第十章T淋巴细胞T淋巴细胞（Tlymphocyte）来源于胸腺（Thymus），故称T细胞。成熟T细胞定居于外周免疫器官的胸腺依赖区，它们不但介导适应性细胞免疫应答，在胸腺依赖性抗原诱导的体液免疫应答中亦发挥重要的辅助作用，所以T细胞在适应性免疫应答中占据核心地位。T细胞缺陷既影响机体细胞免疫应答，也影响体液免疫应答，可导致对多种病原微生物甚至条件致病微生物（如白色念珠菌和卡氏肺囊虫）的易感性、抗肿瘤效应减弱等病理现象。第一节丁细胞的分化发育骨髓多能造血干细胞（hematopoietic stemcell,HSC）在骨髓中分化成淋巴样祖细胞（lymphoidprogenitorcell）。淋巴样祖细胞可经血液循环进入胸腺，在胸腺中完成T细胞的发育，成为成熟T细胞，再随血液循环进人外周淋巴器官，主要定居于外周淋巴器官的胸腺依赖区，接受抗原刺激发生免疫应答。整个过程中T细胞在胸腺中的发育至关重要。一、T细胞在胸腺中的发育正常机体的成熟T细胞既要对多样性的非己抗原发生免疫应答，又要对自身抗原发生免疫耐受。为达到此要求，在胸腺T细胞的发育过程中，首先要经历其抗原识别受体（TCR）的基因重排，表达多样性的TCR，然后经历阳性选择和阴性选择。TCR是由α、β肽链或、8肽链构成的异二聚体。T细胞在胸腺中发育的最核心事件是获得多样性TCR的表达、自身MHC限制性（阳性选择）以及自身免疫耐受（阴性选择）的形成（图10-1）。（动画10-1T细胞的分化发育”）骨髓胸腺外周DNDPSPCD8TCRαβ/CD3CD3前TCR/CD3TCR基阴性选择TCR基因重排因重排/CD8*T细胞CTL阳性选择CD4YTCRY6/CD3Th1造血祖T细胞淋巴样前T细胞2干细胞干细胞YCD4*T细胞Tho未成熟T细胞成熟T细胞Th2图10-1T细胞的发育DN：双阴性（CD4~CD8-）；DP：双阳性（CD4*CD8*）；SP：单阳性（CD4*CD8或CD4CD8*）；CTL：细胞毒性T细胞（cytotoxicTlymphocyte）（一）T细胞在胸腺中的发育和TCR的重排在胸腺微环境的影响下，T细胞的发育经历淋巴样祖细胞→祖T细胞（pro-Tcell)→前T细胞（pre-T)→未成熟T细胞一成熟T细胞等阶段，不同阶段T细胞表达不同的表型并具有不同的功82
83第十章丁淋巴细胞能。依据CD4和CD8的表达，胸腺中的T细胞又可分为双阴性细胞（doublenegativecell,DN细胞）、双阳性细胞（doublepositivecell，DP细胞）和单阳性细胞（singlepositivecell，SP细胞）三个阶段。1.CD4'CD8"双阴性细胞阶段pre-T以前的T细胞均为DN细胞。其中pro-T开始重排TCR基因。根据TCR的组成,T细胞可分为表达αβTCR的T细胞和表达8TCR的T细胞，分别简称αβT细胞和T细胞。8T细胞重排和链基因；而αβT细胞重排α和β链基因，此处是8T细胞和αBT细胞分化的分支点。在胸腺中，αβT细胞约占T细胞总数的95%~99%，8T细胞约占1%~5%。αβT细胞表达的β链与前T细胞α链（pre-Tcellα，pTα）组装成前TCR（pTα：β），成功表达前TCR的细胞即是pre-T。在IL-7等细胞因子的诱导下，pre-T增殖活跃，并表达CD4和CD8，细胞进入DP细胞阶段。2.CD4*CD8*双阳性细胞阶段DP的pre-T细胞停止增殖，开始重排α基因，并与β链组装成TCR（α：βTCR）。成功表达TCR的细胞即是未成熟T细胞。未成熟T细胞经历阳性选择并进一步分化为SP细胞。