，没有药物活性，但与试验药物外形相 满足一定的伦理学和方法学的条件，安慰剂对照试验 像，如剂型、大小、颜色、重量等。安慰剂对照试验的 就能够得到伦理辩护。 目的在于检验新药物的医疗有效性和安全性，判断新 一、安慰剂对照试验方法学上的必要性 药物对人体的真正疗效。由于安慰剂没有药物活性 或疗效，有关安慰剂对照试验的道德合理性引发了诸 安慰剂对照试验在方法学或科学上的必要性是 多争议，尤其在《赫尔辛基宣言》2008 年修订之后，这 其道德合理性的首要条件。安慰剂对照试验可以克 一争议变得更加尖锐。 服阳性药物对照试验方法学上的局限性，即使存在已 2008 年修订的《赫尔辛基宣言》第 32 条指出， 知有效疗法或药物，在某些情况下，临床试验使用安 “一个新医疗方法的好处、风险、负担及效果，应与目 慰剂在方法学上也是必不可少的。科学性是科学研 ［2］ 前已知的最佳治疗方法进行对比。” 安慰剂对照的 究伦理的内在要求，不具有科学性的科学研究必然不 反对者根据这一规定，认为安慰剂对照试验为了所谓 合乎道德。 的科学严谨性而无视伦理学原则，牺牲了病人的权利 阳性对照试验方法学上的局限性表现在阳性对 * ［收稿日期］ 2012 － 10 － 9 ［基金项目］ 国家社科基金重大项目“现代医疗技术中的生命伦理及其法律问题研究 ”( 项目编号: 11 ＆ZD177 ) ; 湖南省 博士生科研创新项目“随机临床试验的伦理问题研究”( 项目编号: CX2010B097 ) 。 ［作者简介］ 王晓敏，中南大学公共管理学院生命伦理学博士生，主要研究方向为生命伦理学。 田勇泉，中南大学湘雅医学院教授，博士生导师，主要从事耳鼻喉科和生命伦理学研究。 ·124·
照试验的实施和结果的解释问题，即“检测敏感性” 异。虽然安慰剂对照试验不是尽善尽美的，但是在 (assay sensitivity)问题。“检测敏感性"是指，从一种 无效或不太有效的治疗方法中区分出有效的治疗方 法的试验的能力。在临床试验中，因为试验缺乏检测 敏感性，“己被证明有效的治疗方法”或“假设有效的 治疗方法”往往显示不出其优于安慰剂。造成缺乏 “检测敏感性”的原因很多，例如，诊断技术落后，测量 结果不可靠，标准药物不足量，或者患者对药物没有 适应性等。贸此，这种情况下，阳性对照试验可能导 致试验组与对照组的疗效差异无法判明。最重要的 是，因为较低的或没有药物适应性，阳性对照试验可 能会给病人造成更多的伤害。例如，一项研究发现， 柠檬酸钙补充剂对绝境后妇女的骨质密度增加是有 益的，但它使心脏病发作的危险增加了一倍。杰里【⊙ 米·豪维克(Jeremy Howick)认为，在很多情况下，“有 效的“药物是存在的，但不是所有病人都必须接受这 种药物，也没有证据表明，治疗的好处在总体上超过 其所造成的伤害。豪维克认为，那些认为阳性对照试 验比安慰剂对照试验更符合伦理的观点是不成立的， [7] 因为阳性对照可能没有任何治疗优势。 阳性对照试验的试验组和对照组的疗效验证问 题。阳性对照试验虽然能够保证受试者的生命健康 权益，但新药物的疗效验证成为了一个问题，特别是 当需要开发不同程度疗效的药物时。当对照组使用 已知疗效最好的药物时，试验只能证明新药物与已知 药物之间的效力差异，却证明不了其基于零基线的绝 对效力，即药物在患者身上的独立疗效。正因如此罗 伯特·坦博(Robert Temple)和苏珊·艾伦伯格(Su- sanS.Ellenberg)所指出的，尽管在许多情形下，阳性 对照试验是有价值的、信息充分的和适当的，但它往 往不能提供一种新疗法有效性的可靠证据。而安慰[) 剂对照能够有效地证明新药物与空白组之间的疗效 差别，从而弥补了阳性对照试验新药物疗效有效性论 证的不足。由此可见，阳性对照试验虽然有其优点， 但在证明新药物的有效性方面，没有安慰剂有效。 设置安慰剂对照可以克服研究者、受试者、参与 评价疗效和安全性的工作人员等由于心理因素所形 成的偏倚，消除疾病自然进程的影响，区别由于试验 药物所引起的真正疗效和不良反应，可以直接度量试 验条件下试验药物和安慰剂的疗效差别。 ](P2鱼博 和艾伦伯格认为，如果没有安慰剂对照组确保试验组 药物的有效性，在试验疗法和标准疗法之间存在疗效 不同的结论可能是误导性的，并且将难以解释这种差 [8]
