第十二章细胞发育分化与先天畸形第一节发育一、发育概述每个个体是由约10万亿个多种类细胞有序而精妙组合起来的生命体，追根溯源，如此复杂的机体最初却都是由单个的受精卵经过不断增殖分裂发展变化而来。发育（development）是指从一个受精卵开始，经过大量的、有序的细胞分裂和细胞特化而形成一二个能行使各种生命功能的生命体的过程。发育在细胞层面上是以下四种主要细胞生命活动的综合，即细胞分裂（构成机体的细胞数量不断扩增）、细胞特化（扩增的细胞逐步产生差异转化为可多达200余种的不同类细胞，即细胞分化）细胞迁移（表现为机体在空间上体积的扩张）、细胞结合（同类或不同类细胞有序地组合成组织、器官、系统乃至完整机体）：另外，还有第五种细胞生命活动，即细胞调亡参与正常发育，如蝌蚪变青蛙时尾部细胞通过调亡来退尾高等哺乳类动物指间蹼的消失也是由于调亡所致。据统计，有2%~5%的人类婴儿出生患有畸形，如心功能异常、四肢残缺、唇聘裂或者脊柱裂等。即使现阶段人类不能预防或治疗这些发育畸形，但毫无疑问对发育机制的深入理解会帮助人类了解这些发育畸形是因何或者怎样发生的。深人理解发育机制，尤其是器官怎样由特定细胞一步步形成，对通过人工再造器官替换病变器官从而治愈疾病这一人类美好期望有重要意义。二、发育遗传机制有性生殖的个体从受精卵开始发育为新个体，经历了复杂演变过程，严格按照时间、空间顺序进行一系列的核质之间、细胞之间、细胞与环境之间的相互作用，经历了由细胞一组织一器官一→系统一个体各层次的胚胎发育过程。在胚胎发育中，把胚胎细胞如何有序地分化，形成有序的三维结构的过程称为模式形成（pattermformation）。其研究对象主要集中于果蝇、线虫、斑马鱼、小鼠和鸡等模式生物（modelorganism）。模式形成的本质是指基因按照长期进化形成的固有程序规划机体的发育蓝图。模式形成使胚胎细胞能够获得正确分化必需的位置信息，决定了细胞的命运。细胞之间、细胞与环境之间相互作用，最终决定每个细胞具体的分化方向。228医学细胞--正文.indd-2282018-5-18 17:32:02
www.hep.com.cn 228 第十二章 细胞发育分化与先天 畸形 第一节 发 育 一、发育概述 每个个体是由约 10 万亿个多种类细胞有序而精妙组合起来的生命体，追根溯 源，如此复杂的机体最初却都是由单个的受精卵经过不断增殖分裂发展变化而来。发 育（development）是指从一个受精卵开始，经过大量的、有序的细胞分裂和细胞特化而 形成一个能行使各种生命功能的生命体的过程。发育在细胞层面上是以下四种主要细 胞生命活动的综合，即细胞分裂（构成机体的细胞数量不断扩增）、细胞特化（扩增的 细胞逐步产生差异转化为可多达 200 余种的不同类细胞，即细胞分化）、细胞迁移（表 现为机体在空间上体积的扩张）、细胞结合（同类或不同类细胞有序地组合成组织、器 官、系统乃至完整机体）；另外，还有第五种细胞生命活动，即细胞凋亡参与正常发育， 如蝌蚪变青蛙时尾部细胞通过凋亡来退尾高等哺乳类动物指间蹼的消失也是由于凋亡 所致。 据统计，有 2%～5% 的人类婴儿出生患有畸形，如心功能异常、四肢残缺、唇腭裂 或者脊柱裂等。即使现阶段人类不能预防或治疗这些发育畸形，但毫无疑问对发育机制 的深入理解会帮助人类了解这些发育畸形是因何或者怎样发生的。深入理解发育机制， 尤其是器官怎样由特定细胞一步步形成，对通过人工再造器官替换病变器官从而治愈疾 病这一人类美好期望有重要意义。 二、发育遗传机制 有性生殖的个体从受精卵开始发育为新个体，经历了复杂演变过程，严格按照时 间、空间顺序进行一系列的核质之间、细胞之间、细胞与环境之间的相互作用，经历了 由细胞→组织→器官→系统→个体各层次的胚胎发育过程。在胚胎发育中，把胚胎细胞 如何有序地分化，形成有序的三维结构的过程称为模式形成（pattern formation）。其研究 对象主要集中于果蝇、线虫、斑马鱼、小鼠和鸡等模式生物（model organism）。 模式形成的本质是指基因按照长期进化形成的固有程序规划机体的发育蓝图。模式 形成使胚胎细胞能够获得正确分化必需的位置信息，决定了细胞的命运。细胞之间、细 胞与环境之间相互作用，最终决定每个细胞具体的分化方向。 医学细胞-正文.indd 228 2018-5-18 17:32:02
