第十四章固有免疫系统及其应答【学习要求】掌握：固有免疫系统的组成，巨噬细胞和NK细胞的功能，固有免疫应答的特点。熟悉：其他固有免疫细胞和固有免疫分子及其作用。了解：固有免疫应答与适应性免疫应答的关系。【学习精要】固有免疫应答又称非特异性免疫应答，是机体长期在种系进化过程中形成的天然免疫功能。固有免疫系统由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。第一节固有免疫系统概述一、组织屏障及其主要作用（一）皮肤黏膜屏障皮肤黏膜及其附属成分组成的物理屏障、化学屏障和微生物屏障，是机体阻挡和抗御外来病原体入侵的第一道防线。1.物理屏障：皮肤黏膜的机械阻挡、呼吸道纤毛摆动及黏膜分泌液的黏附或冲洗作用。2.化学屏障：皮肤黏膜分泌物中的杀/抑菌物质，如皮脂腺分泌物不饱和脂肪酸、汗液乳酸、胃液胃酸等。3.微生物屏障：寄居在皮肤黏膜表面的正常菌群可通过竞争结合上皮细胞、竞争吸收营养物质和分泌杀/抑菌物质等方式防御病原体的感染。临床长期大量应用广谱抗生素可造成肠道菌群失调引发肠炎。（二）体内屏障1.血脑屏障：阻止病原体进入中枢神经系统。婴幼儿血脑屏障发育不完善，易发生中枢神经系统感染。2.血胎屏障：阻止病原体和有害物质进入胎儿体内，但不妨碍母子间营养物质交换。妊娠早期（3个月内）血胎屏障发育不完善，孕妇感染风疹病毒、巨细胞病毒可致胎儿畸形或流产。二、固有免疫细胞的种类及其模式识别受体（一）固有免疫细胞的种类1.经典固有免疫细胞：单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞
第十四章 固有免疫系统及其应答 【学习要求】 掌握：固有免疫系统的组成，巨噬细胞和 NK 细胞的功能，固有免疫应答的特点。 熟悉：其他固有免疫细胞和固有免疫分子及其作用。 了解：固有免疫应答与适应性免疫应答的关系。 【学习精要】 固有免疫应答又称非特异性免疫应答，是机体长期在种系进化过程中形成的天然免疫功 能。固有免疫系统由组织屏障、固有免疫细胞和固有免疫分子组成。 第一节 固有免疫系统概述 一、组织屏障及其主要作用 （一）皮肤黏膜屏障 皮肤黏膜及其附属成分组成的物理屏障、化学屏障和微生物屏障，是机体阻挡和抗御外 来病原体入侵的第一道防线。 1.物理屏障：皮肤黏膜的机械阻挡、呼吸道纤毛摆动及黏膜分泌液的黏附或冲洗作用。 2.化学屏障：皮肤黏膜分泌物中的杀/抑菌物质，如皮脂腺分泌物不饱和脂肪酸、汗液乳 酸、胃液胃酸等。 3.微生物屏障：寄居在皮肤黏膜表面的正常菌群可通过竞争结合上皮细胞、竞争吸收营 养物质和分泌杀/抑菌物质等方式防御病原体的感染。临床长期大量应用广谱抗生素可造成 肠道菌群失调引发肠炎。 （二）体内屏障 1.血脑屏障：阻止病原体进入中枢神经系统。婴幼儿血脑屏障发育不完善，易发生中枢 神经系统感染。 2.血胎屏障：阻止病原体和有害物质进入胎儿体内，但不妨碍母子间营养物质交换。妊 娠早期（3 个月内）血胎屏障发育不完善，孕妇感染风疹病毒、巨细胞病毒可致胎儿畸形或 流产。 二、固有免疫细胞的种类及其模式识别受体 （一）固有免疫细胞的种类 1.经典固有免疫细胞：单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、 嗜碱性粒细胞、肥大细胞
