第39卷第5期 南京医科大学学报(自然科学版) 2019年5月 Journal of Nanjing Medical University( Natural Sciences) 78I 综述 儿童失神癫痫的研究进展 姜雯雯,王小姗 南京医科大学附属脑科医院神经内科,江苏南京210029 [摘要]儿童失神癫痫( children absence epilepsy,CAE)是一种具有年齡依赖性的遗传性全身性癲痫,在所有学龄期儿童癫 痫病例中占10%-17%。其临床特征为频繁的典型失神癫痫发作,脑电图上可记录到双侧对称同步化的3Hz广泛性棘慢波放 电。文章回顾分析近年来儿童失神癫痫病理生理学、临床电生理、治疗等方面的研究,以突岀该领域的共识及不确定性,从而 明确未来的研究方向。 [关键词]儿童失神癫痫;皮质-丘脑网络;认知损害;治疗 [中图分类号]R742 [文献标志码]A [文章编号]1007-4368(2019)05-781-05 doi:10.7655/ NYDXBNS20190532 Progress in childhood absence epilepsy Jiang Wenwen, Wang Xiaoshan Department of Neurology, the Affiliated Brain Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China [Abstract] Children absence epilepsy(CAE)is one of age-dependent idiopathic generalized epilepsy, which occurs in 10% to 17% of all cases of epilepsy diagnosed in school-aged children. It is characterized by frequent typical absence seizures, and the ephalography(EEG )reveals characteristic bilateral, symmetrical, and synchronous discharges of 3 Hz generalized spike-and waves(SWDs )on a normal background activity. This review summarized recent studies on children absence epilepsy, including pathophysiology, clinical electrophysiology, comorbidities, treatment, and prognosis. It is hoped that directions for further researches on this field could be determined I Key words] children absence epilepsy cortico-thalamic network; cognitive impairment; treatment LJ Nanjing Med Univ, 2019, 39(05): 781-785] 儿童失神癫痫( children absence epilepsy,CAE)行综述。 是一种儿童期发病的癫痫综合征,属于遗传性全身 性癫痫。该病的临床表现为突然出现的意识丧关1流行病学 但不伴跌倒,停止目前正在进行的动作,双眼凝视 据报道,CAE发病率为58~7.1/10万,在儿童中 前方,经数秒至数分钟意识恢复,可继续原来的动患病率为0.4-0.71000。女性多于男性。起病年龄 作。发作频率较高,每日可出现数次至百余次不在4-10岁之间,发病高峰年龄为5~7岁 等。发作时脑电图可出现双侧对称的棘慢波放电 2病理生理学 的典型特征,频率约为3Hz。长期以来,该疾病 直作为学者们的研究热点,本文对这些既往研究进 其发病机制尚不明确。CAE病例中具有癫痫 阳性家族史者为15%~44%,其一级亲属的癫痫患 [基金项目]国家自然科学基金(81471324);江苏省卫生厅病率为17%。虽然其发病与遗传因素相关,但目 科技项目(H∞0143);南京市医学科技发展项目(ZKx1102)前仍不确定其确切的遗传模式及所涉及的基因 通信作者 Corresponding author).E- mail:lido200y126com遗传方式包括单基因、多基因突变。研究显示,失
儿童失神癫痫（children absence epilepsy，CAE） 是一种儿童期发病的癫痫综合征，属于遗传性全身 性癫痫。该病的临床表现为突然出现的意识丧失 但不伴跌倒，停止目前正在进行的动作，双眼凝视 前方，经数秒至数分钟意识恢复，可继续原来的动 作。发作频率较高，每日可出现数次至百余次不 等。发作时脑电图可出现双侧对称的棘慢波放电 的典型特征，频率约为 3 Hz。长期以来，该疾病一 直作为学者们的研究热点，本文对这些既往研究进 行综述。 1 流行病学 据报道，CAE发病率为5.8~7.1/10万，在儿童中 患病率为0.4~0.7/1 000。女性多于男性。起病年龄 在4~10岁之间，发病高峰年龄为5~7岁［1］ 。 2 病理生理学 其发病机制尚不明确。CAE 病例中具有癫痫 阳性家族史者为 15%~44％，其一级亲属的癫痫患 病率为17％［1］ 。虽然其发病与遗传因素相关，但目 前仍不确定其确切的遗传模式及所涉及的基因。 遗传方式包括单基因、多基因突变。研究显示，失 儿童失神癫痫的研究进展 姜雯雯，王小姗* 南京医科大学附属脑科医院神经内科，江苏 南京 210029 ［摘 要］ 儿童失神癫痫（children absence epilepsy，CAE）是一种具有年龄依赖性的遗传性全身性癫痫，在所有学龄期儿童癫 痫病例中占10%~17％。其临床特征为频繁的典型失神癫痫发作，脑电图上可记录到双侧对称同步化的3 Hz广泛性棘慢波放 电。文章回顾分析近年来儿童失神癫痫病理生理学、临床电生理、治疗等方面的研究，以突出该领域的共识及不确定性，从而 明确未来的研究方向。 ［关键词］ 儿童失神癫痫；皮质⁃丘脑网络；认知损害；治疗 ［中图分类号］ R742.1 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1007⁃4368（2019）05⁃781⁃05 doi：10.7655/NYDXBNS20190532 Progress in childhood absence epilepsy Jiang Wenwen，Wang Xiaoshan* Department of Neurology，the Affiliated Brain Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China ［Abstract］ Children absence epilepsy（CAE）is one of age⁃dependent idiopathic generalized epilepsy，which occurs in 10% to 17% of all cases of epilepsy diagnosed in school ⁃ aged children. It is characterized by frequent typical absence seizures，and the electroencephalography（EEG）reveals characteristic bilateral，symmetrical，and synchronous discharges of 3 Hz generalized spike⁃and⁃ waves（SWDs）on a normal background activity. This review summarized recent studies on children absence epilepsy，including pathophysiology，clinical electrophysiology，comorbidities，treatment，and prognosis. It is hoped that directions for further researches on this field could be determined. ［Key words］ children absence epilepsy；cortico⁃thalamic network；cognitive impairment；treatment ［J Nanjing Med Univ，2019，39（05）：781⁃785］ ［基金项目］ 国家自然科学基金（81471324）；江苏省卫生厅 科技项目（H201443）；南京市医学科技发展项目（ZKX11002） ∗ 通信作者（Corresponding author），E⁃mail：lidou2005@126.com ·综 述· 南京医科大学学报（自然科学版） Journal of Nanjing Medical University（Natural Sciences） 第39卷第5期 2019年5月 ·781·
第39卷第5期 782 南京医科大学学报 2019年5月 神癫痫可能涉及的基因包括γ-氨基丁酸(γ- amino--经元至丘脑中继神经元的γ-氨基丁酸能纤维。丘脑 butyric acid,GABA)A和B受体基因( GABRG2、GA-网状核在改变丘脑和大脑皮层间信息流动方向上 BRAI、 GABRB3、GABA(m、GABA(B2)2-、钙离子通起着关键作用。其细胞在睡眠时表现为节律性振 道基因( CACNAIA、 CANA1G、 CCNAlH、CAC-荡,清醒时则出现紧张性活动。而低阈值的T型Ca2 NAI、 CACNG3)23、钠离子通道基因(SCN8A)通道是丘脑皮层细胞节律性振荡变为紧张性活动 等。它们大多通过影响丘脑-皮质网络功能而发挥的关键。丘脑-皮质振荡出现异常时,广泛性棘慢波 作用。考虑到基因遗传学的复杂性,需采取更先活动随之而来。因此,广泛性棘慢波放电是这种异 进的技术手段以更好地阐明失神癫痫的遗传机制。常振荡节律的最终结果。 此外,既往硏究提示失神癫痫发作后血清神经元特 3临床表现 异性烯醇化酶( neuron- specific enolase,NSE)水平可 出现明显升高,这表明失神癫痫发作后存在着一定 CAE是一种非惊厥性全身性癫痫,患者多表 程度的脑神经元损伤,但产生的机制尚未明了。 现为频繁的失神发作(通常每日出现数次至百余 目前多种神经成像技术(脑电图、功能磁共振、次),突然发生的意识丧失是其重要特征,同时伴有 脑磁图等)应用于探究CAE棘慢波生成和维持过程反应迟钝、正在进行的行为终止。然而,发作时 的磁源定位及网络动态变化特点。基于CAE发作意识改变的程度存在个体差异性,甚至在同一个体 期脑电图上所显示的广泛性棘慢波放电特点,发作的不同发作中也存在差异。自动症是一种CAE 时似乎所有区域同时出现活动,因此儿童失神癫痫常见的临床表现,多见于口咽部,主要发生于持续 直被认为是全身性癫痫的一种。然而,有些研究时间较长或由过度换气诱发的发作中。这些症状 表明在失神发作起始前10s,局灶性皮质区域如内并不出现于所有患者,且不易受年龄及警觉状态改 侧额叶皮质、顶叶皮质开始出现活动增加n。失神变的影响。部分CAE患者尚有一些其他临床特 癫痫动物模型研究同样证实了上述观点。在失神征如凝视等-。 癫痫功能磁共振的研究中,丘脑、初级运动皮层、躯 失神发作通常持续5~30s,其后意识恢复并继 体感觉皮层、视觉和听觉皮层以及小脑磁共振信号续原来的活动。发作持续时间的长短受一些因素 增加,而扣带回、顶叶皮质、基底神经节和脑桥信号的影响,如外界刺激(过度换气,光刺激)、觉醒状 减少6。有学者认为,皮层信号的减少可能与慢态、睡眠剥夺、用药及个体因素等。而发作持续时 波的出现或不同程度的意识障碍有关,而丘脑信号间30s不认为是典型失神癫痫的特征。 增加可理解为对皮质信号减少的一种反应口。此 CAE的排除标准为:在失神发作前或发作期 外,部分研究揭示了CAE患者默认网络( default间,除典型失神发作外还存在其他类型癫痫发作如 mode network,DMN)、背侧注意网络( dorsal attention全面强直阵挛性发作( generalized tonic- clonic sei network,DAN)、突显网络( salience network,SN)的变ures,GTCS)、肌阵挛性发作以及眼睑或口周肌阵挛 化。但是,由于目前研究手段及方法对深部脑等。此外,国际抗癫痫联盟( International league 结构(如丘脑等)活动的定位能力欠佳,尚不能排除 Against Epilepsy,ILAE)将肌阵挛失神癫痫和青少年 存在丘脑主导癫痫活动的可能性。 