第一节发育个体发育过程是由遗传控制的、程序化的、精确的发育过程。从基因型到表型是通过发育实现的。发育是遗传特性的表达和展现，是基因组遗传信息按照特定时间和空间表达的结果，是生物体基因型与外界环境因子相互作用，逐步转化为表型的过程。（一）基因差异表达决定分化细胞分化是基因差异表达的结果，由于基因表达，使细胞出现特异蛋白质，表现出特殊的形态结构、执行不同的生理功能。例如，红细胞中编码血红蛋白的基因表达，使细胞中具有血红蛋白，红细胞呈圆的双凹形，执行运输氧和二氧化碳的功能。个体发育从其细胞组成的角度来看，是细胞数目的累积和细胞种类的逐步增多。也就是基于受精卵不断的分裂及在时间和空间方面要求精准的特化，细胞特化意味着局部范围内起初相似的细胞不再相似，那么，发育中细胞特化的引发一般有以下两种情形来达到这一目的。一个母细胞分裂成两个子细胞有哪些情形？1.细胞不对称分裂（asymmetriccelldivision）是指细胞分裂时，一些重要分子并非均等分配，其中一个子细胞得到这些不对称分布的重要分子，直接或间接改变该子细胞的基因表达，从而引发该子细胞特化，和另一子细胞不再相同（图12-1）。细胞不对称分裂在动物发育早期比较常见，如线虫的Par（partitioningdefective）蛋白，Par蛋白属于一种称为母体效应基因（maternal-effectgenes）的蛋白产物，这类基因的mRNA在受精前已经在卵细胞合成积聚，受精后最初启动的发育进程往往由这类母源基因的蛋白产物调控，所以称为母体效应基因。Par蛋白负责将一类核糖核蛋白（称为P颗粒）带到受精卵的后极，首次卵裂时前极子细胞没有P颗粒而后极子细胞继承P颗粒，之后几次卵裂P颗粒继续不对称分布，直到卵裂形成16个细胞时，仅仅有一个子细胞包含P颗粒，这个细胞将来特化成为线虫的生殖细胞系。2.不同外部诱导信号刺激相似细胞而引发细胞特化现已发现主要包括转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）Wnt，Hedgehog、Notch和受体酪氨酸激酶（receptortyrosinekinase，RTK）的信号通路，对发育中的细胞的直接组合刺激或者先后积累刺激有可能产生更为复杂多样的细胞特化诱导效应。相邻细胞可以通过释放信号分子作用于邻近细胞，以阻止其邻近细胞有和其自身一样的特化结果，这种现象称为侧向抑制（lateralinhibition）。信号分子还可以通过其他方式如正反馈刺激来强化细胞特化结果。（二）基因决定形态发生胚胎的发育是一个空间拓展调控的过程。发1.不对称分裂，两个子细胞不相同。育的空间拓展是指：①动物－植物轴向（animal-vegetalaxis），决定发育过程中哪一部分随着原肠胚期细胞运动成为内部（植物极），哪一部分仍旧呆在外部（动物极）。②前－后轴向（anteroposterioraxis），决定动物未来的头部和尾部方向。③背-腹轴向（dorsoventralaxis），决定动物将来的背部和腹部方向。轴向的确定是不同细胞根据其所处方2.不对称分裂，两个子细胞相同，位的不同而应对不同浓度的诱导信号分子，选择性分裂后特定外界刺激使其不同。改变细胞基因表达加深特化的结果，发育轴向的确图12-1细胞对称分裂和不对称分裂229医学细胞正文.indd_222018-5-18 17:32:03
