第二节细胞信号转导障碍与疾病
第二节 细胞信号转导障碍与疾病
细胞内的信息传递系统是个十分复杂的网络在每个层次上都受到严密的调控（Gs一Gi，AC、GC一PDE，激酶一磷酸化酶，GTP酶等），同时它们又控制着细胞内所有的生命活动，因此当细胞内信号转导过程出现障碍时，会影响到细胞的功能代谢，从而造成疾病。信号转导障碍与疾病关系的研究是当前生命科学研究中的一个热点
细胞内的信息传递系统是个十分复杂的网络, 在每个层次上都受到严密的调控（Gs―Gi,AC、 GC－PDE,激酶－磷酸化酶,GTP酶等），同时它 们又控制着细胞内所有的生命活动，因此当细 胞内信号转导过程出现障碍时，会影响到细胞 的功能代谢,从而造成疾病。 信号转导障碍与疾病关系的研究是当前生 命科学研究中的一个热点
一：信号转导异常的发生环节：疾病时的细胞信号转导异常可发生在：信息分子、受体水平或受体后信号转导途径中的各个环节（G蛋白、PKC、NF-kB等），可单个、可多个环节信号转导障碍
一. 信号转导异常的发生环节： 疾病时的细胞信号转导异常可发生 在：信息分子、受体水平或受体后信号 转导途径中的各个环节（G蛋白、PKC、 NF-kB等），可单个、可多个环节信号转 导障碍
一）信息分子（配体）异常：1，体内某种信息分子减少：（如胰岛素减少①产生减少：如胰岛素生成减少。②措抗因素过多：如体内产生抗胰岛素抗体以及应激反应时体内产生大量能措抗胰岛素的激素（儿茶酚胺、胰高血糖素、糖皮质激素、生长激素等）。因此胰岛素不能充分激活相应的信号转导途径，从而影响细胞的功能，糖原合成下降，导致血糖增高
(一) 信息分子（配体）异常： 1．体内某种信息分子减少：(如胰岛素减少) ① 产生减少：如胰岛素生成减少。 ②拮抗因素过多：如体内产生抗胰岛素抗体以 及应激反应时体内产生大量能拮抗胰岛素的激素 （儿茶酚胺、胰高血糖素、糖皮质激素、生长激 素等）。 因此胰岛素不能充分激活相应的信号转导 途径，从而影响细胞的功能，糖原合成下降，导 致血糖增高
2．体内某种信息分子增加：（如谷氨酸增加）产生增加，使受体和信号通路过度激活，导致细胞功能和代谢紊乱。如兔全脑缺血30分钟，可使谷氨酸增加160倍（谷氨酸是中枢N.S重要兴奋性神经递质，它作用是使N一甲基一D门冬氢酸受体（NMDA受体）对钙离子通透性增加），使受体过度激活，钙离子大量内流，造成细胞内钙超载，钙离子可激活磷酯酶和核酸内切酶，导致细胞凋亡或死亡。NMDA受体的过度激活是导致神经兴奋性毒性作用的关键因素，在脑的缺血性损伤、癫痫形成以及神经退行性变等多种病理生理过程中发挥重要作用
2．体内某种信息分子增加：(如谷氨酸增加) 产生增加，使受体和信号通路过度激活，导 致细胞功能和代谢紊乱。如兔全脑缺血30分钟， 可使谷氨酸增加160倍（谷氨酸是中枢N.S重要兴 奋性神经递质，它作用是使N－甲基－D门冬氨酸 受体（NMDA受体）对钙离子通透性增加），使受 体过度激活，钙离子大量内流，造成细胞内钙超 载，钙离子可激活磷酯酶和核酸内切酶，导致细 胞凋亡或死亡。 NMDA受体的过度激活是导致神经兴奋性毒性 作用的关键因素，在脑的缺血性损伤、癫痫形成 以及神经退行性变等多种病理生理过程中发挥重 要作用
信息分子异常不仅可直接导致信号转导障碍，还能继发性导致受体数量变化，如体内某种信息分子浓度长时间的增高可使其受体代偿性减少（受体下调或称减敏、脱敏）；反之信息分子浓度长时间的降低，可使受体数量代偿性增加（受体上调或称高敏、超敏）
信息分子异常不仅可直接导致信号转 导障碍，还能继发性导致受体数量变化， 如体内某种信息分子浓度长时间的增高， 可使其受体代偿性减少（受体下调或称减 敏、脱敏）；反之信息分子浓度长时间的 降低，可使受体数量代偿性增加（受体上 调或称高敏、超敏）