照试验的实施和结果的解释问题，即“检测敏感性” ( assay sensitivity) 问题。“检测敏感性”是指，从一种 无效或不太有效的治疗方法中区分出有效的治疗方 法的试验的能力。在临床试验中，因为试验缺乏检测 敏感性，“已被证明有效的治疗方法”或“假设有效的 治疗方法”往往显示不出其优于安慰剂。造成缺乏 “检测敏感性”的原因很多，例如，诊断技术落后，测量 结果不可靠，标准药物不足量，或者患者对药物没有 ［5］ 适应性等。 因此，这种情况下，阳性对照试验可能导 致试验组与对照组的疗效差异无法判明。最重要的 是，因为较低的或没有药物适应性，阳性对照试验可 能会给病人造成更多的伤害。例如，一项研究发现， 柠檬酸钙补充剂对绝境后妇女的骨质密度增加是有 ［6］ 益的，但它使心脏病发作的危险增加了一倍。 杰里 米·豪维克( Jeremy Howick) 认为，在很多情况下，“有 效的”药物是存在的，但不是所有病人都必须接受这 种药物，也没有证据表明，治疗的好处在总体上超过 其所造成的伤害。豪维克认为，那些认为阳性对照试 验比安慰剂对照试验更符合伦理的观点是不成立的， ［7］ 因为阳性对照可能没有任何治疗优势。 阳性对照试验的试验组和对照组的疗效验证问 题。阳性对照试验虽然能够保证受试者的生命健康 权益，但新药物的疗效验证成为了一个问题，特别是 当需要开发不同程度疗效的药物时。当对照组使用 已知疗效最好的药物时，试验只能证明新药物与已知 药物之间的效力差异，却证明不了其基于零基线的绝 对效力，即药物在患者身上的独立疗效。正因如此罗 伯特·坦博 ( Robert Temple) 和苏珊·艾伦伯格( Su- san S． Ellenberg) 所指出的，尽管在许多情形下，阳性 对照试验是有价值的、信息充分的和适当的，但它往 ［8］ 往不能提供一种新疗法有效性的可靠证据。 而安慰 剂对照能够有效地证明新药物与空白组之间的疗效 差别，从而弥补了阳性对照试验新药物疗效有效性论 证的不足。由此可见，阳性对照试验虽然有其优点， 但在证明新药物的有效性方面，没有安慰剂有效。 设置安慰剂对照可以克服研究者、受试者、参与 评价疗效和安全性的工作人员等由于心理因素所形 成的偏倚，消除疾病自然进程的影响，区别由于试验 药物所引起的真正疗效和不良反应，可以直接度量试 ［9］( P25) 验条件下试验药物和安慰剂的疗效差别。 坦博 和艾伦伯格认为，如果没有安慰剂对照组确保试验组 药物的有效性，在试验疗法和标准疗法之间存在疗效 不同的结论可能是误导性的，并且将难以解释这种差 ［8］ 异。 虽然安慰剂对照试验不是尽善尽美的，但是在
一些药物临床试验中，它是难以替代的一个重要方 验中，也只是为对照组提供目前具有最佳疗效的药 法。安慰剂对照试验常常被用于验证新的治疗方法 物，并没有为试验组提供这类药物。按照反对者的逻 的有效性，它无法被阳性对照试验取代的重要原因 辑，也必须给试验组提供具有最佳疗效的药物，否则 是，它可以验证新药物是疗效相同的或者是非劣性 对试验组就没有尽到医疗专业人员的责任。因此，安 的。因此，安慰剂对照在验证新疗法方面是具有科学 慰剂对照试验反对者的批评是无法自足的。其次，安 性的。科学性是科研伦理的基本原则，科学上的必要 慰剂对照试验反对者混淆了临床研究伦理和临床医 性和有效性本身构成了一种基本的伦理辩护。对于 疗伦理的区别。反对者批评安慰剂对照试验忽视病人 临床试验而言，科学上无效的研究在伦理学上是站不 的福利，表明反对者把医疗伦理用于临床试验，要 住脚的。因此，如果安慰剂对照在方法学上是必要 求临床研究人员履行临床医疗人员的道德责任，因为 的，或者说在科学上是必要的，那么，即使这个理由不 临床医疗的目的才是为当前病人提供当前最好的医 算充分，它仍然能够构成安慰剂对照的一种伦理辩护 疗服务，以当前病人利益为中心，而临床研究的目标 理由。 是探索系统化的知识，开发新的药物或疗法，促进医 学的进步，为未来病人谋福利。毫无疑问，临床研究 二、安慰剂对照试验的道德合理性 也不能忽视当前病人的利益，尽管安慰剂对照试验由 尽管安慰剂对照具有方法学上的价值，但它也存 于科研设计的需要，仅为对照组提供没有疗效的安慰 在一些道德争议，其中最大的争议是，反对者批评安 剂，但这并不意味着它忽视了病人的利益，因为安慰 慰剂对照试验忽视了病人的福利，置患者健康权利于 剂对照试验有自己的适用范围，而反对者忽视了安慰 不顾，有利用患者的雄疑。【安慰剂对照反对者认为， 剂对照试验的适用范围。其适用范围表现在安慰剂 的使用必须符合方法学和伦理学的原则，必须满足几 临床试验应当为对照组提供目前具有最佳疗效的药 个条件。满足这些条件，安慰剂对照试验就能够得到 物，否则就是没有尽到医疗专业人员的责任。我们认 为这种批评不能成立。首先，反对者的推理存在自相 伦理辩护。我们认为，这些条件主要包括如下几个方面。 矛盾的逻辑错误。因为在他们所支持的阳性对照试 第一，安慰剂对照试验必须符合合理的风险/收 .125