www.hep.com.cn 229 第一节 发 育 个体发育过程是由遗传控制的、程序化的、精确的发育过程。从基因型到表型是通 过发育实现的。发育是遗传特性的表达和展现，是基因组遗传信息按照特定时间和空间 表达的结果，是生物体基因型与外界环境因子相互作用，逐步转化为表型的过程。 （一）基因差异表达决定分化 细胞分化是基因差异表达的结果，由于基因表达，使细胞出现特异蛋白质，表现出 特殊的形态结构、执行不同的生理功能。例如，红细胞中编码血红蛋白的基因表达，使 细胞中具有血红蛋白，红细胞呈圆的双凹形，执行运输氧和二氧化碳的功能。 个体发育从其细胞组成的角度来看，是细胞数目的累积和细胞种类的逐步增多。也 就是基于受精卵不断的分裂及在时间和空间方面要求精准的特化，细胞特化意味着局部 范围内起初相似的细胞不再相似，那么，发育中细胞特化的引发一般有以下两种情形来 达到这一目的。 1. 细胞不对称分裂（asymmetric cell division） 是指细胞分裂时，一些重要分子并 非均等分配，其中一个子细胞得到这些不对称分布的重要分子，直接或间接改变该子细 胞的基因表达，从而引发该子细胞特化，和另一子细胞不再相同（图 12-1）。细胞不对 称分裂在动物发育早期比较常见，如线虫的 Par（partitioning defective）蛋白，Par 蛋白 属于一种称为母体效应基因（maternal-effect genes）的蛋白产物，这类基因的 mRNA 在 受精前已经在卵细胞合成积聚，受精后最初启动的发育进程往往由这类母源基因的蛋白 产物调控，所以称为母体效应基因。Par 蛋白负责将一类核糖核蛋白（称为 P 颗粒）带 到受精卵的后极，首次卵裂时前极子细胞没有 P 颗粒而后极子细胞继承 P 颗粒，之后几 次卵裂 P 颗粒继续不对称分布，直到卵裂形成 16 个细胞时，仅仅有一个子细胞包含 P 颗粒，这个细胞将来特化成为线虫的生殖细胞系。 2. 不同外部诱导信号刺激相似细胞而引发细胞特化 现已发现主要包括转化生长因 子 -β（transforming growth factor-β，TGF-β）、Wnt，Hedgehog、Notch 和受体酪氨酸激酶 （receptor tyrosine kinase，RTK）的信号通路，对发育中的细胞的直接组合刺激或者先后 积累刺激有可能产生更为复杂多样的细胞特化诱导效应。相邻细胞可以通过释放信号分 子作用于邻近细胞，以阻止其邻近细胞有和其自身 一样的特化结果，这种现象称为侧向抑制（lateral inhibition）。信号分子还可以通过其他方式如正反 馈刺激来强化细胞特化结果。 （二）基因决定形态发生 胚胎的发育是一个空间拓展调控的过程。发 育的空间拓展是指：①动物 - 植物轴向（animalvegetal axis），决定发育过程中哪一部分随着原肠胚 期细胞运动成为内部（植物极），哪一部分仍旧呆 在外部（动物极）。②前 - 后轴向（anteroposterior axis），决定动物未来的头部和尾部方向。③背 - 腹轴向（dorsoventral axis），决定动物将来的背部 和腹部方向。轴向的确定是不同细胞根据其所处方 位的不同而应对不同浓度的诱导信号分子，选择性 改变细胞基因表达加深特化的结果，发育轴向的确 一个母细胞分裂成两个子细胞有哪些情形？ 图 12-1 细胞对称分裂和不对称分裂 医学细胞-正文.indd 229 2018-5-18 17:32:03
第十二章细胞发育分化与先天畸形定是由特定基因表达决定的。1.卵极性基因受精之前，将来的胚胎的前后轴以及腹背轴等已经被四套卵极性基因（egg-polaritygenes）所预定，Nanos以mRNA形式存在，分布于卵的后极；Bicoid以mRNA形式存在，分布于卵的前极，它们共同决定体细胞与性细胞、头和尾，以及身体分节；Torso和Toll是跨膜受体蛋白，共同决定外胚层、中胚层和内胚层的头及末端结构。2.分节基因群卵极性基因蛋白产物作为转录调控因子沿前后轴呈浓度梯度分布，会引发分节基因群（segmentationgenes）的有序转录。分节基因群由三大组基因构成：gap基因组、pair-rule基因组、segment-polarity基因组，但它们都是由胚胎中的一些细胞所合成，称为合子效应基因（zygoticeffectgenes）。胚胎自身的基因表达参与胚胎的空间拓展。分节基因群的蛋白产物形成一个协作调控系统来影响基因表达，进而把果蝇胚胎沿前后轴逐步分为越来越小的区域，各区域的基因表达模式各不相同。