肌阵挛癫痫作为癫痫综合征单独列出,因此,这两种 经过几十年来对棘慢波机制的研究,至今逐步癫痫综合征类型也不属于CAE的诊断范畴。 形成了脑中心学说、皮质学说、皮质-网状系统学说 4脑电图特征 皮质焦点学说等假说。近期的研究结果则更倾向 于皮质焦点学说。皮层焦点学说认为,棘慢波活动 CAE发作时脑电图典型表现为双侧同步对称 起源于局灶性皮质,并通过皮质-皮质网络传播而的广泛性3Hz棘慢复合波放电,常常突发突止 产生快速同步化活动,随后通过皮质-丘脑网络振荡50%儿童失神癫痫患者表现为典型的广泛性棘慢波 放大并维持放电。而完整的丘脑皮层环路是棘放电,而在其他患者中还可表现为单一棘波、多棘 慢复合波放电的产生所必需的。丘脑皮层环路波或非典型、不规则的广泛性棘慢波放电。从波形 由皮质锥体神经细胞、丘脑中继神经元和丘脑网状上看,在大部分棘慢复合波放电中1个慢波多对应1 核组成,其主要的突触连接包括新皮质锥体细胞与个或2个棘波,而光刺激诱发的发作每一慢波则对 丘脑网状核间的谷氨酸能纤维以及丘脑网状核神应3~4个棘波。发作终止时放电可呈不规则特征
南 京 医 科 大 学 学 报 第39卷第5期 2019年5月 神癫痫可能涉及的基因包括γ⁃氨基丁酸（γ⁃amino⁃ butyric acid，GABA）A 和 B 受体基因（GABRG2、GA⁃ BRA1、GABRB3、GABA（B1）、GABA（B2））［2-3］ 、钙离子通 道 基 因（CACNA1A、CACNA1G、CCNA1H、CAC⁃ NA1I、CACNG3）［2- 3］、钠离子通道基因（SCN8A）［4］ 等。它们大多通过影响丘脑⁃皮质网络功能而发挥 作用［3-4］ 。考虑到基因遗传学的复杂性，需采取更先 进的技术手段以更好地阐明失神癫痫的遗传机制。 此外，既往研究提示失神癫痫发作后血清神经元特 异性烯醇化酶（neuron⁃specific enolase，NSE）水平可 出现明显升高［5］ ，这表明失神癫痫发作后存在着一定 程度的脑神经元损伤，但产生的机制尚未明了。 目前多种神经成像技术（脑电图、功能磁共振、 脑磁图等）应用于探究CAE棘慢波生成和维持过程 的磁源定位及网络动态变化特点。基于 CAE 发作 期脑电图上所显示的广泛性棘慢波放电特点，发作 时似乎所有区域同时出现活动，因此儿童失神癫痫 一直被认为是全身性癫痫的一种。然而，有些研究 表明在失神发作起始前10 s，局灶性皮质区域如内 侧额叶皮质、顶叶皮质开始出现活动增加［6-7］ 。失神 癫痫动物模型研究同样证实了上述观点［8］ 。在失神 癫痫功能磁共振的研究中，丘脑、初级运动皮层、躯 体感觉皮层、视觉和听觉皮层以及小脑磁共振信号 增加，而扣带回、顶叶皮质、基底神经节和脑桥信号 减少［6，9-10］ 。有学者认为，皮层信号的减少可能与慢 波的出现或不同程度的意识障碍有关，而丘脑信号 增加可理解为对皮质信号减少的一种反应［11］ 。此 外，部分研究揭示了 CAE 患者默认网络（default mode network，DMN）、背侧注意网络（dorsal attention network，DAN）、突显网络（salience network，SN）的变 化［12⁃13］ 。但是，由于目前研究手段及方法对深部脑 结构（如丘脑等）活动的定位能力欠佳，尚不能排除 存在丘脑主导癫痫活动的可能性［14］ 。 经过几十年来对棘慢波机制的研究，至今逐步 形成了脑中心学说、皮质学说、皮质⁃网状系统学说、 皮质焦点学说等假说。近期的研究结果则更倾向 于皮质焦点学说。皮层焦点学说认为，棘慢波活动 起源于局灶性皮质［14］ ，并通过皮质⁃皮质网络传播而 产生快速同步化活动，随后通过皮质⁃丘脑网络振荡 放大并维持放电［13-15］ 。而完整的丘脑皮层环路是棘 慢复合波放电的产生所必需的［16］ 。丘脑皮层环路 由皮质锥体神经细胞、丘脑中继神经元和丘脑网状 核组成，其主要的突触连接包括新皮质锥体细胞与 丘脑网状核间的谷氨酸能纤维以及丘脑网状核神 经元至丘脑中继神经元的γ⁃氨基丁酸能纤维。丘脑 网状核在改变丘脑和大脑皮层间信息流动方向上 起着关键作用。其细胞在睡眠时表现为节律性振 荡，清醒时则出现紧张性活动。而低阈值的T型Ca2 + 通道是丘脑皮层细胞节律性振荡变为紧张性活动 的关键。丘脑⁃皮质振荡出现异常时，广泛性棘慢波 活动随之而来。因此，广泛性棘慢波放电是这种异 常振荡节律的最终结果。 3 临床表现 CAE是一种非惊厥性全身性癫痫［17］ ，患者多表 现为频繁的失神发作（通常每日出现数次至百余 次），突然发生的意识丧失是其重要特征，同时伴有 反应迟钝、正在进行的行为终止［18］ 。然而，发作时 意识改变的程度存在个体差异性，甚至在同一个体 的不同发作中也存在差异［10］ 。自动症是一种 CAE 常见的临床表现，多见于口咽部，主要发生于持续 时间较长或由过度换气诱发的发作中。这些症状 并不出现于所有患者，且不易受年龄及警觉状态改 变的影响［19］ 。部分 CAE 患者尚有一些其他临床特 征如凝视等［20］ 。 失神发作通常持续5~30 s，其后意识恢复并继 续原来的活动。发作持续时间的长短受一些因素 的影响，如外界刺激（过度换气，光刺激）、觉醒状 态、睡眠剥夺、用药及个体因素等。而发作持续时 间30 s不认为是典型失神癫痫的特征。 CAE 的排除标准为：在失神发作前或发作期 间，除典型失神发作外还存在其他类型癫痫发作如 全面强直阵挛性发作（generalized tonic ⁃clonic sei⁃ zures，GTCS）、肌阵挛性发作以及眼睑或口周肌阵挛 等。此外，国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILAE）将肌阵挛失神癫痫和青少年 肌阵挛癫痫作为癫痫综合征单独列出，因此，这两种 癫痫综合征类型也不属于CAE的诊断范畴。 4 脑电图特征 CAE 发作时脑电图典型表现为双侧同步对称 的广泛性 3 Hz 棘慢复合波放电，常常突发突止。 50%儿童失神癫痫患者表现为典型的广泛性棘慢波 放电，而在其他患者中还可表现为单一棘波、多棘 波或非典型、不规则的广泛性棘慢波放电。从波形 上看，在大部分棘慢复合波放电中1个慢波多对应1 个或2个棘波，而光刺激诱发的发作每一慢波则对 应3~4个棘波。发作终止时放电可呈不规则特征， ·782·