3.CD4*CD8"或CD4°CD8*单阳性细胞阶段SP细胞经历阴性选择后成为成熟T细胞，通过血液循环进入外周免疫器官。（二）T细胞发育过程中的αβTCR基因重排TCR基因群与BCR基因群的结构相似，其重排的过程也相似。TCRβ基因群包括Vβ、Dβ和Jβ三类基因片段。重排时先从Dβ和Jβ中各选1个片段，重排成D-J,然后与Vβ中的1个片段重排成V-D-J,再与Cβ重排成完整的β链，最后与pTα组装成前TCR,表达于pre-T表面。TCRα基因群包括Vα和Jα两类基因片段。重排时从Vα和Jα中各选1个片段，重排成V-J,再与Cα重排成完整的α链，最后与β链组装成完整的TCR，表达于未成熟T细胞表面（图10-2）。TCR的多样性形成机制主要是组合多样性和连接多样性，但其N序列插入的概率远高于BCR和Ig，故TCR的多样性可达106，而此阶段的BCR多样性只有10"胚系α链LValLVanLV81LV8nD81D82J81J82LV85Jα1Ja2JαnC8CaDNA5'三中3LValLVα2 LVaJαJarCa.重排的α链DNA5'3VaJaCaαβ链异二聚体（蛋白产物）VβDβJβCβ1LVBILVDβJBCβ1Dβ2--JBCβ2LVB14重排的β链DNA5'3胚系β链DpLVBnCβ1Dβ2LVB1JBJRCβ2LVB14DNA5H=3图10-2αβTCR基因重排
84第十章干淋巴细胞（三）T细胞发育过程中的阳性选择阳性选择（positiveselection）指在胸腺皮质中，未成熟DP细胞表达的随机多样特异性的TCR与胸腺上皮细胞表面的自身抗原肽-自身MHCI类分子复合物或自身抗原肽-自身MHCⅡ类分子复合物相互作用，能以适当亲和力结合（阳性）的DP细胞成活并获得MHC限制性；不能结合或结合亲和力过高的DP细胞发生调亡，调亡细胞占DP细胞的95%以上。在此过程中，DP细胞分化为SP细胞：与I类分子结合的DP细胞CD8表达水平升高，CD4表达水平下降直至丢失；而与Ⅱ类分子结合的DP细胞CD4表达水平升高，CD8表达水平下降最后丢失。因此，阳性选择的意义是：①获得MHC限制性；②DP细胞分化为SP细胞（图10-3）。阳性选择阴性选择干细胞TCR与MHCI类CD4+单阳性细胞成熟CD4T分子适当识别细胞TCR与自身肽-MHC分字复合物强识别福祖T细胞TCR福U前TCRTCR与MHC类细胞凋亡细胞凋亡分不识别福前T细胞KCD4°CD8CD4CD8树突状细胞双阴性细胞双阳性细胞TCR与MHC类分子强识别-TCRαβTCR链CD4分子+MHCⅡ类分子CD8*单阳性细胞TCR与MHCI类LCD8分子MHCI类分子成熟CD8*T分子适当识别细胞胸腺上皮细胞图10-3T细胞的阳性选择和阴性选择DP：双阳性（CD4*CD8*）；SP：单阳性（CD4*CD8"或CD4"CD8"）（四）T细胞发育过程中的阴性选择阴性选择（negativeselection）经过阳性选择的SP细胞在皮质髓质交界处及髓质区，与胸腺树突状细胞、巨噬细胞等表面的自身抗原肽-MHCI类分子复合物或自身抗原肽-MHCⅡ类分子复合物相互作用，高亲和力结合的SP细胞（即自身反应性T细胞）发生凋亡，少部分分化为调节性T细胞；而不能结合的SP细胞（阴性）存活成为成熟T细胞并进入外周免疫器官。因此，阴性选择的意义是清除自身反应性T细胞，保留多样性的抗原反应性T细胞，以维持T细胞的中枢免疫耐受。（动画10-2“T细胞的阳性选择和阴性选择”）经过胸腺发育的CD4*T细胞或CD8*T细胞，进入胸腺髓质区，成为能特异性识别抗原肽-MHCIⅡ类分子复合物或抗原肽-MHCI类分子复合物、具有自身MHC限制性以及自身免疫耐受性的初始T细胞，迁出胸腺，进人外周淋巴组织（图10-3）。二、「细胞在外周免疫器官中的增殖分化从胸腺进人外周免疫器官尚未接触抗原的成熟T细胞称初始T细胞，主要定居于外周免疫器官的胸腺依赖区。T细胞的定居与它在胸腺发育中获得相应的淋巴细胞归巢受体（如L-选择素等黏附分子和CCR7等趋化因子受体）有关。T细胞在外周免疫器官与抗原接触后，最终分化为具有不同功能的效应T细胞、调节性T细胞或记忆T细胞