3.同源异型基因（homeoticgene）又称Hox基因，是真正指导体节进一步发育为一定表型特征的基因组。同源异型基因都含有共同的180bp的DNA片段（称为同源盒），同源盒编码的由60个氨基酸构成的肽链片段称为同源结构域，同源结构域是同源异型基因蛋白产物作为基因转录调控蛋白结合DNA从而调控基因转录的重要结构形式。果蝇共有8个同源异型基因，分属Bithoraxcomplex和Antennapediacomplex两个基因簇。不同同源异型基因沿着前后轴的合适表达主要由分节基因群的蛋白产物的不均匀分布所决定，从而赋予胚胎各节段以其独特发育特点。同源异型基因可以被视为各节段构成细胞的分子地址标签，是由于同源异型基因蛋白产物本身也是转录调控因子，不同的同源异型基因蛋白可以进一步左右许多别的转录调控蛋白的活性，进而控制数以百计的基因的表达。通过对比发现，同源异型基因的同源蛋白在几乎所有动物包括人类都存在，已经发现人类某些同源异型基因的变异会引发不同发育疾病。综上所述，虽然在果蝇是母体效应基因预定了轴向，但进一步的发育是通过选择性激活不同合子效应基因（分节基因群）来展开下一步的果蝇胚胎空间规划（分节），分节基因群再选择性激活同源异型基因来指导不同体节的特异发育，同源异型基因起作用也是通过选择性调控基因转录，尤其是不同转录调控蛋白的自身转录来左右不同节段的特化发育。可见发育空间拓展是由一系列的转录调控级联来精妙完成的。果蝇腹背轴的定向也在受精前已确定，大致机制也是通过在不同方位由相应生成的不同信号分子的信号刺激，再左右不同方位构成细胞的基因转录，展开腹背轴向的胚胎空间拓展。（三）发育的时间控制胚胎发育过程的细胞分裂、细胞分化、细胞结合、细胞迁移、细胞调亡等生命活动是如何协调的？尤其是在时间上调控不同区域这些细胞生命活动的快慢先后。如脊椎动物肋骨等节段性结构都来源于沿胚胎前后轴成对出现的中胚层结构体节（somites）。正因为体节是节段性出现的，所以才能在胚胎发育后期形成肋骨等节段性结构。体节是如何节段性发生的？这就涉及体节构成细胞生长的速率控制。整片中胚层沿前后轴的后部称为前体节中胚层（presomiticmesoderm），负责提供体节形成的细胞来源。前体节中胚层细胞增殖的同时，前体节中胚层向尾部（即前后轴后端）退行，起到延伸胚胎的作用。在这个过程中，前体节区域的前端逐步留下一系列的细胞聚集而形成体节。前体节230医学细胞--正文.indd22018-51817:32
www.hep.com.cn 230 第十二章 细胞发育分化与先天畸形 定是由特定基因表达决定的。 1. 卵极性基因 受精之前，将来的胚胎的前后轴以及腹背轴等已经被四套卵极 性基因（egg-polarity genes）所预定，Nanos 以 mRNA 形式存在，分布于卵的后极； Bicoid 以 mRNA 形式存在，分布于卵的前极，它们共同决定体细胞与性细胞、头和 尾，以及身体分节；Torso 和 Toll 是跨膜受体蛋白，共同决定外胚层、中胚层和内胚 层的头及末端结构。 2. 分节基因群 卵极性基因蛋白产物作为转录调控因子沿前后轴呈浓度梯度分布， 会引发分节基因群（segmentation genes）的有序转录。分节基因群由三大组基因构成： gap 基因组、pair-rule 基因组、segment-polarity 基因组，但它们都是由胚胎中的一些细 胞所合成，称为合子效应基因（zygotic effect genes）。胚胎自身的基因表达参与胚胎的空 间拓展。分节基因群的蛋白产物形成一个协作调控系统来影响基因表达，进而把果蝇胚 胎沿前后轴逐步分为越来越小的区域，各区域的基因表达模式各不相同。 3. 同源异型基因（homeotic gene） 又称 Hox 基因，是真正指导体节进一步发育 为一定表型特征的基因组。同源异型基因都含有共同的 180 bp 的 DNA 片段（称为同源 盒），同源盒编码的由 60 个氨基酸构成的肽链片段称为同源结构域，同源结构域是同源 异型基因蛋白产物作为基因转录调控蛋白结合 DNA 从而调控基因转录的重要结构形式。 