一些药物临床试验中，它是难以替代的一个重要方 法。安慰剂对照试验常常被用于验证新的治疗方法 的有效性，它无法被阳性对照试验取代的重要原因 是，它可以验证新药物是疗效相同的或者是非劣性 的。因此，安慰剂对照在验证新疗法方面是具有科学 性的。科学性是科研伦理的基本原则，科学上的必要 性和有效性本身构成了一种基本的伦理辩护。对于 临床试验而言，科学上无效的研究在伦理学上是站不 住脚的。因此，如果安慰剂对照在方法学上是必要 的，或者说在科学上是必要的，那么，即使这个理由不 算充分，它仍然能够构成安慰剂对照的一种伦理辩护 理由。 二、安慰剂对照试验的道德合理性 尽管安慰剂对照具有方法学上的价值，但它也存 在一些道德争议，其中最大的争议是，反对者批评安 慰剂对照试验忽视了病人的福利，置患者健康权利于 ［10］ 不顾，有利用患者的嫌疑。 安慰剂对照反对者认为， 临床试验应当为对照组提供目前具有最佳疗效的药 物，否则就是没有尽到医疗专业人员的责任。我们认 为这种批评不能成立。首先，反对者的推理存在自相 矛盾的逻辑错误。因为在他们所支持的阳性对照试 验中，也只是为对照组提供目前具有最佳疗效的药 物，并没有为试验组提供这类药物。按照反对者的逻 辑，也必须给试验组提供具有最佳疗效的药物，否则 对试验组就没有尽到医疗专业人员的责任。因此，安 慰剂对照试验反对者的批评是无法自足的。其次，安 慰剂对照试验反对者混淆了临床研究伦理和临床医 疗伦理的区别。反对者批评安慰剂对照试验忽视病 人 的福利，表明反对者把医疗伦理用于临床试验，要 求临床研究人员履行临床医疗人员的道德责任，因为 临床医疗的目的才是为当前病人提供当前最好的医 疗服务，以当前病人利益为中心，而临床研究的目标 是探索系统化的知识，开发新的药物或疗法，促进医 学的进步，为未来病人谋福利。毫无疑问，临床研究 也不能忽视当前病人的利益，尽管安慰剂对照试验由 于科研设计的需要，仅为对照组提供没有疗效的安慰 剂，但这并不意味着它忽视了病人的利益，因为安慰 剂对照试验有自己的适用范围，而反对者忽视了安慰 剂对照试验的适用范围。其适用范围表现在安慰剂 的使用必须符合方法学和伦理学的原则，必须满足几 个条件。满足这些条件，安慰剂对照试验就能够得到 伦理辩护。我们认为，这些条件主要包括如下几个方面。 第一，安慰剂对照试验必须符合合理的风险 / 收 ·125·
益评估比。在临床实践中，应该根据实际情况决定是 果不同时设置安慰剂对照组，试验往往无法完成。 否使用安慰剂。安慰剂对照试验必须是科学有效的， 必须最大限度地减少研究参与者暴露于风险之中，使 之达到合理的风险/收益评估比。因临床研究方法学 上的要求使用安慰剂，如果受试者不会受到“永久性 的不良后果”或“暂时的不适”等风险，或者“不会受到 伤害，那么安慰剂对照是符合道德的。2008晕修订 的《赫尔辛基宜言》第32条就指出，“因为说服力及科 学方法的因素，必需使用安慰剂以确认治疗之有效及 安全性时，必须确认接受安慰剂或不予治疗的病人不 会有严重或不可逆伤害的危险。”因此，器存在有效 治疗方法的情况下，绝对禁止使用安慰剂太过武断。 如果安慰剂对照试验存在伤害，那么就必须符合合理 的风险/收益评估比。正如坦博和艾伦伯格所指出 的，存在已知有效治疗方法时，并不意味着所有安慰 剂对照都是不合伦理的，安慰剂对照的可接受性取决 于对受试者健康权益的保护程度，即风险/收益评 估。贸果接受安慰剂的患者比接受药物研究的忠者 可能遭受更严重的伤害，那么这种安慰剂对照试验就 应该禁止：如果接受安慰剂试验的患者遭受的伤害或 不适的几率非常小，那么这种安慰剂对照试验就是符 合伦理的。“”在这种情况下，即使阳性对照试验的支 持者也不完全反对针对不太严重的疾病进行安慰剂 试验。美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理 局在2001年联合制定的指导方针规定：除非现有疗 法可以有效的防止“严重的伤害，如死亡或不可逆的 发病率，否则安慰剂对照试验就是最佳的试验方 式。，【罗伯特列文(Robert.J.Lene)认为：在停 止已知有效治疗而不可能导致死亡率或者重大残障 率增加的情况下，安慰剂对照试验是伦理允许 的。·【坦博和艾伦伯格也认为，在那些不影响患者 长期健康的情况下，使用现有疗法进行对照试验并不 是伦理上必要的。例如，利用安慰剂进行的短期药物 研究（过敏性鼻炎、失眠、焦虑、皮肤病、胃灼热或头痛 药物试验)，病人在完全知情的情况下进行试验是符 [8] 合伦理的。而且，安慰剂试验研究中的“早期退出” 以及随时撤出研究的机制都能够很好地对受试者进 行保护。 第二，对于缺乏检测敏感性的研究领域，安慰剂 对照试验是合理的。阳性对照试验的目的是为了证 明一种新药的有效性，但由于其方法学的局限，阳性 对照试验检验不出试验组与对照组疗效在统计学上 的显著差异，得出的结论要么都有效、要么都无效，如 [5]