85第章丁淋巴细胞第二节T细胞的表面分子及其作用T细胞表面具有许多重要的膜分子，它们参与T细胞识别抗原，活化、增殖、分化，以及效应功能的发挥。其中，一些膜分子还是区分T细胞及T细胞亚群的重要标志。一、TCR-CD3复合物1.TCR的结构和功能T细胞通过TCR识别抗原。与BCR不同,TCR并不能直接识别抗原表面的表位，只能特异性识别APC或靶细胞表面提呈的抗原肽-MHC分子复合物（pMHC）。因此，TCR识别pMHC时具有双重特异性，即既要识别抗原肽，也要识别自身MHC分子的多态性部分，称为MHC限制性（MHCrestriction）。TCR的每条肽链的胞膜外区各含1个可变（V)区和1个恒定（C)区。V区中含有3个互补决定区（CDR1、CDR2和CDR3），是TCR识别pMHC的功能区。两条肽链的跨膜区具有带正电荷的氨基酸残基（赖氨酸或精氨酸），通过盐桥与CD3分子的跨膜区连接，形成TCR-CD3复合体（图10-4）。构成TCR的两条肽链的胞质区很短，不具备转导活化信号的功能。TCR识别抗原所产生的活化信号由CD3转导至T细胞内。TCRCD3CD3CD3dC-T细胞外S-S.S-S-维胞膜OSS细胞内ITAM图10-4TCR-CD3复合物结构模式图TCRα和β(和8）链分子胞膜外区的结构与免疫球蛋白类似，远膜端为可变区，近膜端为恒定区，两条链在近膜侧以二硫键相连。跨膜区带有正电，可与CD3形成盐桥。胞质区较短。CD3的8和&由含有Ig样恒定区的胞膜外区、跨膜区及较长的胞质尾部组成，e链8e链以非共价键相连分别形成异源二聚体，而链或m链以二硫键相连。CD3各链胞质区均含有ITAM2.CD3的结构和功能CD3具有五种肽链，即、8、8、和m链，均为跨膜蛋白，跨膜区具有带负电荷的氨基酸残基（天冬氨酸），与TCR跨膜区带有正电荷的氨基酸残基形成盐桥（图10-4）。、8和ε链的胞膜外区各有一个Ig样结构域。通过这些结构域之间的相互作用，分别形成8和8e二聚体。和链的胞膜外区很短，并以二硫键连接，形成二聚体或m二聚体。8、e、和m肽链的
86第十章丁淋巴细胞胞质区均含有免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptortyrosine-basedactivationmotif，ITAM）。ITAM由18个氨基酸残基组成，其中含有2个YxxL/V（即酪氨酸-2个任意氨基酸-亮氨酸或缬氨酸）保守序列。该保守序列的酪氨酸残基（Y）被细胞内的酪氨酸蛋白激酶磷酸化后，可募集其他含有SH2结构域的酪氨酸蛋白激酶（例如ZAP-70），通过一系列信号转导过程激活T细胞。ITAM的磷酸化和与ZAP-7O的结合是T细胞活化信号转导过程早期阶段的重要生化反应之一。因此，CD3分子的功能是转导TCR识别抗原所产生的活化信号。二、CD4和CD8成熟T细胞只表达CD4或CD8，即CD4*T细胞或CD8*T细胞。CD4和CD8的主要功能是辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的转导，因此文称为TCR的共受体，CD4是单链跨膜蛋白，胞膜外区具有4个Ig样结构域，其中远膜端的2个结构域能够与MHCⅡ类分子β2结构域结合。