2.固有淋巴样细胞（ILCs）：ILC1、ILC2、ILC3、NK细胞。3.固有淋巴细胞：T细胞、B1细胞、NKT细胞。（二）固有免疫细胞表达的模式识别受体固有免疫细胞通过模式识别受体识别病原体表面的病原体相关模式分子。1.模式识别受体（PRR)：指存在于固有免疫细胞表面、细胞器膜上、胞浆和血液中的一类能直接识别病原体及其产物或宿主畸变和衰老调亡细胞表面某些特定分子结构的受体。包括膜型PRR和和分泌型PRR，其中膜型PRR分为甘露糖受体（MR）、清道夫受体（SR）和Toll样受体（TLR）：分泌型PRR分为甘露聚糖结合凝集素（MBL）、C反应蛋白和脂多糖结合蛋白。2.病原体相关模式分子（PAMP)：指某些病原体及其产物所共有的高度保守，且对病原体生存和致病性不可或缺的特定结构分子。主要包括肽聚糖、磷壁酸、脂多糖、脂蛋白、酵母多糖、单链/双链RNA、HSP、非甲基化GpGDNA、甘露糖残基等。三、固有免疫分子及其主要作用1.补体系统：补体激活后具有溶解、调理、清除免疫复合物、促炎作用。2.细胞因子：具有抗病毒、抗肿瘤、促炎等作用。3.抗菌肽：其中α-防御素具有杀伤细菌、真菌、病毒作用。4.溶菌酶：破坏G+菌细胞壁肽聚糖。5.乙型溶素：对G+菌细胞膜产生非酶性破坏。口诀：皮肤黏膜外屏障，血脑胎盘共三样。巨噬单核嗜中粒，吞噬抗原是专长。补体干扰溶菌酶，同在体液把菌抗。第二节固有免疫细胞及其主要作用一、经典固有免疫细胞1.单核细胞：占外周血液中白细胞总数的3%~8%，在血液中停留12~24小时后迁移至全身组织器官分化发育为巨噬细胞。2.巨噬细胞（macrophage，Md）定居在不同组织中，如肝脏中的库普弗细胞、中枢神经系统中的小胶质细胞、骨组织中的破骨细胞等。游走巨噬细胞广泛分布于结缔组织中，具有很强的变形运动及识别吞噬和杀伤清除病原体等抗原性异物的能力；作为专职抗原提呈细胞，具有摄取、加工提呈抗原启动
2.固有淋巴样细胞（ILCs）：ILC1、ILC2、ILC3、NK 细胞。 3.固有淋巴细胞：γδT 细胞、B1 细胞、NKT 细胞。 （二）固有免疫细胞表达的模式识别受体 固有免疫细胞通过模式识别受体识别病原体表面的病原体相关模式分子。 1.模式识别受体（PRR）：指存在于固有免疫细胞表面、细胞器膜上、胞浆和血液中的 一类能直接识别病原体及其产物或宿主畸变和衰老凋亡细胞表面某些特定分子结构的受体。 包括膜型 PRR 和和分泌型 PRR，其中膜型 PRR 分为甘露糖受体（ MR）、清道夫受体（SR） 和 Toll 样受体（TLR）；分泌型 PRR 分为甘露聚糖结合凝集素（MBL）、C 反应蛋白和脂多 糖结合蛋白。 2.病原体相关模式分子 （PAMP）：指某些病原体及其产物所共有的高度保守，且对病 原体生存和致病性不可或缺的特定结构分子。主要包括肽聚糖、磷壁酸、脂多糖、脂蛋白、 酵母多糖、单链/双链 RNA、HSP、非甲基化 GpG DNA、甘露糖残基等。 三、固有免疫分子及其主要作用 1.补体系统：补体激活后具有溶解、调理、清除免疫复合物、促炎作用。 2.细胞因子：具有抗病毒、抗肿瘤、促炎等作用。 3.抗菌肽：其中 α-防御素具有杀伤细菌、真菌、病毒作用。 4.溶菌酶：破坏 G+菌细胞壁肽聚糖。 5.乙型溶素：对 G+菌细胞膜产生非酶性破坏。 口诀：皮肤黏膜外屏障，血脑胎盘共三样。 巨噬单核嗜中粒，吞噬抗原是专长。 补体干扰溶菌酶，同在体液把菌抗。 第二节 固有免疫细胞及其主要作用 一、经典固有免疫细胞 1.单核细胞：占外周血液中白细胞总数的 3%~8%，在血液中停留 12~24 小时后迁移至 全身组织器官分化发育为巨噬细胞。 2.巨噬细胞（macrophage，Mφ） 定居在不同组织中，如肝脏中的库普弗细胞、中枢神经系统中的小胶质细胞、骨组织中 的破骨细胞等。游走巨噬细胞广泛分布于结缔组织中，具有很强的变形运动及识别吞噬和杀 伤清除病原体等抗原性异物的能力；作为专职抗原提呈细胞，具有摄取、加工提呈抗原启动
