点。目前应用最为广泛的微丸制备技术为流化床想的包衣材料。 层积式制丸和挤出-滚圆压缩式制丸。 1.2胃漂浮多技术给药系统 张伟等門采用挤出滚圆法,以90%八醇为助1,2.1胃漂浮脉冲给药系统脉冲释药系统 漂剂,10%微晶纤维素为稀释剂制得胃漂浮空白微( pulsatile drug delivery system,又称定时释药系统 丸,采用流化床包衣设备,以1%羟丙基甲基纤维( time-controlled system),是根据时辰药理学原理, 素和0.5%十二烷基硫酸钠为载药层包衣材料,将按生物时间节律特点设计的定时定量脉冲式释放 3%(wⅣ)聚维酮溶解到固含量为10%的EC水分散有效治疗量药物的一类给药系统。随着时辰药理 体包衣液,从而制得缓释层包衣材料,依次进行学及制剂学的研究进展,脉冲制剂作为新一代给 载药层和缓释层包衣。制得的雷公藤胃漂浮缓释药系统,越来越受到研究者的关注,脉冲制剂的 微丸在人工胃液中立即起漂,在8h内漂浮率均大出现实现了对某些具有节律性特征疾病的适时适 于80%,体外释放曲线符合一级释药方程,该制量给药。胃漂浮脉冲给药系统是一类可在胃液中 剂具有良好的漂浮性能和缓释特征。李海燕等間漂浮并定时释放药物活性成分的给药系统,它将 也采用了挤出滚圆法制备素丸,以EC为包衣材脉冲释药技术与胃漂浮技术相结合,能够有效防 料,流化床法制备了丹参总酚酸胃漂浮缓释微丸。治时辰节律疾病。近年来,在胃漂浮脉冲给药系 实验结果表明,包衣微丸表面光滑圆整,不同批统的研究中,由于多单元制剂具备生物利用度高、 次间微丸释药重现性良好。且在人工胃液中,微药物突释现象少、局部刺激小以及在不同组成或 丸在8h内漂浮率能达到95%左右,微丸的体外释释放模式中适应性好等优点,该制剂的开发越来 药符合 Higuchi方程,该制剂具有较理想的体外漂越受到研究者的青睐。目前已经有胃漂浮脉冲微 浮及缓释效果。 粒开发并投入工业化,主要的制备工艺有挤出滚 13胃漂浮小片膜控释小片是指先将药物与圆法、喷雾干燥法和薄膜包衣法,但还存在重现 辅料制粒,压制成小片( minitablet),其直径约为31性、安全性和有效性方面的技术障碍,有待进 mm,用缓释膜包衣后装入硬胶囊中使用,每粒胶、步解决 囊可装入几片至20片不等,同一胶囊内的小片可 武亚玲等1采用压制包衣法,片芯以羧甲基 包上不同缓释作用的衣膜或不同厚度的衣膜。淀粉钠作为崩解剂,外层衣膜以羟丙甲纤维素作 该制剂亦属于多单元剂型,在体内外皆可获得恒主要衣膜材料,配合天然凝胶材料卡拉胶, 定的释药速率,应用于胃漂浮给药系统中能进 NaHCO3作为发泡剂,所制得盐酸青藤碱漂浮型脉 步提高药物缓控释和漂浮性能↓是种较理想的冲释放片漂浮性能良好,经一定时滞后药物呈脉 口服缓控释制剂,其生产工艺也较控释小丸简便,冲释放(2h以内基本释放完全)。张伟等则采用 质量也易于控制。 挤出滚圆法,以90%十八醇为助漂剂制得空白胃 Meka等2-以盐酸雷尼替为模型药物,研漂浮微丸,使用流化床包衣设备,制备载药胃漂 发了一种新型的两相胃滞留多单元剂型,该制剂浮微丸,再以低取代羟丙基纤维素作为内溶胀层 有三层包衣:内层为隔离层,分别采用不同型号材料,以EC水分散体作为外控释层材料进行包衣 的聚丙烯酸树脂进行包衣( Eudragit rl30D、制备胃漂浮定时释药包衣微丸,将控释层包衣增 Eudragit Rs30D、 Eudragit RL3OD:RS30D=1:3);重分别为0%,8%,12%,15%,22%的包衣微丸 中层为缓释层,以 NaHCo3为起泡剂;外层用聚混均装入硬胶囊中,即得雷公藤胃漂浮型脉冲胶 甲基丙烯酸甲酯进行包衣。所制得盐酸雷尼替丁囊;所得制剂在8h内漂浮率可达80%,并于不同 胃滞留小片起漂快(3min内起漂),控释性能好,时间依次释药,从而在整体上呈现出良好的缓释 体外释药试验表明能漂浮12h,体内则能漂浮5h特征 左右,且在温度40℃、相对湿度75%的条件下储 以上提及的两种制备工艺都是目前最常用 存3个月后进行了溶出度考察,发现分别以的,国外还应用了一些新的制剂技术,如Sher等 Eudragit rl30D和 Eudragit rl30D:RS30D=1:3采用32因子设计法选定多孔载体,并采用高内相 包衣所制得的小片体外溶出度无显著差异(f>50),比乳液模板法将苯乙烯和二乙烯苯合成制备多孔 说明 Eudragit RL30D透水性能较好,是一种较理材料,再采用溶剂蒸发法制得布洛芬胃漂浮脉冲 Chin JMAP 201 1 November. Vol 28 No 11 中国现代应用药学2011年11月第28卷第11期·990· Chin JMAP, 2011 November, Vol.28 No.11 中国现代应用药学 2011 年 11 月第 28 卷第 11 期 点。