李东,等:国内外营养型脂肪乳剂研究进展1503 由于市场竞争日益激烈,为实现产品利润的最大化,脂肪乳物理化学稳定性,保证其安全性和有效性。 部分国内企业开始研究在原有LCT脂肪乳和 MCT/LCT如前文所述,脂肪乳中油相和磷脂中脂肪酸不饱和程度 脂肪乳处方的基础上,尝试将蛋黄卵磷脂的用量降低,较高,在生产和贮藏过程中容易被氧化,生成过氧化物, 从技术角度降低生产成本,保证竞争力和产品利润四到。其进一步会分解成醛类、酮类物质。这类物质会损害 由于脂肪乳生产技术难度大,需要系统的过程控制,基础代谢,并进一步破坏细胞和组织的正常生理功能。 同时存在上述制约因素,国内仅有华瑞制药、西安力过氧化值是评价油脂或脂肪酸被氧化程度的指标,其数 邦、广州百特侨光等少数企业能够生产卵磷脂用量低值可以判断产品质量和变质程度。甲氧基苯胺值能够 于1.2%的产品。 指示产品中醛类、酮类物质的含量。上述指标的应用 4.2.2已上市产品的质量升级国内企业通过多年的技能够良好地监测脂肪乳制剂的氧化程度,以保证产品 术消化和积累,在脂肪乳剂的研发与生产上,均取得质量。 了不错的成绩。然而,市场反馈的结果显示,国产品可见,从处方、辅料和工艺等方面整体优化,促进 种在外观、质量指标的控制方面,与原研产品还存在产品质量升级,确保自制品种与原研产品质量和功效的 较大差距,国产产品的质量普遍劣于原研产品。 致性,确保在市场竞争和监管压力下保持优势地位 随着国家对仿制药质量要求不断提高,CFDA的是本土脂肪乳制造企业面临的挑战 监管力度也日趋严格。国家药典委员会于2015年7月 8日分别出台了《脂肪乳(C14-24)注射液国家标准》5展望 和《中长链脂肪乳注射液国家标准》的征求意见稿。 营养型脂肪乳剂从问世至今,经历了约半个世纪, 与国内企业目前执行的部颁标准相比,新标准中增加已经取得了的较大的发展。国外相关产业的发展已相当 了过氧化值、甲氧基苯胺、脂肪酸组成、溶血磷脂酰成熟,国内企业在产品组方、生产和质量控制方面积累 胆碱/溶血磷脂酰乙醇胺、渗透压摩尔浓度共5个检査了相当的实践经验,但仍处于起步阶段。在当前国家提 项目;关于乳粒项目的要求则更加严格,增加了“基倡创新和全面提升仿制药质量的大背景下,克服原辅 于单粒子光学传感技术的光阻法测定,大于5μm的乳料制约,优化产品结构;精耕细作,提升生产技术水平, 粒加权总体积不得超过油相体积的0.05%”的要求 全面促进产品质量升级,是国内脂肪乳制造产业发展 对已上市产品质量升级的着眼点,主要集中在提高的必经之路 参考文献] I Tamilvanan S, Benita S. The potential of lipid emulsion for ocular 6 Larsen B M K, Goonewardene L A, Joffe AR, et al. Pre-treatment with delivery of lipophilic drugs[]. Eur J Pharm Biopharm, 2004, 58(2) an intravenous lipid emulsion containing fish oil(eicosapentaenoic and 357-368 docosahexaenoic acid) decreases infammatory markers after open-heart 2 Mac Fie J. The development of fat emulsions[J]. Nutrition, 1999, surgery in infants: a randomized, controlled trial[]. Clin Nutr, 2012, 15(7/8)641-645 31(3):322-329 3 Zhao X, Liu F G, Ma CC, et al. Effect of carrier oils on the [7 Huck-lniart C, Alvarez-Cerimedo MS, Candal R J, et al. Structures and physicochemical properties of orange oil beverage emulsions). Food stability of lipid emulsions formulated with sodium caseinate[]. Curr Res nt,2015,74(8)260-268 Opin Colloid In, 2011, 16(5): 412-420 4]高杨,许真玉,杨建红,等,脂肪乳注射剂仿制和变更申请中应关注18 Arshad A, Chung WY, Isherwood J,eta. Cellular and plasma uptake 的明磷脂问题[中国药事,2013,27(2)160-162. of parenteral omega-3 rich lipid emulsion fatty acids in patients with 5 Zhu M B, Li X L Meta-analysis of structured triglyceride versus other advanced pancreatic cancer]. Clin Nutr, 2014, 33(5): 895-899. lipid emulsions for parenteral nutrition []. Nutrition,2013.296)833-19张会丽,王成港,王春龙.