第39卷第5期 姜雯雯,王小姗.儿童失神癫痫的研究进展[J] 2019年5月 南京医科大学学报(自然科学版),2019,39(05):781-785 783 尤其是在患儿困倦、睡眠和过度换气时。多棘波(>癫痫联盟证据显示,对于新诊断的或未治疗的患 3个)、棘慢波活动<4s不是失神癫痫的典型特征,且者,可以选用乙琥胺( ethosuximide,ESM)、丙戊酸 提示预后较差。 ( valproic acid,VPA)和拉莫三嗪( lamotrigine,LTG) 发作间期脑电图多表现为正常的背景活动,但作为起始单药治疗药物,其中乙琥胺和丙戊酸的治 在92%的患者中可见表现为广泛性棘慢波放电的疗有效性为A级证据,拉莫三嗪为C级证据;加巴 阵发性活动。部分患者出现发作间期局灶性放喷丁( gabapentin,GBP)被确认为无效药物(F级证 电。此外,枕区2.5-4.0Hz节律性活动是另一种常据);零散的证据表明,以下药物有诱发或加重失神 见的CAE发作间期脑电图异常。 发作可能:卡马西平( carbamazepine,CBZ)、奥卡西 5合并症 平( oxcarbazepine,OXC)、苯巴比妥( phenobarbital, PB)、苯妥英钠 phenytoin,PHT)、噻加宾( tiagabine, 失神癫痫患儿存在伴发其他类型全面性癫痫TGB)和氨己烯酸( vigabatrin,VGB);左乙拉西坦(e- 发作的可能,其中全面强直阵挛性癫痫-2最常 vetiraceta,LEV)对失神发作的治疗有效性尚无法 发生于失神癫痫发作后5~10年左右。一些患者则确定。 可能出现青少年肌阵挛癫痫等更难治的综合征, 70%患者经乙琥胺治疗发作可完全控制,但如 神经心理学研究表明,在儿童期或初诊断时失神果合并其他类型的全面性发作,则不推荐用其单药 癫痫患者已存在认知、语言以及行为障碍。其中认治疗,其作用机制尚不明确。目前认为它可能通 知损害主要累及注意功能、执行功能、视觉空间记过减少丘脑内低阈值T型钙离子通道的激活,使突 忆方面,在癫痫发作经药物有效控制后功能障碍触末端的钙离子内流减少,抑制大脑运动皮质神经 仍持续存在。研究显示CAE患者注意功能选择性的信号传递,从而减少CAE发作。丙戊酸则可能通 受损,而合并儿童注意缺陷多动障碍的患儿注意力过增加谷氨酸脱羧酶的活性而提升黑质中GABA的 进一步受影响。部分患者还存在抑郁、焦虑等情浓度,从而增加GABA对突触后膜的作用,最终产生 感障碍。 治疗效果,而其血药浓度则受个体的基因多态性影 AE患者出现认知等功能受损的机制目前尚响。乙琥胺和丙戊酸均被认为是治疗的一线药 不清楚。这些功能可能会受到疾病本身因素的影物,而当乙琥胺和丙戊酸疗效相近时,乙琥胺导致 响,但难以被常规手段检测到。其他因素,如疾病的认知障碍较为少见,因而乙琥胺作为CAE治疗的 病程较长、发作频率较高、使用一种或多种抗癫痫首选药物。此外,拉莫三嗪、托吡酯( topia- 药物(anti- epileptic drugs,AEDs)治疗产生的药物不mate,TPM)、唑尼沙胺( zonisamide,ZNs)、依佐 良反应等与认知障碍加重有关。行为问题是否为加滨( ezogabine)可用于失神癫痫治疗,而左乙拉西 疾病的表现之一或由疾病导致的后果尚存在争坦用于儿童癫痫治疗的疗效存在个体差异,部分患者 议。这些合并症的存在有导致患儿社会化困难、学治疗有效,而有些患儿使用其治疗后病情加重国。 习能力较差的风险。早期评估和检测这些合并症 原则上CAE尽可能使用单药治疗,但由于其复 并采取特定的干预措施如认知行为疗法、教育教学杂的发病机制,联合用药可取得更好的治疗效果。 支持以及心理社会援助等对改善患儿的生活质量一般认为使用乙琥胺和丙戊酸联合治疗可通过药 至关重要。 物代谢动力学的相互作用而提高疗效。 6治疗和预后 目前关于药物难治性CAE的研究较少。有报 道指出迷走神经刺激对失神癫痫发作具有治疗作 6.1治疗 尽管CAE是一种年龄依赖的自限性癫痫,但由6.2预后 于其发作较为频繁、影响患儿生活质量并干扰正常 如果正确诊断并合理用药,儿童失神癫痫有着 的认知功能,一般建议使用抗癫痫药物治疗。根据较好的预后,癫痫发作可缓解并成功撤药。然而, 目前发现的CAE发病机制,药物可通过作用于多个其临床表现多变且缓解率远低于其他典型的良性 分子靶点如GABA转氨酶、钙离子通道和钠离子通癫痫。提示预后不良的因素有失神癫痫持续状态、 道等而发挥治疗作用。 失神发作起病年龄较迟(超过8岁)、异常的脑电图 CAE初始抗癫痫药物单药治疗的最新国际抗背景活动、多棘波、局灶性异常、合并肌阵挛性癫痫
尤其是在患儿困倦、睡眠和过度换气时。多棘波（> 3个）、棘慢波活动<4 s不是失神癫痫的典型特征，且 提示预后较差。 发作间期脑电图多表现为正常的背景活动，但 在 92％的患者中可见表现为广泛性棘慢波放电的 阵发性活动。部分患者出现发作间期局灶性放 电。此外，枕区 2.5~4.0 Hz 节律性活动是另一种常 见的CAE发作间期脑电图异常。 5 合并症 失神癫痫患儿存在伴发其他类型全面性癫痫 发作的可能［20］ ，其中全面强直阵挛性癫痫［21-22］ 最常 发生于失神癫痫发作后5~10年左右。一些患者则 可能出现青少年肌阵挛癫痫［23］ 等更难治的综合征。 神经心理学研究表明，在儿童期或初诊断时失神 癫痫患者已存在认知、语言以及行为障碍［24］ 。其中认 知损害主要累及注意功能、执行功能、视觉空间记 忆方面［25］ ，在癫痫发作经药物有效控制后功能障碍 仍持续存在。研究显示 CAE 患者注意功能选择性 受损，而合并儿童注意缺陷多动障碍的患儿注意力 进一步受影响［26］ 。部分患者还存在抑郁、焦虑等情 感障碍［27］ 。 CAE 患者出现认知等功能受损的机制目前尚 不清楚。这些功能可能会受到疾病本身因素的影 响，但难以被常规手段检测到。其他因素，如疾病 病程较长、发作频率较高、使用一种或多种抗癫痫 药物（anti⁃epileptic drugs，AEDs）治疗产生的药物不 良反应等与认知障碍加重有关。行为问题是否为 疾病的表现之一或由疾病导致的后果尚存在争 议。这些合并症的存在有导致患儿社会化困难、学 习能力较差的风险。早期评估和检测这些合并症 并采取特定的干预措施如认知行为疗法、教育教学 支持以及心理社会援助等对改善患儿的生活质量 至关重要。 6 治疗和预后 6.1 治疗 尽管CAE是一种年龄依赖的自限性癫痫，但由 于其发作较为频繁、影响患儿生活质量并干扰正常 的认知功能，一般建议使用抗癫痫药物治疗。根据 目前发现的CAE发病机制，药物可通过作用于多个 分子靶点如GABA转氨酶、钙离子通道和钠离子通 道等而发挥治疗作用。 