李东,等:国内外营养型脂肪乳剂研究进展1501 4 通用名 商品名 生产厂家 制剂配方 STG脂肪乳注射液 力文/ 624) 费森尤斯·卡比结构三酰甘油酯、卵磷脂、甘油、氢氧化钠和水 Structolipid 复合脂溶性维生素 维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K、大豆油、卵磷脂、甘油、氢 Vitalipid 脂肪乳 费森尤斯·卡比氧化钠和水 4国内外营养型脂肪乳发展趋势 外营养相关的胆汁淤积症状(PNAC)。在此基础上 4.1国外营养型脂肪乳的发展 为进一步优化脂肪酸组成,将大豆油、中链脂肪酸甘 纵观国外近年来营养型脂肪乳的发展,其主要着眼油酯、橄榄油、鱼油按30:30:25:15的比例混合后作为 点是油相结构的优化,以期为患者提供最理想的营养油相,制备得到了新型混合型(SMOF)脂肪乳。其中 补充。1961年,欧洲首个采用大豆油为油相制备的脂4种油提供的脂肪酸极为平衡,06多不饱和脂肪酸和 肪乳 Intralipid上市,随后出现了中链脂肪酸甘油酯、-3多不饱和脂肪酸的比例达到最佳(25:1)。这4种 橄榄油、鱼油等脂肪乳产品,被逐渐应用于临床叫。油中,大豆油提供足够的必需脂肪酸,中链脂肪酸甘 与传统的肠外营养补充液(氨基酸葡萄糖注射液)油酯为机体提供所需能量,橄榄油提供大量的单不饱 相比,最先问世的长链(大豆油)脂肪乳能够降低高和油酸和抗氧化的a-生育酚,鱼油能调节机体的免疫 葡萄糖摄取引起的副作用,并且可补充足够的能量、功能并发挥抗炎作用。临床应用显示,20%混合型 人体必需脂肪酸( essential fatty acid,EFA)和部分脂脂肪乳仅产生较低的肝药酶水平,低密度脂蛋白三酰 溶性维生素圓,因而被迅速广泛应用于临床。然而,甘油酯和C-反应蛋白水平的变化也很小,显著降低了 随着临床应用范围的逐渐扩大,特别是用于危重病人、脂肪乳产品的副作用。 婴幼儿和长期用药的患者时,人们发现大豆油脂肪乳 随着临床的应用和认识的深入,未来可能有更多的 存在一些潜在的不良反应,如网状内皮系统功能障碍、油相种类,如沙棘籽油、紫苏子油等,出现在脂肪乳 全身炎症反应加剧和肝功能损害等。 制剂中。 为解决上述问题,人们将脂肪乳的油相组成进行了4.2国内营养型脂肪乳的发展 优化,引入了中链脂肪酸甘油酯、结构三酰甘油酯和4.2.1产品研发的现状对比国内外的上市情况不难发 橄榄油等,由此开发了第2代脂肪乳。与长链脂肪酸甘现,与国外相比,我国在营养型脂肪乳生产领域还存在 油酯相比,中链脂肪酸甘油酯易水解,血浆清除迅速;较大差距。在国外,第3代脂肪乳产品已经问世,出现 其无需肉毒碱的转运,也可快速进入线粒体中被氧化,了结构三酰甘油酯、橄榄油、鱼油脂肪乳等新产品凹; 并提高酮体(乙酰乙酸盐和羟基丁酸)水平,为人体而国内发展较为缓慢,本土企业仅能生产有限的品种, 所需的能量提供可靠来源;此外,中链脂肪酸甘油酯主要是LCT脂肪乳和 MCT/LCT脂肪乳232。究其原因 代谢完全,不会在肝脏和脂肪组织蓄积,并且对改善存在如下两方面的制约因素。 氮平衡有积极影响16。橄榄油富含长链o-9单不饱1)油相供应的制约。国内具有合法来源的注射用 和脂肪酸—油酸(65%),与长链脂肪乳相比,橄榄油仅有大豆油、中链三酰甘油酯和结构三酰甘油酯等3 油脂肪乳有温和的抗炎作用,多用于伴随免疫抑制或种。由于中国与欧美等国的产业结构方面的差异,目 免疫缺陷的患者。另外,橄榄油天然富含∝生育酚,前仅有广州白云山汉方和新兴(铁岭)药业2家企业能 能够清除体内自由基,可有效降低体内的氧化应激。够生产注射用油,且品种局限于大豆油和中链三酰甘 为了更好地减少免疫刺激和炎症副反应,开发了油酯。鱼油、橄榄油等油类原料药尚未获得合法进口 第3代鱼油脂肪乳。鱼油富含ω-3脂肪酸(DHA和世界范围内,能提供符合药用要求的上述鱼油、橄榄 EPA),有益于伴随炎症相关疾病患者的营养补充,改油的企业,同样屈指可数1312(见表5)。这一状况 善气体交换,缩短患者住院时间惻,同时也能改善肠严重制约着本土企业开发相应的营养型乳剂产品。 鈞学迸辰2016年7月第40卷第7期 PPS Prog Pharm Sci Jul 2016 Vol 40 No. 7李东 , 等：国内外营养型脂肪乳剂研究进展 501 2016 年 7 月 第 40 卷 第 7 期 Prog Pharm Sci Jul. 2016 Vol. 40 No. 7 4 国内外营养型脂肪乳发展趋势 4.1 国外营养型脂肪乳的发展 纵观国外近年来营养型脂肪乳的发展，其主要着眼 点是油相结构的优化，以期为患者提供最理想的营养 补充。