益评估比。在临床实践中，应该根据实际情况决定是 否使用安慰剂。安慰剂对照试验必须是科学有效的， 必须最大限度地减少研究参与者暴露于风险之中，使 之达到合理的风险 / 收益评估比。因临床研究方法学 上的要求使用安慰剂，如果受试者不会受到“永久性 的不良后果”或“暂时的不适”等风险，或者“不会受到 ［8］ 伤害”，那么安慰剂对照是符合道德的。 2008 年修订 的《赫尔辛基宣言》第 32 条就指出，“因为说服力及科 学方法的因素，必需使用安慰剂以确认治疗之有效及 安全性时，必须确认接受安慰剂或不予治疗的病人不 ［2］ 会有严重或不可逆伤害的危险。” 因此，在存在有效 治疗方法的情况下，绝对禁止使用安慰剂太过武断。 如果安慰剂对照试验存在伤害，那么就必须符合合理 的风险 / 收益评估比。正如坦博和艾伦伯格所指出 的，存在已知有效治疗方法时，并不意味着所有安慰 剂对照都是不合伦理的，安慰剂对照的可接受性取决 于对受试者健康权益的保护程度，即风险 / 收益评 ［8］ 估。 如果接受安慰剂的患者比接受药物研究的患者 可能遭受更严重的伤害，那么这种安慰剂对照试验就 应该禁止; 如果接受安慰剂试验的患者遭受的伤害或 不适的几率非常小，那么这种安慰剂对照试验就是符 ［11］ 合伦理的。 在这种情况下，即使阳性对照试验的支 持者也不完全反对针对不太严重的疾病进行安慰剂 试验。美国食品药品管理局( FDA) 和欧洲药品管理 局在 2001 年联合制定的指导方针规定: 除非现有疗 法可以有效的防止“严重的伤害，如死亡或不可逆的 发病率，否则安慰剂对照试验就是最佳的试验方 ［12］ 式。” 罗伯特·列文( Robert J． Levine) 认为: “在停 止已知有效治疗而不可能导致死亡率或者重大残障 率增加的情况下，安慰剂对照试验是伦理允许 ［13］ 的。” 坦博和艾伦伯格也认为，在那些不影响患者 长期健康的情况下，使用现有疗法进行对照试验并不 是伦理上必要的。例如，利用安慰剂进行的短期药物 研究( 过敏性鼻炎、失眠、焦虑、皮肤病、胃灼热或头痛 药物试验) ，病人在完全知情的情况下进行试验是符 ［8］ 合伦理的。 而且，安慰剂试验研究中的“早期退出” 以及随时撤出研究的机制都能够很好地对受试者进 行保护。 第二，对于缺乏检测敏感性的研究领域，安慰剂 对照试验是合理的。阳性对照试验的目的是为了证 明一种新药的有效性，但由于其方法学的局限，阳性 对照试验检验不出试验组与对照组疗效在统计学上 的显著差异，得出的结论要么都有效、要么都无效，如 ［5］ 果不同时设置安慰剂对照组，试验往往无法完成
因此，阳性药物对照试验既不能证明新药的有效性， 后果。积极后果是可以开发出疗效更好的新药物：消极 也不能提供一个有效的疗效比较。由于安慰剂对照 后果是这种要求只能适用于资源丰富的富裕国家，对 能够弥补这种局限，经常被用于检验新药物的有效 于资源贫瘠的发展中国家而言，这一要求过高， 性，这是安慰剂对照在很多试验中取代阳性对照的主 发展中国家可能负担不起具有最佳疗效的药物。 要原因。美国食品与药品监督管理局(FDA)在新药 当一种有效的治疗方法已经存在于发达国家，但 研究(Investigational New Drug,IND)申请临床研究方 在发展中国家或资源匮乏的情况下，即在有效治疗存 案规定的《植物药生产指南》中指出：“所有可信赖的 在而因为成本太高或供应不足而导致无法得到的情 研究都将是随机、双盲和设有安慰剂对照（或剂量一 况下，可以使用安慰剂。列文认为：“最好的治疗方法 效应)的研究。单独的阳性药物对照试验只适用于安 不可能在世界各地都普遍可得，一项试验研究应该符 慰剂对照存有伦理问题时才能进行，在严重疾病或存 合当地的医疗照顾标准，以一种新的可得到的廉价新 在生命威胁的情况下，必须使用现存的被证实有效性 药取代昂贵的不可得到的药物将是最好的、行之有效 的治疗。但是，阳性药物对照试验由于其结果解释方 的和伦理可辩护的。· 【1而这种新的康价的药物试验 面的困难，只有当安慰剂对照不可以使用时或有充分 的对照组只有安慰剂对照存在的情况下才是可能的。 理由证明预期药物治疗有效性时才能使用阳性对照 由于不同区域在实际卫生保健体系和多样化的社会 试验。