(二)受体异常：因受体的数量、结构或调节功能的变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应，所引起的疾病称为受体病或受体异常。受体的异常可表现为靶细胞对配体刺激的反应减弱：靶细胞对配体刺激的反应过度。二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响疾病发生发展
(二) 受体异常： 因受体的数量、结构或调节功能的变 化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效 应， 所引起的疾病称为受体病或受体异常。 受体的异常可表现为靶细胞对配体刺激 的反应减弱；靶细胞对配体刺激的反应过度。 二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响 疾病发生发展
1遗传性受体病：由于编码受体的基因突变，使受体缺失、减少或结构异常而引起的疾病
1．遗传性受体病: 由于编码受体的基因突变，使受 体缺失、减少或结构异常而引起的 疾病
（1）家族性肾性尿丽症：肾小管对ADH反应性降低引起的尿崩症称为肾性尿崩症。ADH受体位于远曲小管或集合管上皮细胞膜，当ADH与受体结合，激活Gs，使AC活性增高→cAMP个→PKA激活，在PKA催化下使微丝微管磷酸化，促进水道蛋白可远曲小管或集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内远曲小管或集合管上皮细胞膜对水的通透性个，管腔内水进入细胞。ADH受体合成降低或受体胞外环结构异常使ADH对肾远曲小管或集合管上皮细胞刺激作用减弱，AC1→cAMP1一→PKA+，远曲小管或集合管上皮细胞对水的通透性，水的重吸收★。患者具有口渴、多尿、多饮的尿崩症症状。ADH受体的基因位于X染色体，系性连锁遗传
⑴ 家族性肾性尿崩症： 肾小管对ADH反应性降低引起的尿崩症称为肾性尿 崩症。ADH受体位于远曲小管或集合管上皮细胞膜，当 ADH与受体结合，激活Gs，使AC活性增高→cAMP↑→PKA 激活，在PKA催化下使微丝微管磷酸化，促进水道蛋白 向远曲小管或集合管上皮细胞管腔侧膜移动并插入膜内， 远曲小管或集合管上皮细胞膜对水的通透性↑，管腔内 水进入细胞。ADH受体合成降低或受体胞外环结构异常， 使ADH对肾远曲小管或集合管上皮细胞刺激作用减弱， AC↓→cAMP↓→ PKA↓，远曲小管或集合管上皮细胞对 水的通透性↓，水的重吸收↓。患者具有口渴、多尿、 多饮的尿崩症症状。ADH受体的基因位于X染色体，系性 连锁遗传
（2）β3肾上腺素受体与肥胖：β3肾上腺素受体（β3-AR）存在于脂肪细胞上，是参与能量代谢及脂肪分解作用的重要受体。 β 3 -AR基因定位第八号染色体上，由480个氨基酸组成。β3-AR主要作用：氧化分解脂肪，去除体内过多的能量，调节机体产热（当激动剂与β3-AR结合→Gs→AC个→cAMP个一→PKA↑，使甘油三脂分解为脂肪酸→进一步氧化释放能量及热量）。发现50%以上肥胖患者有编码β3-AR第64位密码子发生错义变异，使TGG（色氨酸）变为CGG（精氨酸），β3肾上腺素受体功能，可使体内脂肪堆积，导致肥胖。也与糖尿病、高血压有关
⑵ β3肾上腺素受体与肥胖： β3肾上腺素受体(β3 -AR) 存在于脂肪细胞上，是 参与能量代谢及脂肪分解作用的重要受体。 β3 –AR基 因定位第八号染色体上,由480个氨基酸组成。 β3 –AR 主要作用:氧化分解脂肪,去除体内过多的能量,调节机 体产热（当激动剂与β3 -AR 结合→Gs →AC ↑ → cAMP↑→PKA ↑,使甘油三脂分解为脂肪酸→进一步氧 化释放能量及热量）。 发现50％以上肥胖患者有编码β3 -AR第64位密码 子发生错义变异,使TGG(色氨酸)变为CGG(精氨酸), β3 肾上腺素受体功能↓，可使体内脂肪堆积，导致肥胖。 也与糖尿病、高血压有关