CAE 初始抗癫痫药物单药治疗的最新国际抗 癫痫联盟证据显示［28］ ，对于新诊断的或未治疗的患 者，可以选用乙琥胺（ethosuximide，ESM）、丙戊酸 （valproic acid，VPA）和拉莫三嗪（lamotrigine，LTG） 作为起始单药治疗药物，其中乙琥胺和丙戊酸的治 疗有效性为 A 级证据，拉莫三嗪为 C 级证据；加巴 喷丁（gabapentin，GBP）被确认为无效药物（F 级证 据）；零散的证据表明，以下药物有诱发或加重失神 发作可能：卡马西平（carbamazepine，CBZ）、奥卡西 平（oxcarbazepine，OXC）、苯巴比妥（phenobarbital， PB）、苯妥英钠（phenytoin，PHT）、噻加宾（tiagabine， TGB）和氨己烯酸（vigabatrin，VGB）；左乙拉西坦（le⁃ vetiracetam，LEV）对失神发作的治疗有效性尚无法 确定。 70%患者经乙琥胺治疗发作可完全控制，但如 果合并其他类型的全面性发作，则不推荐用其单药 治疗［29］ ，其作用机制尚不明确。目前认为它可能通 过减少丘脑内低阈值T型钙离子通道的激活，使突 触末端的钙离子内流减少，抑制大脑运动皮质神经 的信号传递，从而减少CAE发作。丙戊酸则可能通 过增加谷氨酸脱羧酶的活性而提升黑质中GABA的 浓度，从而增加GABA对突触后膜的作用，最终产生 治疗效果，而其血药浓度则受个体的基因多态性影 响［30］ 。乙琥胺和丙戊酸均被认为是治疗的一线药 物，而当乙琥胺和丙戊酸疗效相近时，乙琥胺导致 的认知障碍较为少见，因而乙琥胺作为CAE治疗的 首选药物［29］。此外，拉莫三嗪［29］、托吡酯（topira⁃ mate，TPM）［1］ 、唑尼沙胺（zonisamide，ZNS）［31］ 、依佐 加滨（ezogabine）［32］ 可用于失神癫痫治疗，而左乙拉西 坦用于儿童癫痫治疗的疗效存在个体差异，部分患者 治疗有效，而有些患儿使用其治疗后病情加重［33］ 。 原则上CAE尽可能使用单药治疗，但由于其复 杂的发病机制，联合用药可取得更好的治疗效果。 一般认为使用乙琥胺和丙戊酸联合治疗可通过药 物代谢动力学的相互作用而提高疗效。 目前关于药物难治性 CAE 的研究较少。有报 道指出迷走神经刺激对失神癫痫发作具有治疗作 用［34］ 。 6.2 预后 如果正确诊断并合理用药，儿童失神癫痫有着 较好的预后，癫痫发作可缓解并成功撤药。然而， 其临床表现多变且缓解率远低于其他典型的良性 癫痫。提示预后不良的因素有失神癫痫持续状态、 失神发作起病年龄较迟（超过8岁）、异常的脑电图 背景活动、多棘波、局灶性异常、合并肌阵挛性癫痫 第39卷第5期 2019年5月 姜雯雯，王小姗. 儿童失神癫痫的研究进展［J］. 南京医科大学学报（自然科学版），2019，39（05）：781-785 ·783·
第39卷第5期 784 南京医科大学学报 2019年5月 发作。研究显示少数患者(7%)在12-17年随访后[7] Benuzzi e, Mirandola l, Pugnaghi m,eta. Increased cor- 仍有癫痫发作。但由于国内外各研究在入组及 tical BOLD signal anticipates generalized spike and wave 排除标准、随访时间长度等方面存在一定的差异 discharges in adolescents and adults with idiopathic gen 研究结果的可比性相对较差 eralized epilepsies[J]. Epilepsia,2012, 53(4): 622-630 [8] Littjohann A. Van Luijtelaar G. The dynamics of cortico- 7结语及展望 thalamo-cortical interactions at the transition from pre-ic- tal to ictal LFPs in absence epilepsy [j]. Neurobiol Di CAE是一种常见的儿童期癫痫综合征。其发 2012,47(1):49-60 病与遗传因素有关,目前研究认为发病累及的基因[9] Moeller p, Manesh m, Pittau e,etal. Functional connec 有编码γ-氨基丁酸、钙离子通道、钠离子通道等的基 tivity in patients with idiopathic generalized epilepsy [J] 因,但确切的遗传方式尚需进一步探究。从磁源定 Epilepsia,2011,52(3):515-522 位上来看,皮质作为局灶性起源区域最早出现活[10] Berman r, Negishi m, Vestal m,eta. Simultaneous eeg 动,而完整的皮质-丘脑网络在棘慢波放电的产生和 fMRI, and behavior in typical childhood absence seizures 维持中起关键作用。CAE患儿存在默认网络、背侧 [JJ. Epilepsia,2010,51(10):2011-2022 注意网络、突显网络的变化。然而,仍需研发空间 [11] Unterberger I, Trinka E, Kaplan PW,et al. Generalized 及时间分辨率更高的影像手段或采用多模态融合 nonmotor(absence )seizures -What do absence, general 的方法以进一步探索其磁源定位及网络的动态变 ized, and nonmotor mean? [J]. Epilepsia, 2018, 59(3) 523-529 化特点。CAE具有典型的临床特征和特异性的脑 [12] Li Q, Cao W, Liao X, et al. Altered resting state functional 电图表现。虽然CAE具有自限性,但它却存在着影 network connectivity in children absence epilepsy [j].J 响认知等功能的风险,及早发现风险并采取针对性 Neurol sci,2015,354(1-2):79-8 的干预措施可显著改善患者的生活质量。治疗上[13] Miao a, Tang I, Xiang J,etal. Dynamic magnetic source 乙琥胺、丙戊酸为一线药物。在抗癫痫药物选择上 maging of absence seizure initialization and propagation 认知不良反应是一个重要因素。