果蝇共有 8 个同源异型基因，分属 Bithorax complex 和 Antennapedia complex 两个基因簇。 不同同源异型基因沿着前后轴的合适表达主要由分节基因群的蛋白产物的不均匀分 布所决定，从而赋予胚胎各节段以其独特发育特点。同源异型基因可以被视为各节段构 成细胞的分子地址标签，是由于同源异型基因蛋白产物本身也是转录调控因子，不同 的同源异型基因蛋白可以进一步左右许多别的转录调控蛋白的活性，进而控制数以百计 的基因的表达。通过对比发现，同源异型基因的同源蛋白在几乎所有动物包括人类都存 在，已经发现人类某些同源异型基因的变异会引发不同发育疾病。 综上所述，虽然在果蝇是母体效应基因预定了轴向，但进一步的发育是通过选择性 激活不同合子效应基因（分节基因群）来展开下一步的果蝇胚胎空间规划（分节），分 节基因群再选择性激活同源异型基因来指导不同体节的特异发育，同源异型基因起作用 也是通过选择性调控基因转录，尤其是不同转录调控蛋白的自身转录来左右不同节段的 特化发育。可见发育空间拓展是由一系列的转录调控级联来精妙完成的。 果蝇腹背轴的定向也在受精前已确定，大致机制也是通过在不同方位由相应生成的 不同信号分子的信号刺激，再左右不同方位构成细胞的基因转录，展开腹背轴向的胚胎 空间拓展。 （三）发育的时间控制 胚胎发育过程的细胞分裂、细胞分化、细胞结合、细胞迁移、细胞凋亡等生命活动 是如何协调的？尤其是在时间上调控不同区域这些细胞生命活动的快慢先后。如脊椎动 物肋骨等节段性结构都来源于沿胚胎前后轴成对出现的中胚层结构体节（somites）。正 因为体节是节段性出现的，所以才能在胚胎发育后期形成肋骨等节段性结构。体节是如 何节段性发生的？这就涉及体节构成细胞生长的速率控制。整片中胚层沿前后轴的后部 称为前体节中胚层（presomitic mesoderm），负责提供体节形成的细胞来源。前体节中胚 层细胞增殖的同时，前体节中胚层向尾部（即前后轴后端）退行，起到延伸胚胎的作 用。在这个过程中，前体节区域的前端逐步留下一系列的细胞聚集而形成体节。前体节 医学细胞-正文.indd 230 2018-5-18 17:32:03
第一节发育中胚层特性的维系依赖于胚胎尾部信号中心释放的FGF和Wnt信号整合影响，而体节细胞则脱离了这种的影响。体节之所以是规律性出现的节段结构而不是连续的结构，在于为新体节形成提供细胞的前体节中胚层的细胞，某些重要基因的表达出现节律性摆动，称为分节钟（segmentationclock）。该重要基因有表达或者无表达相应地会影响细胞整体基因表达，因此出现两类细胞群规律性交替出现的情况（其中一种就是体节细胞群）（图12-2）。神经管摆动周期峰顶摆动周期谷底前体节中胚层停止的细胞停止的细胞新体节形成同时尾部后移最新形成的体节摆动停止摆动放缓每90min摆动一个周期图12-2前体节基因表达时间上的规律性摆动转换为已形成体节空间上的交替出现（引MolecularBiologyoftheCell第6版）微小RNA（miRNA）也在发育中尤其是发育不同阶段的转换中起重要作用。研究发现，当发育早期受精卵基因组开始表达时，受精卵会表达一些特异的miRNA来抑制早先起作用的母源性mRNA的翻译并促成其降解，从而帮助结束一个较早的母源性mRNA起重要作用的发育阶段。综上所述，胚胎发育有时需要涉及细胞生长规律性的变化，如体节的形成，这是由体节钟来控制的。实验结果表明，在发育过程中存在细胞内预设发育程序，其决定了发育过程中细胞的生长、分化有条不紊，结局明确。胚胎整体发育改变则往往依赖于激素刺激来协调完成。（四）发育过程中胚胎变形胚胎变形主要是以细胞迁移、细胞变形、细胞和外环境接触方式改变来完成。已知脊椎动物许多类细胞的迁移方向受胚胎外环境CXCL12分子和细胞G蛋白偶联的受体CXCR4结合所决定。1.细胞的迁移迁移细胞的分布与迁移途径中生存因子的存在有密切关联。