·(1幻 条件方面存在巨大差异，单纯认为阳性对照试验或安 第三，安慰剂对照必须符合“合理可得”或“可持 慰剂对照试验具有普适性的观点似乎是天真的。相 续性"标准。一项干预的获得由复杂的经济、文化和物 对于富裕国家或资源丰富的区域，贫困国家即使已经 质条件决定，不是由正在研究的科学知识决定的。也 最大限度地以公平有效的方法分配其资源，也只能为 就是说，不是每个国家都能负担得起最好的药物。对 民众提供较差的医疗保健。然而，很多地区资源分配 临床试验而言，阳性对照试验要求对照组使用已知的 并不公正，特别是一些资源匮乏的国家和地区，能够 具有最佳疗效的药物，这就要求试验组的预期疗效不 得到低于最好治疗的相对有效的治疗药物已经不 低于对照组，这可能导致两种后果：积极后果和消极 易。贸此，利用安慰剂对照试验研制出不同价位和 .126
因此，阳性药物对照试验既不能证明新药的有效性， 也不能提供一个有效的疗效比较。由于安慰剂对照 能够弥补这种局限，经常被用于检验新药物的有效 性，这是安慰剂对照在很多试验中取代阳性对照的主 要原因。美国食品与药品监督管理局( FDA) 在新药 研究( Investigational New Drug，IND) 申请临床研究方 案规定的《植物药生产指南》中指出: “所有可信赖的 研究都将是随机、双盲和设有安慰剂对照( 或剂量 － 效应) 的研究。单独的阳性药物对照试验只适用于安 慰剂对照存有伦理问题时才能进行，在严重疾病或存 在生命威胁的情况下，必须使用现存的被证实有效性 的治疗。但是，阳性药物对照试验由于其结果解释方 面的困难，只有当安慰剂对照不可以使用时或有充分 理由证明预期药物治疗有效性时才能使用阳性对照 ［14］ 试验。”第三，安慰剂对照必须符合“合理可得”或“可持 续性”标准。一项干预的获得由复杂的经济、文化和 物 质条件决定，不是由正在研究的科学知识决定的。 也 就是说，不是每个国家都能负担得起最好的药物。 对 临床试验而言，阳性对照试验要求对照组使用已知 的 具有最佳疗效的药物，这就要求试验组的预期疗效 不 低于对照组，这可能导致两种后果: 积极后果和消 极 后果。积极后果是可以开发出疗效更好的新药物; 消极 后果是这种要求只能适用于资源丰富的富裕国 家，对 于资源贫瘠的发展中国家而言，这一要求过高， 发展中国家可能负担不起具有最佳疗效的药物。 当一种有效的治疗方法已经存在于发达国家，但 在发展中国家或资源匮乏的情况下，即在有效治疗存 在而因为成本太高或供应不足而导致无法得到的情 况下，可以使用安慰剂。列文认为: “最好的治疗方法 不可能在世界各地都普遍可得，一项试验研究应该符 合当地的医疗照顾标准，以一种新的可得到的廉价新 药取代昂贵的不可得到的药物将是最好的、行之有效 ［13］ 的和伦理可辩护的。” 而这种新的廉价的药物试验 的对照组只有安慰剂对照存在的情况下才是可能的。 由于不同区域在实际卫生保健体系和多样化的社会 条件方面存在巨大差异，单纯认为阳性对照试验或安 慰剂对照试验具有普适性的观点似乎是天真的。相 对于富裕国家或资源丰富的区域，贫困国家即使已经 最大限度地以公平有效的方法分配其资源，也只能为 民众提供较差的医疗保健。然而，很多地区资源分配 并不公正，特别是一些资源匮乏的国家和地区，能够 得到低于最好治疗的相对有效的治疗药物已经不 ［15］ 易。 因此，利用安慰剂对照试验研制出不同价位和 ·126·
疗效的药物和治疗方法，以适应不同地区不同民众的 ics of Placebo controlled Trials-A Middle 普遍需要和持续使用，在伦理上是可以得到辩护的。 Ground,The New England Journal of Medicine,vol. 总之，对于只能提供有限卫生保健或资源贫瘠的贫穷 345,No.22,Sep-tember20,2001. 国家来说，阳性对照试验并不普遍适用，安慰剂对照 [5]Lorraine G.Allan,Shepard Siegel.A Signal De- 试验不存在此类问题，它有利于开发出尽管疗效不是 tection Theory Analysis of the Placebo Effect.Evaluation the 最好但价位适合于贫穷国家实际情况、民众迫切需要 Health Professions,vol.25.no.4,December 2002: 的药物。 410-420. 第四，安慰剂对照试验必须在研究伦理审查委员 [6]Mark J Bolland,P Alan Barber,Robert N Dough- 会(Institutional Review Board,.RB)的监督下施行。 