CD8是由α和β肽链组成的异二聚体，2条肽链均为跨膜蛋白，由二硫键连接，膜外区各含1个Ig样结构域，能够与MHCI类分子重链的α3结构域结合。CD4和CD8分别与MHCIⅡ类和MHCI类分子的结合，可增强T细胞与APC或靶细胞之间的相互作用并辅助TCR识别抗原。CD4和CD8的胞质区可结合酪氨酸蛋白激酶p56。p56*激活后，可催化CD3胞质区ITAM中酪氨酸残基的磷酸化，参与TCR识别抗原所产生的活化信号的转导过程。CD4还是人类免疫缺陷病毒（HIV）的受体。HIV的gp120蛋白结合CD4是HIV侵人并感染CD4*T细胞或CD4*巨噬维胞的重要机制。三、共刺激分子共刺激分子（co-stimulatorymolecule）是为T（或B）细胞完全活化提供共刺激信号的细胞表面分子及其配体。根据功能可将其分为正性共刺激分子和负性共刺激分子（也称共抑制分子）；根据分子结构可将其分为免疫球蛋白超家族（IgSF）、肿瘤坏死因子超家族（TNFSF）和整合素家族。初始T细胞的完全活化需要两种活化信号的协同作用。第一信号（或称抗原刺激信号）由TCR识别APC提呈的pMHC而产生，经CD3转导信号，CD4或CD8起辅助作用，第一信号使T细胞初步活化，代表适应性免疫应答严格的特异性。第二信号（或称共刺激信号）则由APC或靶细胞表面的共刺激分子与T细胞表面的相应的共刺激分子（正性共刺激分子）相互作用而产生。共刺激信号使T细胞完全活化，只有完全活化的T细胞才能进一步分泌细胞因子和表达细胞因子受体，在细胞因子的作用下分化和增殖。没有共刺激信号，T细胞不能活化而克隆失能（图10-5）T细胞表面的正性共刺激分子主要包括：CD28家族成员（CD28和ICOS）、CD2和ICAM等，其分子结构均属于IgSF；CD28家族的配体为CD80（B7-1）、CD86（B7-2）、ICOSL、PD-L1和PD-L2等。此外，正性共刺激分子还有CD40L、FasL以及LFA-1等，根据分子结构，前两者属于TNFSF成员，后者属于整合素家族成员。除了正性共刺激分子外，有些表面分子可以提供免疫抑制信号，称为负性共刺激分子或共抑制分子T细胞表面的共抑制分子主要有CTLA-4和PD-1等，根据分子结构二者均属于IgSF成员；其配体分别为CD80、CD86和PD-L1、PD-L21.CD28是由两条相同肽链组成的同源二聚体，表达于90%CD4+T细胞和50%CD8+T细胞。CD28的配体是CD80和CD86，后者主要表达于专职性APC。CD28产生的共刺激信号在T细胞活化中发挥重要作用：诱导T细胞表达抗细胞调亡蛋白（Bcl-XL等），防止细胞调亡；刺激T细胞合成IL-2等细胞因子，促进T细胞的增殖和分化。2.CTLA-4（CD152）CTLA-4是重要的共抑制分子，表达于活化的CD4和CD8*T细胞，其配体亦是CD80和CD86，但CTLA-4与配体结合的亲和力显著高于CD28。由于CTLA-4的胞质区有免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptortyrosine-basedinhibitorymotif，ITIM），故传递抑制性信号。通常T细胞活化并发挥效应后才表达CTLA-4，所以其作用是下调或终止T细胞活化