适应性免疫应答的能力。(1)巨噬细胞表面的受体：包括模式识别受体（甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体）调理性受体（IgGFcR、C3b/C4bR）、趋化和活化相关的细胞因子受体（MCP-1R、MIP-1R和IFN-、M-CSF、GM-CSF等）、抗原加工提呈和诱导产生共刺激信号的分子。(2)巨噬细胞的生物学功能①吞噬杀伤病原体：通过氧依赖性杀菌系统（包括反应性氧中间物一超氧阴离子、游离羟基、过氧化氢、单态氧和反应性氮中间物一NO）和氧非依赖性杀菌系统（乳酸、溶菌酶、α-防御素）两条途径杀伤破坏摄取的病原体。②杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞：MΦ激活可有效杀伤靶细胞，还能通过ADCC效应发挥作用。③参与炎症反应：感染部位产生MIP-1、GM-CSF、M-CSF、IFN-等细胞因子，可募集和活化MΦ。活化的MΦ可分泌MIP-1、MCP-1和IL-8等趋化因子和IL-1、IL-6等促炎细胞因子或其他炎性介质参与和促进炎症反应。④加工提呈抗原启动适应性免疫应答：MΦ作为APC，可将外源性和内源性抗原加工处理，以抗原肽-MHCI171类分子复合物的形式表达在细胞表面，提呈给CD4+/CD8+T细胞。③免疫调节作用：活化MΦ分泌细胞因子IL-12、M2MΦ分泌IL-10。3.树突状细胞：来源于骨髓的髓样干细胞和淋巴样干细胞，分布于除脑以外全身组织脏器，数量较少：分为未成熟DC和成熟DC。DC的功能：一是专职提呈抗原一未成熟DC摄取加工抗原能力强，而成熟DC提呈抗原、激活初始T细胞活化启动适应性免疫应答能力强；二是免疫调节一DC分泌细胞因子（IFN-α/IFN-β、IL-12）。4.中性粒细胞和肥大细胞：粒细胞主要分布于血液和黏膜结缔组织中，包括中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。粒细胞是参与炎症反应、抗寄生虫感染和过敏反应的主要效应细胞。中性粒细胞占白细胞总数的60%～70%，具有IgGFcR和C3bR，具有很强的趋化和吞噬能力。肥大细胞主要存在于黏膜和结缔组织，是参与过敏性炎症反应的主要效应细胞。二、固有淋巴样细胞（ILCs）表达与其活化或抑制相关的受体，包括ILC1、ILC2、ILC3、NK细胞，通过分泌细胞因子参与抗感染免疫或过敏性炎症反应。自然杀伤细胞（naturalkller，NK)：来源于骨髓淋巴样干细胞，表面标志为CD3~CD19“D56*CD16+，广泛分布于血液、外周淋巴组织、肝、脾等脏器中。NK细胞功能有自然杀伤作用、ADCC、分泌细胞因子（IFN-、TNF-α）参与免疫调节。NK细胞表面杀伤活化
适应性免疫应答的能力。 ⑴巨噬细胞表面的受体：包括模式识别受体（甘露糖受体、清道夫受体、Toll 样受体）、 调理性受体（IgG FcR、C3b/C4bR）、趋化和活化相关的细胞因子受体（MCP-1R、MIP-1R 和 IFN-γ、M-CSF、GM-CSF 等）、抗原加工提呈和诱导产生共刺激信号的分子。 ⑵巨噬细胞的生物学功能 ①吞噬杀伤病原体：通过氧依赖性杀菌系统（包括反应性氧中间物—超氧阴离子、游离 羟基、过氧化氢、单态氧和反应性氮中间物—NO）和氧非依赖性杀菌系统（乳酸、溶菌酶、 α-防御素）两条途径杀伤破坏摄取的病原体。 ②杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞：MΦ 激活可有效杀伤靶细胞，还能通过 ADCC 效 应发挥作用。 ③参与炎症反应：感染部位产生 MIP-1、GM-CSF、M-CSF、IFN-γ 等细胞因子，可募 集和活化 MΦ。活化的 MΦ 可分泌 MIP-1、MCP-1 和 IL-8 等趋化因子和 IL-1、IL-6 等促炎 细胞因子或其他炎性介质参与和促进炎症反应。 ④加工提呈抗原启动适应性免疫应答：MΦ作为 APC，可将外源性和内源性抗原加工处 理，以抗原肽-MHCⅡ/Ⅰ类分子复合物的形式表达在细胞表面，提呈给 CD4+ /CD8+T 细胞。 ⑤免疫调节作用：活化 MΦ分泌细胞因子 IL-12、M2 MΦ分泌 IL-10。 3.