ty,et al.Vascular events in healthy older women receiving 由于随机临床试验可能存在不可预期的风险，即使安 calcium supplementation:Randomized controlled trial 慰剂对照试验符合一定条件，能够在当前情况下合理 British Medical Journal,January 2008:336:262. 地进行，也必须在实施过程的各个环节以及试验过后 7 Jeremy Howick.Questioning the Methodologic Su-periority of 'Placebo 'over 一定时间内接受综合伦理审查。对于安慰剂的合理 Active 'Controlled Trials.TheAmerican Joumnal of 使用，既要鼓励医学研究，同时也要保护受试者的利 Bioethics 2009.vol.9 (9):34-48. 益，应该坚持个体受试者利益优于其他利益的原则。 [8]Robert Temple,Susan S.Ellenberg.Placebo RB伦理审查应该包含以下内容：试验伤害风险评估； Controlled Trials and Active-Control Trials in the Evalua-tion of 安慰剂对照的科学有效性测量：试验期间及时有效的 New Treatments,Part 1:Ethical and Scientific Is-sues.Annals 合理救治：受试者自愿参加和退出机制的明确的、合 of Internal Medicine,2000:133:455-463. 理的标准：明确的可理解的知情同意书的实施以及试 [9]周宏灏，袁洪.药物临床试验[M],北京：人民卫 验可能风险的合理补偿，等等。 生出版社，2011，(3)· 综上所述，关于安慰剂对照试验的伦理问题，目 [10]Henry Knowles Beecher.Ethics and clinical re- 前存在一些质疑和反对，我们认为，这些质疑低估了 search.New England Journal of Medicine 1966:274:1354 临床研究方法论和伦理学的复杂性，忽视了安慰剂对 1360. 照试验的适用范围。安慰剂对照在临床试验中具有 [11]Brian Vastag.Helsinki Discord?A Controversial 方法学的价值，方法学或科学上的必要性是安慰剂对 Declaration.JAMA,2000:284(23):2983-2985. 照试验道德合理性的首要条件。也就是说，不可滥用 [12]US Food and Drug Administration.Guidance for 安慰剂对照试验，只有当安慰剂对照在临床试验中是 industry:E 10 choice of control group and related issues in clinical 必不可少的时候，它的使用才是合理的。安慰剂对照 trials.May 2001.http:ww.fda.gov /downloads/ 试验也必须符合合理的风险/收益评估比以及“合理 Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation /Guid- 可得”或“可持续”标准，在缺乏检测敏感性的研究领 ances/UCM073139.pdf.Accessed September 5,2012. 域，在研究伦理审查委员会的监督下进行。 [13 Robert J.Levine.Placebo controls in clinical tri-als of new therapies for conditions for which there [参考文献] are known effective treatments.In Guess HA,Kleinman [1]田少雷，邵庆翔.