87第十章丁淋巴细胞T细胞APCCD28CD80/CD86ICOSICOSL>CD40LCD40CD4p56ckeTCRMHCI类分子LFA-1ICAM-1CD2LFA-3图10-5T细胞与APC之间的共刺激分子T细胞表面的TCR在识别APC提呈的pMHC时，抗原刺激信号可通过CD3传人细胞内，为T细胞活化的第一信号；APC与T细胞表面共刺激分子的相互作用为T细胞的活化提供第二信号3.ICOSICOS（inducibleco-stimulator）表达于活化T细胞，配体为ICOSL。初始T细胞的活化主要依赖CD28提供共刺激信号，而ICOS则在CD28之后起作用，调节活化T细胞多种细胞因子的产生，并促进T细胞增殖。4.PD-1PD-1（programmeddeath1)是重要的共抑制分子,表达于活化T细胞，配体为PD-L1和PD-L2。PD-1与配体结合后，可抑制T细胞的增殖以及IL-2和IFN-等细胞因子的产生，并抑制B细胞的增殖、分化和Ig的分泌。PD-1还参与外周免疫耐受的形成。5.CD2CD2又称淋巴细胞功能相关抗原2（LFA-2），配体为LFA-3（CD58）或CD48（小鼠和大鼠）。CD2表达于95%成熟T细胞、50%~70%胸腺细胞以及部分NK细胞，除介导T细胞与APC或靶细胞之间的黏附外，还为T细胞提供活化信号。6.CD40配体CD40配体（CD40L，CD154）主要表达于活化的CD4*T细胞，而CD40表达于APC。CD40L与CD40的结合所产生的效应是双向性的。一方面，促进APC活化，促进CD80/CD86表达和细胞因子（例如IL-12)分泌。另一方面，也促进T细胞的活化。在TD-Ag诱导的免疫应答中，活化Th细胞表达的CD40L与B细胞表面的CD40的结合可促进B细胞的增殖、分化、抗体生成和抗体类别转换，诱导记忆B细胞的产生。7.LFA-1和ICAM-1T细胞表面的淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）与APC表面的细胞间黏附分子-1（ICAM-1）相互结合，介导T细胞与APC或靶细胞的黏附。T细胞也可表达ICAM-1,同APC、靶细胞或其他T细胞表达的LFA-1结合。四、丝裂原受体及其他表面分子T细胞还表达多种丝裂原（mitogen）受体，丝裂原可非特异性直接诱导静息T细胞活化和增殖（见第三章）。T细胞活化后还表达多种与效应功能有关的分子，例如，与其活化、增殖和分化密切相关的
88第十章丁淋巴细胞细胞因子受体（IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-6R、IL-7R、IL-12R、IFN-R和趋化因子受体等）及可诱导细胞调亡的FasL(CD95L）等。T细胞也表达Fc受体（如FcR等）和补体受体（CR1）等。第三节T细胞的分类和功能T细胞具有高度的异质性，按照不同的分类方法，T细胞可分为若干亚群，各亚群之间相互调节，共同发挥其免疫学功能。一、根据所处的活化阶段分类（一）初始T细胞初始T细胞（naiveTcell）是指从未接受过抗原刺激的成熟T细胞，处于细胞周期的G期，存活期短，表达CD45RA和高水平的L-选择素（CD62L），参与淋巴细胞再循环，主要功能是识别抗原。初始T细胞在外周淋巴器官内接受DC提呈的pMHC刺激而活化，并最终分化为效应T细胞和记忆T细胞。（二）效应T细胞效应T细胞（effectorTcell，Teff）存活期短，除表达高水平的高亲和力IL-2受体外，还表达整合素，是行使免疫效应的主要细胞。效应T细胞主要是向外周炎症部位或某些器官组织迁移，并不再循环至淋巴结。（三）记忆T细胞记忆T细胞（memoryTcell,Tm）可由效应T细胞分化而来，也可由初始T细胞接受抗原刺激后直接分化而来。其存活期长，可达数年。再次接受相同抗原刺激后可迅速活化，并分化为效应T细胞，介导再次免疫应答。