树突状细胞：来源于骨髓的髓样干细胞和淋巴样干细胞，分布于除脑以外全身组织脏 器，数量较少；分为未成熟 DC 和成熟 DC。DC 的功能：一是专职提呈抗原—未成熟 DC 摄取加工抗原能力强，而成熟 DC 提呈抗原、激活初始 T 细胞活化启动适应性免疫应答能力 强；二是免疫调节—DC 分泌细胞因子（IFN-α/IFN-β、IL-12）。 4.中性粒细胞和肥大细胞：粒细胞主要分布于血液和黏膜结缔组织中，包括中性粒细胞、 嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞。粒细胞是参与炎症反应、抗寄生虫感染和过敏反应的主要效 应细胞。中性粒细胞占白细胞总数的 60%～70%，具有 IgG FcR 和 C3bR，具有很强的趋化 和吞噬能力。肥大细胞主要存在于黏膜和结缔组织，是参与过敏性炎症反应的主要效应细胞。 二、固有淋巴样细胞（ILCs） 表达与其活化或抑制相关的受体，包括 ILC1、ILC2、ILC3、NK 细胞，通过分泌细胞 因子参与抗感染免疫或过敏性炎症反应。 自然杀伤细胞（natural killer，NK）：来源于骨髓淋巴样干细胞，表面标志为 CD3－ CD19 －D56＋ CD16＋，广泛分布于血液、外周淋巴组织、肝、脾等脏器中。NK 细胞功能有自然杀 伤作用、ADCC、分泌细胞因子（IFN-γ、TNF-α）参与免疫调节。NK 细胞表面杀伤活化
受体/杀伤抑制受体通过穿孔素/颗粒酶途径、死亡受体途径（FasL/Fas、TNF-α/TNFR）杀伤靶细胞。三、固有淋巴细胞主要包括8T细胞、B1细胞、NKT细胞，其TCR或BCR为有限多样性抗原识别受体，在机体早期抗感染免疫过程中发挥重要作用。1.自然杀伤T细胞（naturekillerTcell，NKT)：表面标志为CD56、TCR-CD3复合物，主要分布于骨髓、肝脏、胸腺。识别特点是TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，不受MHC限制；可识别靶细胞CD1分子提呈的磷脂类和糖脂类抗原。功能：杀伤靶细胞，机制与CTL类似；分泌细胞因子参与免疫调节（IL-4、IFN-)。2.8T细胞：主要分布于肠道、呼吸道及泌尿生殖道等皮肤黏膜，识别特点是TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，不受MHC限制；可识别靶细胞表面的热休克蛋白、病毒蛋白、CD分子提呈的糖脂类或磷脂类抗原等。功能：杀伤靶细胞，杀伤机制与CTL类似；分泌细胞因子参与免疫调节（IL-17、IFN-、TNF-α）。3.B1细胞：表面标志为CD5+、mlgMt，主要分布于胸膜腔、腹膜腔、肠道固有层。识别特点是BCR缺乏多样性，识别多糖类TI抗原、变性的自身抗原。产生免疫应答的主要特点是多糖抗原或变性的自身抗原刺激B1细胞48h内产生低亲和力IgM，无Ig类别转换，无免疫记忆。第三节固有免疫应答的作用时相和作用特点一、固有免疫应答的作用时相1.即刻固有免疫应答阶段：发生于感染04h，主要作用包括皮肤黏膜屏障作用、补体旁路途径激活后杀菌、局部中性粒细胞活化对病原体的吞噬杀伤、皮下巨噬细胞对病原体的吞噬清除。中性粒细胞是机体抗胞外病原体感染的主要效应细胞，绝大多数病原体感染终止于此时相。2.早期诱导固有免疫应答阶段：发生于感染后4～96h，主要作用包括被募集的巨噬细胞产生促炎CK和炎性介质，NK细胞、T细胞和NKT细胞杀伤病毒感染或肿瘤细胞，B1细胞识别细菌多糖抗原，48h内产生IgM。3.适应性免疫应答启动阶段：发生于感染96h后，接受病原体刺激的未成熟DC从局部感染组织迁移到外周免疫器官并发育成熟，可有效激活抗原特异性初始T细胞。二、固有免疫应答的作用特点
