大环内酯类林可霉素及万古霉素 Macrolides, Lincomycins, vancomycin Wei-wei Hu, Ph.D Prof huww@zju.edu.cn
大环内酯类 林可霉素及万古霉素 Macrolides, Lincomycins, Vancomycin Wei-wei Hu, Ph.D., Prof. huww@zju.edu.cn
Macrolides(大环内酯类) First generation: Erythromycin(红霉素14) Medecamycin(麦迪霉素16) - Spiramycin(螺旋霉素16) Second generation Clarithromycin(克拉霉素14 Azithromycin(阿奇霉素15) Acetylmedecamycin(乙酰麦迪霉素16) Third generation: Telithromycin(泰利霉素14)
• First generation: - Erythromycin(红霉素 14) - Medecamycin(麦迪霉素 16) - Spiramycin(螺旋霉素 16) • Second generation: - Clarithromycin(克拉霉素 14) - Azithromycin(阿奇霉素 15) - Acetylmedecamycin(乙酰麦迪霉素 16) • Third generation: - Telithromycin(泰利霉素 14) Macrolides （大环内酯类）
Macrolides(大环内酯类) CH H3C H3C、CH3 OH C CH H3C 00—cH CH H2C、OH OH H2C、CH C OCH3 OH CH3 CH CH OH H3C HO CH O CLARITHROMYCIN CH 克拉霉素 2 CH CH O OCH H3CALN CH3 CH CH H3C.HO OH -CHa H3C CH OH HO CH H3C CH ERYTHROMYCIN CH2 红霉素 CH O CH CH CH AZITHROMYCIN 阿奇霉素
Macrolides （大环内酯类） 红霉素 克拉霉素 阿奇霉素
General properties of Macrolides 1 Chemistry:由2个脱氧糖分子与一个含1416个碳原子大脂 肪族內酯环构成。 2.Antimicrobial activity: 通常为抑菌,高浓度杀菌,碱性环境中抗菌活性增强
General properties of Macrolides 1.Chemistry: 由2个脱氧糖分子与一个含14-16个碳原子大脂 肪族内酯环构成。 2.Antimicrobial activity: 通常为抑菌，高浓度杀菌，碱性环境中抗菌活性增强
General properties of Macrolides 3 Antimicrobial spectrum(广谱): G+ organisms: cocci: streptococcus pyogenes, hemolytic streptococcus and streptococcus pneumoniae(化脓性、溶血性和肺炎链球菌, staphylococcus( produceβ- actamase or MrSA耐甲氧西林的金葡菌) baci: Corynebacterium diphtheria(白喉杆菌, bacillus anthraci(炭疽杆菌 clostridium tetani(破伤风杆菌) Gorganisms CocCI: meningococcus(脑膜炎奈瑟菌),N. gonorrhoeae(淋病奈瑟菌) bacilli: legione lla pneumophila(军团菌), bordetella pertussis(百日咳杆菌), haemophilus influenzae(流感嗜血杆菌)(对大肠埃希菌、变形杆菌无效 Other: anaerobe(厌氧球菌 mycoplasma pneumoniae(肺炎支原体) - chlamydia(衣原体 rickettsia(立克次体) - spirochetes(螺旋体)
3. Antimicrobial spectrum （广谱）： G+ organisms: - cocci: streptococcus pyogenes, hemolytic streptococcus and streptococcus pneumoniae (化脓性、溶血性和肺炎链球菌), staphylococcus (produce β- lactamase or MRSA耐甲氧西林的金葡菌) - bacilli: Corynebacterium diphtheria (白喉杆菌), bacillus anthraci (炭疽杆菌) ， clostridium tetani (破伤风杆菌) G- organisms: - cocci: meningococcus (脑膜炎奈瑟菌)， N. gonorrhoeae (淋病奈瑟菌) - bacilli:legionella pneumophila (军团菌), bordertella pertussis(百日咳杆菌), haemophilus influenzae (流感嗜血杆菌) (对大肠埃希菌、变形杆菌无效) Other： - anaerobe (厌氧球菌） - mycoplasma pneumoniae (肺炎支原体) - chlamydia (衣原体) - rickettsia (立克次体) - spirochetes (螺旋体) General properties of Macrolides