Tm表达CD45RO和黏附分子（如CD44），参与淋巴细胞再循环。即使没有抗原或MHC分子的刺激，Tm仍可长期存活，通过自发增殖维持一定数量二、根据TCR类型分类（）αβT细胞αβT细胞即通常所称的T细胞，占脾脏、淋巴结和循环T细胞的95%以上，如未特指，本书所述的各类T细胞均为αβT细胞。（二）T细胞8T细胞主要分布于皮肤和黏膜组织，其抗原受体缺乏多样性，识别抗原无MHC限制性，主要识别CD1分子提呈的多种病原体表达的共同抗原成分，包括糖脂、某些病毒的糖蛋白、分枝杆菌的磷酸糖和核苷酸衍生物、热休克蛋白（HSP）等。大多数8T细胞为CD4CD8，少数可表达CD8。8T细胞具有抗感染和抗肿瘤作用，可杀伤病毒或细胞内细菌感染的靶细胞，表达热休克蛋白和异常表达CD1分子的靶细胞，以及杀伤某些肿瘤细胞。活化的8T细胞通过分泌多种细胞因子（包括IL-2、IL3、IL-4、IL-5、IL-6、CM-CSF、TNF-α、IFN-等）发挥免疫调节作用和介导炎症反应。αβT细胞与8T细胞的特征及功能的比较列于表10-1。三、根据CD分子分亚群根据是否表达CD4或CD8T细胞分为CD4*T细胞和CD8*T细胞。（）CD4+T细胞CD4表达于60%~65%T细胞及部分NKT细胞，巨噬细胞和树突状细胞亦可表达CD4，但表达水平较低。CD4*T细胞识别由13~17个氨基酸残基组成的抗原肽，受自身MHCⅡ类分子的限制，活化后，分化为Th细胞，但也有少数CD4*效应T细胞具有细胞毒作用和免疫抑制作用
89第十章T淋巴细胞表10-1αβT细胞与6T细胞的比较特征αβT细胞yoT细胞TCR多样性多少分布外周血60%~70%5%~15%组织外周淋巴组织皮肤表皮和黏膜上皮表型CD3*CD2100%100%CD4*CD860%~65%<1%CD4~CD8*30%~35%20%~50%CD4°CD8<5%≥50%识别抗原8~17个氨基酸组成的肽HSP、脂类、多糖提呈抗原经典MHC分子MHCI类样分子MHC限制有无辅助细胞Th无杀伤细胞CTLy8T（二）CD8*T细胞CD8表达于30%~35%T细胞。CD8*T细胞识别由8~10个氨基酸残基组成的抗原肽，受自身MHCI类分子的限制，活化后，分化为细胞毒性T细胞（CTL），具有细胞毒作用，可特异性杀伤靶细胞。四、根据功能特征分亚鲜根据功能的不同,T细胞可分为Th、CTL和调节性T细胞。这些细胞实际上是初始CD4+T细胞或初始CD8*T细胞活化后分化成的效应细胞。NKT细胞见第十四章。（一）辅助T细胞（helperTcell，Th）Th均表达CD4，通常所称的CD4*T细胞即指Th。未受抗原刺激的初始CD4*T细胞为ThO。ThO向不同谱系的分化受抗原的性质和细胞因子等因素的调控，而最重要的影响因素是细胞因子的种类和细胞因子之间的平衡（图10-6）。例如，胞内病原体和肿瘤抗原以及IL-12、IFN-诱导ThO向Th1分化，其中IL-12主要由APC产生；普通细菌和可溶性抗原以及IL-4诱导ThO向Th2分化，其中IL-4主要由局部环境中NKT细胞以及嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等所产生；TGF-β和IL-4诱导ThO向Th9分化；TGF-β和IL-6诱导ThO分化为Th17;IL-6和TNF-α诱导ThO分化为Th22；IL-21和IL-6诱导ThO分化为Tfh（图10-7）。除细胞因子外，APC表达的共刺激分子对ThO的分化方向亦发挥调节作用。例如，ICOS可促进Th2的分化，而4-1BB与Th1的分化有关。