例如，神经嗜细胞最终迁移目的地有多处，一些迁移到皮肤，特化为色素细胞；一些形成面部的骨骼肌细胞；还有一些则迁移到外周神经系统特化为神经细胞和神经胶质细胞。2.细胞的重组迁移后的细胞或者细胞聚集，或者细胞排斥。细胞聚集或排斥由细胞表面表达的蛋白互相影响所介导。例如钙黏素互相结合可能介导同类细胞聚集，而ephrin配体蛋白和Eph受体蛋白结合则介导细胞排斥。实验显示，一个两栖类早期胚胎的三胚层细胞被人为分离然后重新混在一起，结果这些胚胎细胞按其胚层来源自发重排，表明特异细胞表面蛋白介导的细胞聚集和细胞排压作用强大，接近重组胚胎正常结构。综上所述，胚胎发育中的变形涉及多类细胞相互位置的变化，这主要是由特定情况231医学细胞-正文.indd2312018-5-18 17:32:03
www.hep.com.cn 231 第一节 发 育 中胚层特性的维系依赖于胚胎尾部信号中心释放的 FGF 和 Wnt 信号整合影响，而体节 细胞则脱离了这种的影响。体节之所以是规律性出现的节段结构而不是连续的结构，在 于为新体节形成提供细胞的前体节中胚层的细胞，某些重要基因的表达出现节律性摆 动，称为分节钟（segmentation clock）。该重要基因有表达或者无表达相应地会影响细胞 整体基因表达，因此出现两类细胞群规律性交替出现的情况（其中一种就是体节细胞 群）（图 12-2）。 图 12-2 前体节基因表达时间上的规律性摆动转换为已形成体节空间上的交替出现 （引 Molecular Biology of the Cell 第 6 版） 微小 RNA（miRNA）也在发育中尤其是发育不同阶段的转换中起重要作用。研究发 现，当发育早期受精卵基因组开始表达时，受精卵会表达一些特异的 miRNA 来抑制早 先起作用的母源性 mRNA 的翻译并促成其降解，从而帮助结束一个较早的母源性 mRNA 起重要作用的发育阶段。 综上所述，胚胎发育有时需要涉及细胞生长规律性的变化，如体节的形成，这是由 体节钟来控制的。实验结果表明，在发育过程中存在细胞内预设发育程序，其决定了发 育过程中细胞的生长、分化有条不紊，结局明确。胚胎整体发育改变则往往依赖于激素 刺激来协调完成。 （四）发育过程中胚胎变形 胚胎变形主要是以细胞迁移、细胞变形、细胞和外环境接触方式改变来完成。已知 脊椎动物许多类细胞的迁移方向受胚胎外环境 CXCL12 分子和细胞 G 蛋白偶联的受体 CXCR4 结合所决定。 1. 细胞的迁移 迁移细胞的分布与迁移途径中生存因子的存在有密切关联。例如， 神经嵴细胞最终迁移目的地有多处，一些迁移到皮肤，特化为色素细胞；一些形成面部 的骨骼肌细胞；还有一些则迁移到外周神经系统特化为神经细胞和神经胶质细胞。 2. 细胞的重组 迁移后的细胞或者细胞聚集，或者细胞排斥。细胞聚集或排斥由 细胞表面表达的蛋白互相影响所介导。例如钙黏素互相结合可能介导同类细胞聚集，而 ephrin 配体蛋白和 Eph 受体蛋白结合则介导细胞排斥。实验显示，一个两栖类早期胚胎 的三胚层细胞被人为分离然后重新混在一起，结果这些胚胎细胞按其胚层来源自发重 排，表明特异细胞表面蛋白介导的细胞聚集和细胞排斥作用强大，接近重组胚胎正常 结构。 综上所述，胚胎发育中的变形涉及多类细胞相互位置的变化，这主要是由特定情况 医学细胞-正文.indd 231 2018-5-18 17:32:03
第十二章细胞发育分化与先天畸形下细胞相互释放特异信号分子来引导细胞做出种种变化。细胞表面表达的一些特定10μm.蛋白如钙黏素等在其中起着重要作用。ao（五）发育体型的调控单倍体二倍体五倍体动物对器官或整体体型大小存在自我11条染色体22条染色体55条染色体平衡的调控机制。一般来说，细胞体积与图12-3细胞倍性对细胞大小的影响其所包含的细胞遗传信息含量成正比，即（引自MolecularBiologyoftheCell第6版）多倍体细胞则细胞体积大。但多倍体动物体型却并不相应变大，表明动物存在未知机制控制其体型在一定范围内。图12-3显示蝶螈随着细胞倍性增加，组成前肾管的细胞体积变大，但构成细胞数减少。