目前应用最为广泛的微丸制备技术为流化床 层积式制丸和挤出-滚圆压缩式制丸。 张伟等[9]采用挤出滚圆法，以 90%十八醇为助 漂剂，10%微晶纤维素为稀释剂制得胃漂浮空白微 丸，采用流化床包衣设备，以 1%羟丙基甲基纤维 素和 0.5%十二烷基硫酸钠为载药层包衣材料，将 3%(W/V)聚维酮溶解到固含量为10%的EC水分散 体包衣液，从而制得缓释层包衣材料，依次进行 载药层和缓释层包衣。制得的雷公藤胃漂浮缓释 微丸在人工胃液中立即起漂，在 8 h 内漂浮率均大 于 80%，体外释放曲线符合一级释药方程，该制 剂具有良好的漂浮性能和缓释特征。李海燕等[10] 也采用了挤出滚圆法制备素丸，以 EC 为包衣材 料，流化床法制备了丹参总酚酸胃漂浮缓释微丸。 实验结果表明，包衣微丸表面光滑圆整，不同批 次间微丸释药重现性良好。且在人工胃液中，微 丸在 8 h 内漂浮率能达到 95%左右，微丸的体外释 药符合 Higuchi 方程，该制剂具有较理想的体外漂 浮及缓释效果。 1.1.3 胃漂浮小片 膜控释小片是指先将药物与 辅料制粒，压制成小片(minitablet)，其直径约为 3 mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊中使用，每粒胶 囊可装入几片至 20 片不等，同一胶囊内的小片可 包上不同缓释作用的衣膜或不同厚度的衣膜[11]。 该制剂亦属于多单元剂型，在体内外皆可获得恒 定的释药速率，应用于胃漂浮给药系统中能进一 步提高药物缓控释和漂浮性能，是一种较理想的 口服缓控释制剂，其生产工艺也较控释小丸简便， 质量也易于控制。 Meka 等[12-13]以盐酸雷尼替丁为模型药物，研 发了一种新型的两相胃滞留多单元剂型，该制剂 有三层包衣：内层为隔离层，分别采用不同型号 的聚丙烯酸树脂进行包衣 (Eudragit RL30D 、 Eudragit RS30D、Eudragit RL30D︰RS30D=1︰3)； 中层为缓释层，以 NaHCO3 为起泡剂；外层用聚 甲基丙烯酸甲酯进行包衣。所制得盐酸雷尼替丁 胃滞留小片起漂快(3min 内起漂)，控释性能好， 体外释药试验表明能漂浮 12 h，体内则能漂浮 5 h 左右，且在温度 40℃、相对湿度 75%的条件下储 存 3 个月后进行了溶出度考察，发现分别以 Eudragit RL30D 和 Eudragit RL30D︰RS30D=1︰3 包衣所制得的小片体外溶出度无显著差异(f2>50)， 说明 Eudragit RL30D 透水性能较好，是一种较理 想的包衣材料。 1.2 胃漂浮多技术给药系统 1.2.1 胃漂浮脉冲给药系统 脉冲释药系统 (pulsatile drug delivery system)，又称定时释药系统 (time-controlled system)，是根据时辰药理学原理， 按生物时间节律特点设计的定时定量脉冲式释放 有效治疗量药物的一类给药系统。随着时辰药理 学及制剂学的研究进展，脉冲制剂作为新一代给 药系统，越来越受到研究者的关注，脉冲制剂的 出现实现了对某些具有节律性特征疾病的适时适 量给药。胃漂浮脉冲给药系统是一类可在胃液中 漂浮并定时释放药物活性成分的给药系统，它将 脉冲释药技术与胃漂浮技术相结合，能够有效防 治时辰节律疾病。近年来，在胃漂浮脉冲给药系 统的研究中，由于多单元制剂具备生物利用度高、 药物突释现象少、局部刺激小以及在不同组成或 释放模式中适应性好等优点，该制剂的开发越来 越受到研究者的青睐。目前已经有胃漂浮脉冲微 粒开发并投入工业化，主要的制备工艺有挤出滚 圆法、喷雾干燥法和薄膜包衣法，但还存在重现 性、安全性和有效性方面的技术障碍，有待进一 步解决[14]。 武亚玲等[15]采用压制包衣法，片芯以羧甲基 淀粉钠作为崩解剂，外层衣膜以羟丙甲纤维素作 主要衣膜材料，配合天然凝胶材料卡拉胶， NaHCO3 作为发泡剂，所制得盐酸青藤碱漂浮型脉 冲释放片漂浮性能良好，经一定时滞后药物呈脉 冲释放(2 h 以内基本释放完全)。张伟等[16]则采用 挤出滚圆法，以 90%十八醇为助漂剂制得空白胃 漂浮微丸，使用流化床包衣设备，制备载药胃漂 浮微丸，再以低取代羟丙基纤维素作为内溶胀层 材料，以 EC 水分散体作为外控释层材料进行包衣 制备胃漂浮定时释药包衣微丸，将控释层包衣增 重分别为 0%，8%，12%，15%，22%的包衣微丸 混均装入硬胶囊中，即得雷公藤胃漂浮型脉冲胶 囊；所得制剂在 8 h 内漂浮率可达 80%，并于不同 时间依次释药，从而在整体上呈现出良好的缓释 特征。 以上提及的两种制备工艺都是目前最常用 的，国外还应用了一些新的制剂技术，如 Sher 等[17] 采用 32 因子设计法选定多孔载体，并采用高内相 比乳液模板法将苯乙烯和二乙烯苯合成制备多孔 材料，再采用溶剂蒸发法制得布洛芬胃漂浮脉冲