1.Th1主要分泌Thl型细胞因子，包括IFN-、TNF-α、IL-2等。它们能促进Th1的进一步增固有免疫4ThlIL-17IL-12、IL-2IL-2IL-6、TGF-βThi细胞免疫IFN-YIFN-YTh17CTLTCF-βlregIL-4、5、6IL-4Th2B体液免疫IL-10, IL-13TGF-β、IL-10免疫负调控图10-6细胞因子对Th细胞亚群的调节作用局部微环境中的细胞因子是调控ThO、Th1、Th2、Th17和Treg细胞分化的关键因素，它们不仅影响机体的免疫应答类型，同时也影响Th细胞亚群之间的平衡
90第十章 T淋巴纸胞初始CD4'T细胞ThoIL-4TGF-ββIL-21IL-12TGF-βIL-6IL-6IL-4TNF-αIL-6IFN-YIL-1β/IL-23Th17Th22Th出IL'IL-21IL-22IL-17AIL-10IL-17FIL-21TNF-αIL-22图10-7CD4*效应T细胞的分化殖，进而发挥细胞免疫的效应，同时还能抑制Th2增殖。Th1细胞的主要效应是通过分泌的细胞因子增强细胞介导的抗感染免疫，特别是抗胞内病原体的感染。例如，IFN-活化巨噬细胞，增强其杀伤已吞噬的病原体的能力。IFN-还能促进IgG的生成。IL-2、IFN-和IL-12可增强NK细胞的杀伤能力。IL-2和IFN-协同刺激CTL的增殖和分化。TNF-α除了直接诱导靶细胞调亡外，还能促进炎症反应。另外，Th1也是迟发型超敏反应中的效应T细胞，故也称为迟发型超敏反应T细胞（Tpra）。在病理情况下，Thl参与许多自身免疫病的发生和发展，如类风湿关节炎和多发性硬化症等。2.Th2主要分泌Th2型细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及IL-13等。它们能促进Th2细胞的增殖，进而辅助B细胞活化，发挥体液免疫的作用，同时抑制Th1增殖。Th2的主要效应是辅助B细胞活化，其分泌的细胞因子也可促进B细胞的增殖、分化和抗体的生成（见第十三章）。Th2在超敏反应及抗寄生虫感染中也发挥重要作用：IL-4和IL-5可诱导IgE生成和嗜酸性粒细胞活化。特应性皮炎和支气管哮喘的发病与Th2型细胞因子分泌过多有关。3.Th9通过分泌其特征性细胞因子IL-9在过敏性疾病、抗寄生虫感染和自身免疫病中发挥重要作用。Th9除可在TCF-β和IL-4共同存在时由ThO细胞分化形成，也可由TGF-β单独诱导Th2细胞分化而成。4.Th17通过分泌IL-17（包括IL-17A到IL-17F）、IL-21、IL-22、IL-26、TNF-α等多种细胞因子参与固有免疫和某些炎症的发生，在免疫病理损伤，特别是自身免疫病的发生和发展中起重要作用。5.Th22是一群IL-17AIL-22*IFN-的Th，表达趋化因子受体CCR4、CCR6和CCR10，通过分泌IL-22、IL-13和TNF-α参与上皮细胞的生理功能和炎性病理过程，特别是在炎性皮肤疾病（如牛皮癣和特应性皮炎）的免疫病理中发挥重要作用。6.Tfh滤泡辅助T细胞（follicularhelperTcell,Tfh）是一种存在于外周免疫器官淋巴滤泡的CD4*T细胞,其产生的IL-21在B细胞分化为浆细胞、产生抗体和Ig类别转换中发挥重要作用，是辅助B细胞应答的关键细胞。需要指出的是，不同亚群的Th分泌不同的细胞因子只是反映了这些细胞处于不同分化状态，这种分化状态并非恒定不变，在一定条件下可以相互转变。（二）细胞毒性T细胞（cytotoxicTlymphocyte，CTL）CTL表达CD8，通常所称的CD8*T细胞即指CTL，而同样有细胞毒作用的8T细胞和NKT细胞不属于CTL。CTL的主要功能是特异性识别内源性抗原肽-MHCI类分子复合物，进而杀伤靶细胞（细胞内寄