迷走神经刺激技 a magnetoencephalography study [J]. Epilepsy Res, 2014 术是一种失神癫痫潜在的治疗手段。如果使用严 108(3):468-480 格的诊断标准定义,该疾病预后较好,部分患者预[141 Westmijse, Ossenblok P, Gunning B,etal. Onset and 后不良。 propagation of spike and slow wave discharges in human absence epilepsy: A MEG study [J]. Epilepsia,2009,50 [参考文献] (12):2538-2548 [1] Matricardi S. Verrotti A, Chiarelli F, et al. Current advanc- [15] Holmes MD, Brown M, Tucker DM. Are"generalized"sei- es in childhood absence epilepsy [j].Pediatr Neurol Evidence of localized mesial fro 014,50(3):205-212 tal and frontopolar discharges in absence [J]. Epilepsia [2] Yalcin 0. Genes and molecular mechanisms involved in 2004,45(12):1568-1579 the epileptogenesis of idiopathic absence epilepsies [J]. [16] Blumenfeld H Cellular and network mechanisms of spike- Seizure,2012,21(2):79-86 wave seizures[J]. Epilepsia, 2005.46(Suppl 9): 21-33 [3] Knox AT, Glauser T, Tenney J, et al. Modeling pathogene- [17] Fisher RS, Cross JH, French JA, et al. Operational classi sis and treatment response in childhood absence epilepsy fication of seizure types by the International League [ J]. Epilepsia,2018,59(1):135-145 Against Epilepsy: Position Paper of the ILAE Commission [4] Makinson CD, Tanaka BS, Sorokin JM, et al.Regulation for Classification and Terminology [J].Epilepsia, 2017, 58 of Thalamic and Cortical Network Synchrony by Scn8a (4):522-530 [J]. Neuron,2017,93(5):1165-1179 [18] Blumenfeld H. Impaired consciousness in epilepsy [j] [5]胡秀秀,董靖德,王小姗,等.血清神经元特异性烯醇化 Lancet neurol,2012,11(9):814-826 酶与儿童失神癫痫关系的研究[J].南京医科大学学报[19] Sadleir lg, Scheffer ie, Smith s,eta. Automatisms in ab (自然科学版),2010,30(6):837-840 sence seizures in children with idiopathic generalized epi [6] Carney PW, Masterton RA, Harvey AS, et al. The core net- lepsy[J]. Arch Neurol, 2009,66(6):729-734 work in absence epilepsy. Differences in cortical and tha- [20 Sadleir LG, Farrell K, Smith S, et al. Electroclinical fea- lamic BOLD response[J]. Neurology, 2010.75(10):904- ures of absence seizures in childhood absence epilepsy [J]. Neurology,2006,67(3):413-418
南 京 医 科 大 学 学 报 第39卷第5期 2019年5月 发作。研究显示少数患者（7％）在12~17年随访后 仍有癫痫发作［22］ 。但由于国内外各研究在入组及 排除标准、随访时间长度等方面存在一定的差异， 研究结果的可比性相对较差。 7 结语及展望 CAE 是一种常见的儿童期癫痫综合征。其发 病与遗传因素有关，目前研究认为发病累及的基因 有编码γ⁃氨基丁酸、钙离子通道、钠离子通道等的基 因，但确切的遗传方式尚需进一步探究。从磁源定 位上来看，皮质作为局灶性起源区域最早出现活 动，而完整的皮质⁃丘脑网络在棘慢波放电的产生和 维持中起关键作用。CAE患儿存在默认网络、背侧 注意网络、突显网络的变化。然而，仍需研发空间 及时间分辨率更高的影像手段或采用多模态融合 的方法以进一步探索其磁源定位及网络的动态变 化特点。CAE 具有典型的临床特征和特异性的脑 电图表现。虽然CAE具有自限性，但它却存在着影 响认知等功能的风险，及早发现风险并采取针对性 的干预措施可显著改善患者的生活质量。治疗上 乙琥胺、丙戊酸为一线药物。在抗癫痫药物选择上 认知不良反应是一个重要因素。迷走神经刺激技 术是一种失神癫痫潜在的治疗手段。如果使用严 格的诊断标准定义，该疾病预后较好，部分患者预 后不良。 ［参考文献］ ［1］ Matricardi S，Verrotti A，Chiarelli F，et al. Current advanc⁃ es in childhood absence epilepsy［J］. Pediatr Neurol， 2014，50（3）：205-212 ［2］ Yalçın Ö. Genes and molecular mechanisms involved in the epileptogenesis of idiopathic absence epilepsies［J］. Seizure，2012，21（2）：79-86 ［3］ Knox AT，Glauser T，Tenney J，et al. Modeling pathogene⁃ sis and treatment response in childhood absence epilepsy ［J］. Epilepsia，2018，59（1）：135-145 ［4］ Makinson CD，Tanaka BS，Sorokin JM，et al. Regulation of Thalamic and Cortical Network Synchrony by Scn8a ［J］. Neuron，2017，93（5）：1165-1179 ［5］ 胡秀秀，董靖德，王小姗，等. 血清神经元特异性烯醇化 酶与儿童失神癫痫关系的研究［J］. 南京医科大学学报 （自然科学版），2010，30（6）：837-840 ［6］ Carney PW，Masterton RA，Harvey AS，et al. The core net⁃ work in absence epilepsy. Differences in cortical and tha⁃ lamic BOLD response［J］. Neurology，2010，75（10）：904- 911 ［7］ Benuzzi F，Mirandola L，Pugnaghi M，et al. Increased cor⁃ tical BOLD signal anticipates generalized spike and wave discharges in adolescents and adults with idiopathic gen⁃ eralized epilepsies［J］. Epilepsia，2012，53（4）：622-630 ［8］ Lüttjohann A，Van Luijtelaar G. The dynamics of cortico⁃ thalamo⁃cortical interactions at the transition from pre⁃ic⁃ tal to ictal LFPs in absence epilepsy［J］. Neurobiol Dis， 2012，47（1）：49-60 ［9］ Moeller F，Maneshi M，Pittau F，et al. Functional connec⁃ tivity in patients with idiopathic generalized epilepsy［J］. Epilepsia，2011，52（3）：515-522 ［10］Berman R，Negishi M，Vestal M，et al. Simultaneous EEG， fMRI，and behavior in typical childhood absence seizures ［J］. Epilepsia，2010，51（10）：2011-2022 ［11］Unterberger I，Trinka E，Kaplan PW，et al. Generalized nonmotor（absence）seizures ⁃ What do absence，general⁃ ized，and nonmotor mean?［J］. Epilepsia，2018，59（3）： 523-529 ［12］Li Q，Cao W，Liao X，et al. Altered resting state functional network connectivity in children absence epilepsy［J］. J Neurol Sci，2015，354（1⁃2）：79-85 ［13］Miao A，Tang L，Xiang J，et al. Dynamic magnetic source imaging of absence seizure initialization and propagation： a magnetoencephalography study［J］. Epilepsy Res，2014， 108（3）：468-480 ［14］Westmijse I，Ossenblok P，Gunning B，et al. Onset and propagation of spike and slow wave discharges in human absence epilepsy：A MEG study［J］. Epilepsia，2009，50 （12）：2538-2548 ［15］Holmes MD，Brown M，Tucker DM. Are“generalized”sei⁃ zures truly generalized? Evidence of localized mesial fron⁃ tal and frontopolar discharges in absence［J］. Epilepsia， 2004，45（12）：1568-1579 ［16］Blumenfeld H. Cellular and network mechanisms of spike⁃ wave seizures［J］. Epilepsia，2005，46（Suppl 9）：21-33 ［17］Fisher RS，Cross JH，French JA，et al. Operational classi⁃ fication of seizure types by the International League Against Epilepsy：Position Paper of the ILAE Commission for Classification and Terminology［J］. Epilepsia，2017，58 （4）：522-530 ［18］ Blumenfeld H. Impaired consciousness in epilepsy［J］. Lancet Neurol，2012，11（9）：814-826 ［19］Sadleir LG，Scheffer IE，Smith S，et al. Automatisms in ab⁃ sence seizures in children with idiopathic generalized epi⁃ lepsy［J］. Arch Neurol，2009，66（6）：729-734 ［20］ Sadleir LG，Farrell K，Smith S，et al. Electroclinical fea⁃ tures of absence seizures in childhood absence epilepsy ［J］. Neurology，2006，67（3）：413-418 ·784·
