第39卷第5期 姜雯雯,王小姗.儿童失神癫痫的研究进展[J] 2019年5月 南京医科大学学报(自然科学版),2019,39(05):781-785 783 尤其是在患儿困倦、睡眠和过度换气时。多棘波(>癫痫联盟证据显示,对于新诊断的或未治疗的患 3个)、棘慢波活动<4s不是失神癫痫的典型特征,且者,可以选用乙琥胺( ethosuximide,ESM)、丙戊酸 提示预后较差。 ( valproic acid,VPA)和拉莫三嗪( lamotrigine,LTG) 发作间期脑电图多表现为正常的背景活动,但作为起始单药治疗药物,其中乙琥胺和丙戊酸的治 在92%的患者中可见表现为广泛性棘慢波放电的疗有效性为A级证据,拉莫三嗪为C级证据;加巴 阵发性活动。部分患者出现发作间期局灶性放喷丁( gabapentin,GBP)被确认为无效药物(F级证 电。此外,枕区2.5-4.0Hz节律性活动是另一种常据);零散的证据表明,以下药物有诱发或加重失神 见的CAE发作间期脑电图异常。 发作可能:卡马西平( carbamazepine,CBZ)、奥卡西 5合并症 平( oxcarbazepine,OXC)、苯巴比妥( phenobarbital, PB)、苯妥英钠 phenytoin,PHT)、噻加宾( tiagabine, 失神癫痫患儿存在伴发其他类型全面性癫痫TGB)和氨己烯酸( vigabatrin,VGB);左乙拉西坦(e- 发作的可能,其中全面强直阵挛性癫痫-2最常 vetiraceta,LEV)对失神发作的治疗有效性尚无法 发生于失神癫痫发作后5~10年左右。一些患者则确定。 可能出现青少年肌阵挛癫痫等更难治的综合征, 70%患者经乙琥胺治疗发作可完全控制,但如 神经心理学研究表明,在儿童期或初诊断时失神果合并其他类型的全面性发作,则不推荐用其单药 癫痫患者已存在认知、语言以及行为障碍。其中认治疗,其作用机制尚不明确。目前认为它可能通 知损害主要累及注意功能、执行功能、视觉空间记过减少丘脑内低阈值T型钙离子通道的激活,使突 忆方面,在癫痫发作经药物有效控制后功能障碍触末端的钙离子内流减少,抑制大脑运动皮质神经 仍持续存在。研究显示CAE患者注意功能选择性的信号传递,从而减少CAE发作。丙戊酸则可能通 受损,而合并儿童注意缺陷多动障碍的患儿注意力过增加谷氨酸脱羧酶的活性而提升黑质中GABA的 进一步受影响。部分患者还存在抑郁、焦虑等情浓度,从而增加GABA对突触后膜的作用,最终产生 感障碍。 治疗效果,而其血药浓度则受个体的基因多态性影 AE患者出现认知等功能受损的机制目前尚响。乙琥胺和丙戊酸均被认为是治疗的一线药 不清楚。这些功能可能会受到疾病本身因素的影物,而当乙琥胺和丙戊酸疗效相近时,乙琥胺导致 响,但难以被常规手段检测到。其他因素,如疾病的认知障碍较为少见,因而乙琥胺作为CAE治疗的 病程较长、发作频率较高、使用一种或多种抗癫痫首选药物。此外,拉莫三嗪、托吡酯( topia- 药物(anti- epileptic drugs,AEDs)治疗产生的药物不mate,TPM)、唑尼沙胺( zonisamide,ZNs)、依佐 良反应等与认知障碍加重有关。行为问题是否为加滨( ezogabine)可用于失神癫痫治疗,而左乙拉西 疾病的表现之一或由疾病导致的后果尚存在争坦用于儿童癫痫治疗的疗效存在个体差异,部分患者 议。这些合并症的存在有导致患儿社会化困难、学治疗有效,而有些患儿使用其治疗后病情加重国。 习能力较差的风险。早期评估和检测这些合并症 原则上CAE尽可能使用单药治疗,但由于其复 并采取特定的干预措施如认知行为疗法、教育教学杂的发病机制,联合用药可取得更好的治疗效果。 支持以及心理社会援助等对改善患儿的生活质量一般认为使用乙琥胺和丙戊酸联合治疗可通过药 至关重要。 物代谢动力学的相互作用而提高疗效。 6治疗和预后 目前关于药物难治性CAE的研究较少。有报 道指出迷走神经刺激对失神癫痫发作具有治疗作 6.1治疗 尽管CAE是一种年龄依赖的自限性癫痫,但由6.2预后 于其发作较为频繁、影响患儿生活质量并干扰正常 如果正确诊断并合理用药,儿童失神癫痫有着 的认知功能,一般建议使用抗癫痫药物治疗。根据较好的预后,癫痫发作可缓解并成功撤药。然而, 目前发现的CAE发病机制,药物可通过作用于多个其临床表现多变且缓解率远低于其他典型的良性 分子靶点如GABA转氨酶、钙离子通道和钠离子通癫痫。提示预后不良的因素有失神癫痫持续状态、 道等而发挥治疗作用。 失神发作起病年龄较迟(超过8岁)、异常的脑电图 CAE初始抗癫痫药物单药治疗的最新国际抗背景活动、多棘波、局灶性异常、合并肌阵挛性癫痫尤其是在患儿困倦、睡眠和过度换气时。多棘波（> 3个）、棘慢波活动<4 s不是失神癫痫的典型特征，且 提示预后较差。 