虽然多倍体动物salamander蝶螈的单个细胞体积变大，但通过减少总细胞数平衡了总的体型，使其不至于变大。肌肉生长抑制素（myostatin）依赖于激活Smad介导的信号传导途径来特异性抑制成肌细胞的生长增殖。当老鼠肌肉生长抑制素基因被敲除，老鼠肌肉比正常大数倍。脑垂体分泌的生长激素在整体方面影响动物的发育。生长激素刺激肝和一些其他组织细胞合成分泌胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor1，IGF1），后者除维系一些敏感细胞的生存外，还可引发多类细胞的生长、增殖。垂体性侏儒症就是体内生长激素分泌不足所致。第二节细胞分化从受精卵发育成多细胞动物或植物个体，是通过细胞增殖和分化而实现的，细胞分化依赖于细胞的分裂增殖，而细胞的增殖孕育了细胞的分化。细胞分化是发育生物学的核心问题，与医学实践密切相关。一、细胞分化的概念与特点（一）细胞分化?多细胞生物体的所有不同类型的细胞都是由一个受精卵发育而来的。组成人体各种类型的细胞均来源于受精卵。受精卵经过卵裂，形成桑椹胚、囊胚。囊胚细胞开始分化，形成上皮滋养层细胞和内细胞团，随后通过细胞的有丝分裂分化，形成含有外胚层、中胚层、内胚层的原肠胚，继而由各胚层进一步分化形成各种组织细胞，最终使组成人体的细胞类型达数百种以上。机体的多种细胞类型不仅有形态的变化，而且不同类型的细胞在生化特性和生理功能上也有了差别。例如，神经细胞伸出长的突触，具有传导神经冲动和储存信息的功能；肌细胞呈长条状，可产生收缩蛋白（肌动蛋白和肌球蛋白），具有收缩功能等。因此，在多细胞动物的个体发育过程中，既有细胞增殖使细胞数目增加，也有细胞形态、功能的变化和分工。通常，把这种受精卵产生的同源细胞，在形态、结构和功能方面形成稳定性差异的过程称为细胞分化（celldifferentiation）。（二）细胞决定细胞在发生可识别的表型变化之前，内部已经发生变化，使细胞受到约束而向着特232医学细购--正文.indd_232018-5-18 17:32:0
www.hep.com.cn 232 第十二章 细胞发育分化与先天畸形 下细胞相互释放特异信号分子来引导细胞 做出种种变化。细胞表面表达的一些特定 蛋白如钙黏素等在其中起着重要作用。 （五）发育体型的调控 动物对器官或整体体型大小存在自我 平衡的调控机制。一般来说，细胞体积与 其所包含的细胞遗传信息含量成正比，即 多倍体细胞则细胞体积大。但多倍体动物体 型却并不相应变大，表明动物存在未知机制控制其体型在一定范围内。图 12-3 显示蝾螈 随着细胞倍性增加，组成前肾管的细胞体积变大，但构成细胞数减少。虽然多倍体动物 salamander 蝾螈的单个细胞体积变大，但通过减少总细胞数平衡了总的体型，使其不至 于变大。 肌肉生长抑制素（myostatin）依赖于激活 Smad 介导的信号传导途径来特异性 抑制成肌细胞的生长增殖。当老鼠肌肉生长抑制素基因被敲除，老鼠肌肉比正常大 数倍。 脑垂体分泌的生长激素在整体方面影响动物的发育。生长激素刺激肝和一些其他组 织细胞合成分泌胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor 1，IGF1），后者除维系一些 敏感细胞的生存外，还可引发多类细胞的生长、增殖。垂体性侏儒症就是体内生长激素 分泌不足所致。 第二节 细 胞 分 化 从受精卵发育成多细胞动物或植物个体，是通过细胞增殖和分化而实现的，细胞分 化依赖于细胞的分裂增殖，而细胞的增殖孕育了细胞的分化。细胞分化是发育生物学的 核心问题，与医学实践密切相关。 一、细胞分化的概念与特点 （一）细胞分化 多细胞生物体的所有不同类型的细胞都是由一个受精卵发育而来的。组成人体各种 类型的细胞均来源于受精卵。受精卵经过卵裂，形成桑椹胚、囊胚。囊胚细胞开始分 化，形成上皮滋养层细胞和内细胞团，随后通过细胞的有丝分裂分化，形成含有外胚 层、中胚层、内胚层的原肠胚，继而由各胚层进一步分化形成各种组织细胞，最终使组 成人体的细胞类型达数百种以上。