第39卷第5期 姜雯雯,王小姗.儿童失神癫痫的研究进展[J] 2019年5月 南京医科大学学报(自然科学版),2019,39(05):781-785 785 [21] Shinnar S, Cnaan A, Hu F, et al. Long-term outcomes of ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and generalized tonic-clonic seizures in a childhood absence effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures epilepsy trial[J]. Neurology, 2015, 85(13): 1108-1114 and syndromes[J]. Epilepsia, 2013, 54(3): 551-563 [22] Callenbach PM, Bouma PA, Geerts AT, et al. Long-term [29] Kanner AM, Ashman E, Gloss D et al. Practice guideline atome of childhood absence epilepsy: Dutch Study update summary: Efficacy and tolerability of the new anti Epilepsy in Childhood[J]. Epilepsy Res, 2009, 83(2-3) epileptic drugs I: Treatment of new-onset epilepsy Report 249-256 of the Guideline Development, Dissemination, and Imple [23] Camfield CS, Berg A, Stephani U, et al. Transition issues mentation Subcommittee of the American Academy of for benign epilepsy with centrotemporal spikes, nonlesion Neurology and the American Epilepsy Society [J]. Neurol- al focal epilepsy in otherwise normal children, childhood ogy,2018,91(2):74-81 absence epilepsy, and juvenile myoclonic epilepsy[J.[30]朱明媚,景霞,孙芳,等.CYP2C9、CYP2A6基因多 Epilepsia, 2014, 55(Suppl 3): 16-2 态性对丙戊酸钠血药浓度的影响[J].南京医科大学学 [24] Caplan R, Siddarth P, Stahl L, et al. Childhood absence 报(自然科学版),2017,37(1):40-43 epilepsy: behavioral, cognitive, and linguistic comorbid- [31] Velizarova R, Crespel A, Genton P, et al. Zonisamide for ies[J. Epilepsia,2008,49(11):1838-1846 refractory juvenile absence epilepsy [j]. Epilepsy Res [25] Verrotti A, Matricardi S, Rinaldi VE, et al. Neuropsycho- 2014,108(7):1263-1266 logical impairment in childhood absence epilepsy: Re- [32] Vossler DG, Yilmaz U. Ezogabine treatment of childhood of the literature [J]. J Neurol Sci, 2015, 359(1-2) absence epilepsy [j]. Epileptic Disord, 2014, 16(1) [26] Lee HJ, Kim EH, Yum MS, et al. Attention profiles in [33] Weijenberg A, Brouwer OF, Callenbach PM. Levetirace- cit/hyperactivity disorder[J]. Brain Dev, 2018, 40(2) review[J]. CNS Drugs, 2015, 29(5):371-382 94-99 [34] Uyar R. Turk C Isik N, et al. The acute and delayed ef- [27] Vega C, Guo J, Killory B, et al. Symptoms of anxiety and fects of vagal nerve stimulation on an absence epilepsy depression in childhood absence epilepsy [J]. Epilepsia model in WAG/Rij [J]. Turk Neurosurg, 2016, 26(3) 2011,52(8):e70e74 352-356 [28] Glauser T, Ben Menachem E, Bourgeois B, et al. Updated [收稿日期]2018-12-23 囗 欢迎关注我刊微博、微信公众号!
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