91第十章丁淋巴细胞生病原体感染的细胞或肿瘤细胞）。杀伤机制主要有两种：一是分泌穿孔素（perforin）、颗粒酶（granzyme）、颗粒溶素（granulysin）等物质直接杀伤靶细胞；二是通过表达FasL或分泌TNF-α，分别与靶细胞表面的Fas或TNF受体（TNFR）结合，通过Fas-FasL途径或TNF-TNFR途径诱导靶细胞调亡。CTL在杀伤靶细胞的过程中自身不受伤害，可连续杀伤多个靶细胞。（三）调节性T细胞（regulatoryTcell，Treg）通常所称的Treg是CD4*CD25*Foxp3*的T细胞。Foxp3（forkheadboxp3）是一种转录因子，不仅是Treg的重要标志，也参与Treg的分化和功能。Foxp3缺陷会使得Treg减少或缺如，从而导致人，小鼠发生严重自身免疫病。Treg主要通过两种方式负调控免疫应答：①直接接触抑制靶细胞活化；②分泌TGF-β、IL-10等细胞因子抑制免疫应答。在免疫耐受、自身免疫病、感染性疾病、器官移植及肿瘤等多种疾病中发挥重要的作用。根据来源可分为两类（表10-2）。表10-2两类调节性T细胞的比较特点自然调节性T细胞诱导性调节性工细胞诱导部位胸腺外周CD25表达+++-/+转录因子Foxp3++++抗原特异性自身抗原（胸腺中）组织特异性抗原和外来抗原发挥效应作用的机制细胞接触，分泌细胞因子分泌细胞因子，细胞接触功能抑制自身反应性T细胞介导的病理性抑制自身损伤性炎症反应和移植排应答反应，利于肿瘤生长举例CD4*CD25*Foxp3*T细胞CD4的Trl1.自然调节性T细胞（naturalTreg，nTreg）直接从胸腺分化而来，约占外周血CD4*T细胞的5%~10%。2.诱导性调节性T细胞（inducibleTreg，iTreg）或称适应性调节性T细胞（adaptiveTreg），由初始CD4*T细胞在外周经抗原及其他因素（如TGF-β和IL-2)诱导产生。Trl是iTreg的一个主要亚群，主要分泌IL-10及TGF-β，主要抑制炎症性自身免疫反应和由Th1介导的淋巴细胞增殖及移植排斥反应。此外，Tr1可通过分泌IL-10在防治超敏反应性疾病（如哮喘）中起作用。3.其他调节性T细胞在CD8*T细胞中也存在一群CD8*调节性T细胞（CD8+Treg），对自身反应性CD4*T细胞具有抑制活性，并可抑制移植物排斥反应。此外，Th1、Th2、IL-17*Treg、ICOS+Treg、NK、NKT以及T等细胞亚群也具有免疫调节活性。本章小结T细胞表面具有多种表面标志，其中TCR-CD3复合物为T细胞的特有标志。按TCR不同,T细胞可分为αBT细胞和8T细胞；按功能的不同，αβT细胞又分为CD4*辅助T细胞（Th）、CD8*细胞毒性T细胞(CTL)以及调节性T细胞(Treg）。T细胞介导细胞免疫。Th1分泌IL-2、IFN-、TNF-α等细胞因子，介导细胞免疫应答；Th2分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及IL-13等细胞因子，辅助体液免疫应答；CTL通过特异性识别抗原后分泌穿孔素、颗粒酶及Fas-FasL途径和TNF-TNFR途径引起靶细胞的凋亡；Treg通过抑制CD4*和CD8*T细胞的活化与增殖，发挥免疫的负调节作用。思考题1.T细胞表面有哪些重要分子？其功能是什么？2.T细胞有哪些亚群？各自的功能是什么？3.T细胞在胸腺进行阳性选择和阴性选择的意义是什么？(姚智)