丙泊酚载药脂肪乳的处方及工艺研究 天津药学,2007,19(5)31-3 鈞学迸辰2016年7月第40卷第7期 PPS Prog Pharm Sci Jul 2016 Vol 40 No. 7李东 , 等：国内外营养型脂肪乳剂研究进展 503 2016 年 7 月 第 40 卷 第 7 期 Prog Pharm Sci Jul. 2016 Vol. 40 No. 7 Tamilvanan S, Benita S. The potential of lipid emulsion for ocular delivery of lipophilic drugs[J]. Eur J Pharm Biopharm, 2004, 58(2): 357-368. MacFie J. The development of fat emulsions[J]. Nutrition, 1999, 15(7/8): 641-645. Zhao X, Liu F G, Ma C C, et al. Effect of carrier oils on the physicochemical properties of orange oil beverage emulsions[J]. Food Res Intl, 2015, 74(8): 260-268. 高杨 , 许真玉 , 杨建红 , 等 . 脂肪乳注射剂仿制和变更申请中应关注 的卵磷脂问题 [J]. 中国药事 , 2013, 27(2): 160-162. 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[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [ 参 考 文 献 ] 由于市场竞争日益激烈，为实现产品利润的最大化， 部分国内企业开始研究在原有 LCT 脂肪乳和 MCT/LCT 脂肪乳处方的基础上，尝试将蛋黄卵磷脂的用量降低， 从技术角度降低生产成本，保证竞争力和产品利润[29-30]。 由于脂肪乳生产技术难度大，需要系统的过程控制， 同时存在上述制约因素，国内仅有华瑞制药、西安力 邦、广州百特侨光等少数企业能够生产卵磷脂用量低 于 1.2% 的产品。 4.2.2 已上市产品的质量升级 国内企业通过多年的技 术消化和积累，在脂肪乳剂的研发与生产上，均取得 了不错的成绩。然而，市场反馈的结果显示，国产品 种在外观、质量指标的控制方面，与原研产品还存在 较大差距，国产产品的质量普遍劣于原研产品。 随着国家对仿制药质量要求不断提高，CFDA 的 监管力度也日趋严格。国家药典委员会于 2015 年 7 月 8 日分别出台了《脂肪乳（C14-24）注射液国家标准》 和《中长链脂肪乳注射液国家标准》的征求意见稿。 与国内企业目前执行的部颁标准相比，新标准中增加 了过氧化值、甲氧基苯胺、脂肪酸组成、溶血磷脂酰 胆碱/溶血磷脂酰乙醇胺、渗透压摩尔浓度共 5 个检查 项目；关于乳粒项目的要求则更加严格，增加了“基 于单粒子光学传感技术的光阻法测定，大于 5 μm 的乳 粒加权总体积不得超过油相体积的 0.05%”的要求。 对已上市产品质量升级的着眼点，主要集中在提高 脂肪乳物理化学稳定性，保证其安全性和有效性 [31]。 如前文所述，脂肪乳中油相和磷脂中脂肪酸不饱和程度 较高，在生产和贮藏过程中容易被氧化，生成过氧化物， 其进一步会分解成醛类、酮类物质。这类物质会损害 基础代谢，并进一步破坏细胞和组织的正常生理功能。 过氧化值是评价油脂或脂肪酸被氧化程度的指标，其数 值可以判断产品质量和变质程度。甲氧基苯胺值能够 指示产品中醛类、酮类物质的含量 [32]。上述指标的应用， 能够良好地监测脂肪乳制剂的氧化程度，以保证产品 质量。 可见，从处方、辅料和工艺等方面整体优化，促进 产品质量升级，确保自制品种与原研产品质量和功效的 一致性，确保在市场竞争和监管压力下保持优势地位， 是本土脂肪乳制造企业面临的挑战。 5 展望 营养型脂肪乳剂从问世至今，经历了约半个世纪， 已经取得了的较大的发展。国外相关产业的发展已相当 成熟，国内企业在产品组方、生产和质量控制方面积累 了相当的实践经验，但仍处于起步阶段。在当前国家提 倡创新和全面提升仿制药质量的大背景下，克服原辅 料制约，优化产品结构；精耕细作，提升生产技术水平， 全面促进产品质量升级，是国内脂肪乳制造产业发展 的必经之路