药物临床试验与GCP实用指南 A,Kusek JW and Engel,LW editors)The Science of [M],北京：北京大学医学出版社，2010，(1). the Placebo:To-ward an Interdisciplinary Research [2]The World Medical Association.World Medical Agenda,BMJ Books,London,2002. Association Declaration of Helsinki [EB/OL].http:/ [14]Food and Drug Administration.Guidance for www.wma.net/e/policy /b3.htm in-dustry:botanical drug products.2004:9-10.http: [3]Benjamin Freedman,Charles Weijer,Kathleen //www.fda.gov /cder/guidance /index.htm CranleyGlass.Placebo orthodoxy in clinical research I: [15]Rebecca Kukla.Resituating the Principle of Em-pirical and methodological myths.The Journal of E-quipoise:Justice and Access to Care in Non Ideal Law,Med-icine Ethics,1996:24:243-251. Condi-tions.Kennedy Institute of Ethics Journal,vol 17, [4]Ezekiel J.Emanuel,Franklin G.Miller.The Eth- no 3,September 2007:171-202
疗效的药物和治疗方法，以适应不同地区不同民众的 普遍需要和持续使用，在伦理上是可以得到辩护的。 总之，对于只能提供有限卫生保健或资源贫瘠的贫穷 国家来说，阳性对照试验并不普遍适用，安慰剂对照 试验不存在此类问题，它有利于开发出尽管疗效不是 最好但价位适合于贫穷国家实际情况、民众迫切需要 的药物。 第四，安慰剂对照试验必须在研究伦理审查委员 会( Institutional Review Board，IRB) 的监督下施行。 由于随机临床试验可能存在不可预期的风险，即使安 慰剂对照试验符合一定条件，能够在当前情况下合理 地进行，也必须在实施过程的各个环节以及试验过后 一定时间内接受综合伦理审查。对于安慰剂的合理 使用，既要鼓励医学研究，同时也要保护受试者的利 益，应该坚持个体受试者利益优于其他利益的原则。 IRB 伦理审查应该包含以下内容: 试验伤害风险评估; 安慰剂对照的科学有效性测量; 试验期间及时有效的 合理救治; 受试者自愿参加和退出机制的明确的、合 理的标准; 明确的可理解的知情同意书的实施以及试 验可能风险的合理补偿，等等。 综上所述，关于安慰剂对照试验的伦理问题，目 前存在一些质疑和反对，我们认为，这些质疑低估了 临床研究方法论和伦理学的复杂性，忽视了安慰剂对 照试验的适用范围。安慰剂对照在临床试验中具有 方法学的价值，方法学或科学上的必要性是安慰剂对 照试验道德合理性的首要条件。也就是说，不可滥用 安慰剂对照试验，只有当安慰剂对照在临床试验中是 必不可少的时候，它的使用才是合理的。安慰剂对照 试验也必须符合合理的风险 / 收益评估比以及“合理 可得”或“可持续”标准，在缺乏检测敏感性的研究领 域，在研究伦理审查委员会的监督下进行。 ［参考文献］ ［1］田少雷，邵庆翔． 药物临床试验与 GCP 实用指南 ［M］． 北京: 北京大学医学出版社，2010，( 1) ． ［2］The World Medical Association． World Medical Association Declaration of Helsinki ［EB / OL］ ． http : / / www． wma． net / e / policy / b3． htm． ［3］Benjamin Freedman，Charles Weijer，Kathleen CranleyGlass． Placebo orthodoxy in clinical research I: Em-pirical and methodological myths ． The Journal of Law，Med-icine ＆ Ethics，1996; 24: 243 － 251． ［4］Ezekiel J． Emanuel，Franklin G． Miller． The Ethics of Placebo － controlled Trials – A Middle Ground，The New England Journal of Medicine，vol． 345，No． 