1961 年，欧洲首个采用大豆油为油相制备的脂 肪乳 Intralipid 上市，随后出现了中链脂肪酸甘油酯、 橄榄油、鱼油等脂肪乳产品，被逐渐应用于临床 [14]。 与传统的肠外营养补充液（氨基酸葡萄糖注射液） 相比，最先问世的长链（大豆油）脂肪乳能够降低高 葡萄糖摄取引起的副作用，并且可补充足够的能量、 人体必需脂肪酸（essential fatty acid，EFA）和部分脂 溶性维生素 [15]，因而被迅速广泛应用于临床。然而， 随着临床应用范围的逐渐扩大，特别是用于危重病人、 婴幼儿和长期用药的患者时，人们发现大豆油脂肪乳 存在一些潜在的不良反应，如网状内皮系统功能障碍、 全身炎症反应加剧和肝功能损害等 [16]。 为解决上述问题，人们将脂肪乳的油相组成进行了 优化，引入了中链脂肪酸甘油酯、结构三酰甘油酯和 橄榄油等，由此开发了第 2 代脂肪乳。与长链脂肪酸甘 油酯相比，中链脂肪酸甘油酯易水解，血浆清除迅速； 其无需肉毒碱的转运，也可快速进入线粒体中被氧化， 并提高酮体（乙酰乙酸盐和羟基丁酸）水平，为人体 所需的能量提供可靠来源；此外，中链脂肪酸甘油酯 代谢完全，不会在肝脏和脂肪组织蓄积，并且对改善 氮平衡有积极影响 [5，16]。橄榄油富含长链 ω-9 单不饱 和脂肪酸——油酸（65%），与长链脂肪乳相比，橄榄 油脂肪乳有温和的抗炎作用，多用于伴随免疫抑制或 免疫缺陷的患者 [16]。另外，橄榄油天然富含 α- 生育酚， 能够清除体内自由基，可有效降低体内的氧化应激 [17]。 为了更好地减少免疫刺激和炎症副反应，开发了 第 3 代鱼油脂肪乳。鱼油富含 ω-3 脂肪酸（DHA 和 EPA），有益于伴随炎症相关疾病患者的营养补充，改 善气体交换，缩短患者住院时间 [18]，同时也能改善肠 STG 脂肪乳注射液 (C6-24) 力文 / Structolipid 费森尤斯·卡比 结构三酰甘油酯、卵磷脂、甘油、氢氧化钠和水 复合脂溶性维生素 脂肪乳 Vitalipid 费森尤斯·卡比 维生素 A、维生素 D2、维生素 E、维生素 K、大豆油、卵磷脂、甘油、氢 氧化钠和水 通用名 商品名 生产厂家 制剂配方 外营养相关的胆汁淤积症状 (PNAC) [19]。在此基础上， 为进一步优化脂肪酸组成，将大豆油、中链脂肪酸甘 油酯、橄榄油、鱼油按 30 : 30 : 25 : 15 的比例混合后作为 油相，制备得到了新型混合型（SMOF）脂肪乳 [5]。其中， 4 种油提供的脂肪酸极为平衡，ω-6 多不饱和脂肪酸和 ω-3 多不饱和脂肪酸的比例达到最佳（2.5:1）。这 4 种 油中，大豆油提供足够的必需脂肪酸，中链脂肪酸甘 油酯为机体提供所需能量，橄榄油提供大量的单不饱 和油酸和抗氧化的 α- 生育酚，鱼油能调节机体的免疫 功能并发挥抗炎作用 [16]。临床应用显示，20% 混合型 脂肪乳仅产生较低的肝药酶水平，低密度脂蛋白三酰 甘油酯和 C-反应蛋白水平的变化也很小，显著降低了 脂肪乳产品的副作用 [20]。 随着临床的应用和认识的深入，未来可能有更多的 油相种类，如沙棘籽油、紫苏子油等，出现在脂肪乳 制剂中。 4.2 国内营养型脂肪乳的发展 4.2.1 产品研发的现状 对比国内外的上市情况不难发 现，与国外相比，我国在营养型脂肪乳生产领域还存在 较大差距。在国外，第 3 代脂肪乳产品已经问世，出现 了结构三酰甘油酯、橄榄油、鱼油脂肪乳等新产品 [21-22]； 而国内发展较为缓慢，本土企业仅能生产有限的品种， 主要是 LCT 脂肪乳和 MCT/LCT 脂肪乳 [23-24]。究其原因， 存在如下两方面的制约因素。 1）油相供应的制约。国内具有合法来源的注射用 油仅有大豆油、中链三酰甘油酯和结构三酰甘油酯等 3 种。由于中国与欧美等国的产业结构方面的差异，目 前仅有广州白云山汉方和新兴（铁岭）药业 2 家企业能 够生产注射用油，且品种局限于大豆油和中链三酰甘 油酯。鱼油、橄榄油等油类原料药尚未获得合法进口； 世界范围内，能提供符合药用要求的上述鱼油、橄榄 油的企业，同样屈指可数 [12-13，25]（见表 5）。这一状况 严重制约着本土企业开发相应的营养型乳剂产品。 续表 4