发作间期脑电图多表现为正常的背景活动，但 在 92％的患者中可见表现为广泛性棘慢波放电的 阵发性活动。部分患者出现发作间期局灶性放 电。此外，枕区 2.5~4.0 Hz 节律性活动是另一种常 见的CAE发作间期脑电图异常。 5 合并症 失神癫痫患儿存在伴发其他类型全面性癫痫 发作的可能［20］ ，其中全面强直阵挛性癫痫［21-22］ 最常 发生于失神癫痫发作后5~10年左右。一些患者则 可能出现青少年肌阵挛癫痫［23］ 等更难治的综合征。 神经心理学研究表明，在儿童期或初诊断时失神 癫痫患者已存在认知、语言以及行为障碍［24］ 。其中认 知损害主要累及注意功能、执行功能、视觉空间记 忆方面［25］ ，在癫痫发作经药物有效控制后功能障碍 仍持续存在。研究显示 CAE 患者注意功能选择性 受损，而合并儿童注意缺陷多动障碍的患儿注意力 进一步受影响［26］ 。部分患者还存在抑郁、焦虑等情 感障碍［27］ 。 CAE 患者出现认知等功能受损的机制目前尚 不清楚。这些功能可能会受到疾病本身因素的影 响，但难以被常规手段检测到。其他因素，如疾病 病程较长、发作频率较高、使用一种或多种抗癫痫 药物（anti⁃epileptic drugs，AEDs）治疗产生的药物不 良反应等与认知障碍加重有关。行为问题是否为 疾病的表现之一或由疾病导致的后果尚存在争 议。这些合并症的存在有导致患儿社会化困难、学 习能力较差的风险。早期评估和检测这些合并症 并采取特定的干预措施如认知行为疗法、教育教学 支持以及心理社会援助等对改善患儿的生活质量 至关重要。 6 治疗和预后 6.1 治疗 尽管CAE是一种年龄依赖的自限性癫痫，但由 于其发作较为频繁、影响患儿生活质量并干扰正常 的认知功能，一般建议使用抗癫痫药物治疗。根据 目前发现的CAE发病机制，药物可通过作用于多个 分子靶点如GABA转氨酶、钙离子通道和钠离子通 道等而发挥治疗作用。 CAE 初始抗癫痫药物单药治疗的最新国际抗 癫痫联盟证据显示［28］ ，对于新诊断的或未治疗的患 者，可以选用乙琥胺（ethosuximide，ESM）、丙戊酸 （valproic acid，VPA）和拉莫三嗪（lamotrigine，LTG） 作为起始单药治疗药物，其中乙琥胺和丙戊酸的治 疗有效性为 A 级证据，拉莫三嗪为 C 级证据；加巴 喷丁（gabapentin，GBP）被确认为无效药物（F 级证 据）；零散的证据表明，以下药物有诱发或加重失神 发作可能：卡马西平（carbamazepine，CBZ）、奥卡西 平（oxcarbazepine，OXC）、苯巴比妥（phenobarbital， PB）、苯妥英钠（phenytoin，PHT）、噻加宾（tiagabine， TGB）和氨己烯酸（vigabatrin，VGB）；左乙拉西坦（le⁃ vetiracetam，LEV）对失神发作的治疗有效性尚无法 确定。 70%患者经乙琥胺治疗发作可完全控制，但如 果合并其他类型的全面性发作，则不推荐用其单药 治疗［29］ ，其作用机制尚不明确。目前认为它可能通 过减少丘脑内低阈值T型钙离子通道的激活，使突 触末端的钙离子内流减少，抑制大脑运动皮质神经 的信号传递，从而减少CAE发作。丙戊酸则可能通 过增加谷氨酸脱羧酶的活性而提升黑质中GABA的 浓度，从而增加GABA对突触后膜的作用，最终产生 治疗效果，而其血药浓度则受个体的基因多态性影 响［30］ 。乙琥胺和丙戊酸均被认为是治疗的一线药 物，而当乙琥胺和丙戊酸疗效相近时，乙琥胺导致 的认知障碍较为少见，因而乙琥胺作为CAE治疗的 首选药物［29］。此外，拉莫三嗪［29］、托吡酯（topira⁃ mate，TPM）［1］ 、唑尼沙胺（zonisamide，ZNS）［31］ 、依佐 加滨（ezogabine）［32］ 可用于失神癫痫治疗，而左乙拉西 坦用于儿童癫痫治疗的疗效存在个体差异，部分患者 治疗有效，而有些患儿使用其治疗后病情加重［33］ 。 原则上CAE尽可能使用单药治疗，但由于其复 杂的发病机制，联合用药可取得更好的治疗效果。 一般认为使用乙琥胺和丙戊酸联合治疗可通过药 物代谢动力学的相互作用而提高疗效。 目前关于药物难治性 CAE 的研究较少。有报 道指出迷走神经刺激对失神癫痫发作具有治疗作 用［34］ 。 6.2 预后 如果正确诊断并合理用药，儿童失神癫痫有着 较好的预后，癫痫发作可缓解并成功撤药。然而， 其临床表现多变且缓解率远低于其他典型的良性 癫痫。提示预后不良的因素有失神癫痫持续状态、 失神发作起病年龄较迟（超过8岁）、异常的脑电图 背景活动、多棘波、局灶性异常、合并肌阵挛性癫痫 第39卷第5期 2019年5月 姜雯雯，王小姗. 儿童失神癫痫的研究进展［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2019，39（05）：781-785 ·783·