22 ，Sep-tember 20，2001． ［5］Lorraine G． Allan，Shepard Siegel． A Signal Detection Theory Analysis of the Placebo Effect． Evaluation＆ the Health Professions，vol． 25，no． 4，December 2002: 410 － 420． ［6］Mark J Bolland，P Alan Barber，Robert N Doughty，et al． Vascular events in healthy older women receiving calcium supplementation: Randomized controlled trial ． British Medical Journal，January 2008; 336: 262． ［ 7 ］ Jeremy Howick ． Questioning the Methodologic Su-periority of ‘Placebo ’over ‘Active ’Controlled Trials ． TheAmerican Journal of Bioethics 2009． vol． 9 ( 9) : 34 – 48． ［8］Robert Temple，Susan S． Ellenberg． Placebo － Controlled Trials and Active － Control Trials in the Evalua-tion of New Treatments，Part 1: Ethical and Scientific Is-sues． Annals of Internal Medicine，2000; 133: 455 － 463． ［9］周宏灏，袁洪． 药物临床试验 ［M］，北京: 人民卫 生出版社，2011，( 3) ． ［10］Henry Knowles Beecher． Ethics and clinical re- search． New England Journal of Medicine 1966; 274: 1354 – 1360． ［11］Brian Vastag． Helsinki Discord? A Controversial Declaration． JAMA，2000; 284( 23) : 2983 － 2985． ［ 12 ］ US Food and Drug Administration ． Guidance for industry: E 10 choice of control group and related issues in clinical trials ． May 2001 ． http: / /www ． fda ． gov /downloads/ Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation /Guid- ances/UCM073139． pdf． Accessed September 5，2012． ［ 13 ］ Robert J ． Levine ． Placebo controls in clinical tri-als of new therapies for conditions for which there are known effective treatments． In Guess HA，Kleinman A，Kusek JW and Engel，LW ( editors) The Science of the Placebo: To-ward an Interdisciplinary Research Agenda，BMJ Books， London，2002． ［14］Food and Drug Administration． Guidance for in-dustry: botanical drug products． 2004; 9 － 10． http: / /www． fda． gov /cder /guidance /index． htm ［15］Rebecca Kukla． Resituating the Principle of E-quipoise: Justice and Access to Care in Non － Ideal Condi-tions． Kennedy Institute of Ethics Journal，vol 17， no 3， September 2007: 171 － 202．