受体/杀伤抑制受体通过穿孔素/颗粒酶途径、死亡受体途径（FasL/Fas、TNF-α/TNFR）杀伤 靶细胞。 三、固有淋巴细胞 主要包括 γδT 细胞、B1 细胞、NKT 细胞，其 TCR 或 BCR 为有限多样性抗原识别受体， 在机体早期抗感染免疫过程中发挥重要作用。 1.自然杀伤 T 细胞（nature killer T cell，NKT）：表面标志为 CD56、TCR-CD3 复合物， 主要分布于骨髓、肝脏、胸腺。识别特点是 TCR 缺乏多样性，抗原识别谱窄，不受 MHC 限制；可识别靶细胞 CD1 分子提呈的磷脂类和糖脂类抗原。功能：杀伤靶细胞，机制与 CTL 类似；分泌细胞因子参与免疫调节（IL-4、IFN-γ）。 2.γδT 细胞：主要分布于肠道、呼吸道及泌尿生殖道等皮肤黏膜，识别特点是 TCR 缺乏 多样性，抗原识别谱窄，不受 MHC 限制；可识别靶细胞表面的热休克蛋白、病毒蛋白、CD1 分子提呈的糖脂类或磷脂类抗原等。功能：杀伤靶细胞，杀伤机制与 CTL 类似；分泌细胞 因子参与免疫调节（IL-17、IFN-γ、TNF-α）。 3.B1 细胞：表面标志为 CD5+、mIgM+，主要分布于胸膜腔、腹膜腔、肠道固有层。识 别特点是 BCR 缺乏多样性，识别多糖类 TI 抗原、变性的自身抗原。产生免疫应答的主要特 点是多糖抗原或变性的自身抗原刺激 B1 细胞 48h 内产生低亲和力 IgM，无 Ig 类别转换，无 免疫记忆。 第三节 固有免疫应答的作用时相和作用特点 一、固有免疫应答的作用时相 1.即刻固有免疫应答阶段：发生于感染 0～4h，主要作用包括皮肤黏膜屏障作用、补体 旁路途径激活后杀菌、局部中性粒细胞活化对病原体的吞噬杀伤、皮下巨噬细胞对病原体的 吞噬清除。中性粒细胞是机体抗胞外病原体感染的主要效应细胞，绝大多数病原体感染终止 于此时相。 2.早期诱导固有免疫应答阶段：发生于感染后 4～96h，主要作用包括被募集的巨噬细胞 产生促炎 CK 和炎性介质，NK 细胞、T 细胞和 NKT 细胞杀伤病毒感染或肿瘤细胞，B1 细 胞识别细菌多糖抗原，48h 内产生 IgM。 3.适应性免疫应答启动阶段：发生于感染 96h 后，接受病原体刺激的未成熟 DC 从局部 感染组织迁移到外周免疫器官并发育成熟，可有效激活抗原特异性初始 T 细胞。 二、固有免疫应答的作用特点
固有免疫细胞通过PRR识别病原体、病毒感染细胞或肿瘤细胞的PAMP而被激活产生免疫应答。固有免疫细胞可通过趋化募集，不经克隆扩增即可迅速发挥效应。固有免疫应答无免疫记忆，维持时间较短。固有免疫应答参与适应性免疫应答的全过程，并能影响适应性免疫应答的类型。【习题】（一）问答题1.巨噬细胞主要有哪些生物学作用？【答案】（一）问答题1.答题要点：①吞噬杀伤病原体：通过氧依赖性杀菌系统和氧非依赖性杀菌系统杀伤破坏摄取的病原体：②杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞；③参与炎症反应：募集和活化MΦ参④加工提呈抗原启动适应性免疫应答：③免疫调节作用：活化MΦ分泌细与促进炎症反应；胞因子
固有免疫细胞通过 PRR 识别病原体、病毒感染细胞或肿瘤细胞的 PAMP 而被激活产生 免疫应答。固有免疫细胞可通过趋化募集，不经克隆扩增即可迅速发挥效应。固有免疫应答 无免疫记忆，维持时间较短。固有免疫应答参与适应性免疫应答的全过程，并能影响适应性 免疫应答的类型。 【习题】 （一）问答题 1.巨噬细胞主要有哪些生物学作用？ 【答案】 （一）问答题 1.答题要点：①吞噬杀伤病原体：通过氧依赖性杀菌系统和氧非依赖性杀菌系统杀伤破 坏摄取的病原体；②杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞；③参与炎症反应：募集和活化 MΦ参 与促进炎症反应；④加工提呈抗原启动适应性免疫应答；⑤免疫调节作用：活化 MΦ分泌细 胞因子