General properties of Macrolides 4. Mechanism of action(结合50s亚基) 1.阻止肽酰基tRNA从A位移到P位(移位,14元环) 2阻止肽酰基转移反应(转肽,16元环) 3.抑制核糖体组装,减少功能性核糖体 4.与50s亚基上L27和L22蛋白结合促使肽酰基tRNA从核糖体解离
4. Mechanism of action (结合50s亚基): General properties of Macrolides 1. 阻止肽酰基 tRNA从 A位移到 P位 (移位, 14元环) 2. 阻止肽酰基转移反应 (转肽, 16元环) 3. 抑制核糖体组装，减少功能性核糖体 4. 与50s亚基上L27和L22蛋白结合,促使肽酰基t-RNA从核糖体解离
General properties of macrolides 5 ADME of Macrolides. (Absorption 红霉素容易被胃酸破坏,口服吸收少,肠溶片生物利用度差. Stearates(硬脂酸) and ester(酯化)产物有一定的耐酸作用 克拉霉素和阿奇霉素耐酸,生物利用度高 食物干扰红霉素和阿奇霉素吸收(增加克拉霉素吸收)
5. ADME of Macrolides: (1)Absorption: • 红霉素容易被胃酸破坏，口服吸收少，肠溶片生物利用度差. • Stearates (硬脂酸) and ester (酯化) 产物有一定的耐酸作用. • 克拉霉素和阿奇霉素耐酸，生物利用度高. • 食物干扰红霉素和阿奇霉素吸收(增加克拉霉素吸收). General properties of macrolides
General properties of macrolides 5. ADME of macrolides. (2)Distribution: 广泛分布到除脑脊液外的各种体液和组织,包括肝、肾等,被巨噬细 胞摄取,红霉素能进入前列腺、乳汁和通过胎盘 阿奇霉素血中浓度低,集中在中性粒细胞、巨噬细胞、肺、痰、胆汁、 前列腺、皮下组织等 (3 Metabolism and Elimination: 多数肝脏代谢、胆汁排泄;克拉霉素的代谢产物仍有抗菌活性;阿奇 霉素不代谢 红霉素和阿奇霉素分泌胆汁中(肝肠循环),克拉霉素及其代谢产物经 肾脏排泄
5. ADME of macrolides: (2)Distribution: • 广泛分布到除脑脊液外的各种体液和组织，包括肝、肾等，被巨噬细 胞摄取，红霉素能进入前列腺、乳汁和通过胎盘. • 阿奇霉素血中浓度低，集中在中性粒细胞、巨噬细胞、肺、痰、胆汁、 前列腺、皮下组织等. (3) Metabolism and Elimination: • 多数肝脏代谢、胆汁排泄；克拉霉素的代谢产物仍有抗菌活性；阿奇 霉素不代谢. • 红霉素和阿奇霉素分泌胆汁中(肝肠循环)，克拉霉素及其代谢产物经 肾脏排泄 General properties of macrolides
General properties of macrolides 6. Clinical Uses: 感染性疾病 (1)支原体、衣原体所致肺炎、气管炎、尿道炎、宫颈炎、盆腔炎 (妊娠期间泌尿生殖系统感染一线用药、婴幼儿感染) (2)军团菌病 (3)白喉(根除白喉杆菌、改善带菌者状况) (4)百日咳 (5)链球菌、金葡菌所致的感染 (6)幽门螺杆菌感染(与甲硝唑、质子泵抑制剂、铋剂联用)
6.Clinical Uses: 感染性疾病 (1) 支原体、衣原体所致肺炎、气管炎、尿道炎、宫颈炎、盆腔炎 (妊娠期间泌尿生殖系统感染一线用药、婴幼儿感染) (2)军团菌病 (3)白喉(根除白喉杆菌、改善带菌者状况) (4)百日咳 (5)链球菌、金葡菌所致的感染 (6)幽门螺杆菌感染(与甲硝唑、质子泵抑制剂、铋剂联用) General properties of macrolides
General properties of macrolides 7. Adverse response: (1)胃肠道反应:恶心、呕吐、厌食、腹泻,et (2)胆汁淤积性肝炎 (3)耳毒性 (4)过敏反应:药热、皮疹、荨麻疹等,过敏性休克、 血管神经性水肿少见 (5)二重感染
7.Adverse response: (1) 胃肠道反应: 恶心、呕吐、厌食、腹泻, etc. (2) 胆汁淤积性肝炎. (3) 耳毒性. (4) 过敏反应：药热、皮疹、荨麻疹等，过敏性休克、 血管神经性水肿少见. (5) 二重感染. General properties of macrolides