机体的多种细胞类型不仅有形态的变化，而且不同类 型的细胞在生化特性和生理功能上也有了差别。例如，神经细胞伸出长的突触，具有传 导神经冲动和储存信息的功能；肌细胞呈长条状，可产生收缩蛋白（肌动蛋白和肌球蛋 白），具有收缩功能等。因此，在多细胞动物的个体发育过程中，既有细胞增殖使细胞 数目增加，也有细胞形态、功能的变化和分工。通常，把这种受精卵产生的同源细胞， 在形态、结构和功能方面形成稳定性差异的过程称为细胞分化（cell differentiation）。 （二）细胞决定 细胞在发生可识别的表型变化之前，内部已经发生变化，使细胞受到约束而向着特 图 12-3 细胞倍性对细胞大小的影响 （引自 Molecular Biology of the Cell 第 6 版） 医学细胞-正文.indd 232 2018-5-18 17:32:03
第二节细胞分化定的方向分化，也就是细胞表型上发生分化之前其内部的变化已决定了其未来的发育命运，称为细胞决定。细胞决定是选择性表达的过渡阶段，虽然此时细胞还不能分辨其分化特征，但细胞已经具备了向某一特定方向分化的能力。（三）奢侈蛋白和管家蛋白细胞分化一般指细胞表型的特化，主要标志是细胞内开始合成新的特异性蛋白。分化程度取决于某种特异蛋白的出现及其含量和成熟程度等。例如，肌细胞中的收缩蛋白、红细胞中的血红蛋白、表皮细胞的角蛋白、腺细胞的分泌蛋白等，这类蛋白（即特异蛋白）对细胞自身生存虽无直接影响，但却是细胞向特殊类型分化的物质基础，这类蛋白称为奢侈蛋白（luxuryprotein）。奢侈蛋白是分化细胞特有的，未分化细胞中是不存在的。细胞中有些蛋白质在分化和未分化的细胞中都存在，它们是维持细胞生命活动所必需的，各类细胞普遍共有的，如细胞膜蛋白、核糖核蛋白、线粒体蛋白、糖酵解酶、核酸聚合酶等，这些蛋白质称为管家蛋白（housekeepingprotein）。细胞的分工正是由于各种细胞合成各自的奢侈蛋白的结果，例如，红细胞中合成了血红蛋白，肌细胞中合成了收缩蛋白，表皮细胞中合成了角蛋白等。（四）细胞分化的特点细胞分化的特点1.稳定性在正常生理状态下，细胞分化的状态一旦确定，将终身不变，既不能逆转，也不能互变。例如：①机体中的肌细胞终身为肌细胞，神经细胞终身为神经细胞红细胞终身为红细胞。（2细胞分化一且被某种因素诱导“决定其分化途径后，即使诱导分化的因素不再存在，分化仍按原方向继续进行下去。2.时空性一个细胞在不同的发育阶段上有不同的形态与功能，这是在时间上的分化。单细胞生物仅有时间上的分化，而多细胞生物的细胞不仅有时间上的分化，且由于同一体内的各个细胞所处的位置不同，因而产生不同的结构和功能上的分工，这是空间上的分化。3.一次性和持续性在多细胞生物中，细胞分化可以出现在整个生命进程中，但胚胎期是最重要的细胞分化期。哺乳动物神经细胞的分化是在发育的早期一次发生的婴儿期之后就不会再进一步的分化。但也有一些类型的细胞，分化可以在一生中不断进行。例如，红细胞、淋巴细胞和粒细胞及上皮细胞等，可在一生中连续更新。4.可逆性细胞分化在一般情况下具有稳定性，但在某些特殊条件下，具有增殖能力的组织中，已经分化的细胞仍有可能重新获得分化潜能，并回到未分化状态，这种现象称去分化（dedifferentiation），也称细胞分化的可逆性。动物细胞虽然不能完全去分化发育为新个体，但是其分化细胞的可逆性特点仍然存在，在一定条件下，哺乳动物的分化细胞可以去分化或转化成另一种细胞。例如，正常分化的细胞在射线、药物、毒物等因素的作用下可转化为癌细胞；人的皮肤基底层细胞在离体培养时，在缺乏维生素A的条件下转化为角细胞，在富含维生素A的条件下则分化为能分泌黏液的黏膜上皮细胞或具有纤毛的上皮细胞。二、细胞分化的因素（一）细胞分化的分子基础机体的所有细胞都是由受精卵增殖而来，具有相同的基因结构，细胞内基因按其与细胞分化关系可分为两类：第一类为管家基因，是维持细胞生命活动所必需的，各类细233医学细胞--正文.indd-2332018-5-18 17:32:03
www.hep.com.cn 233 第二节 细 胞 分 化 定的方向分化，也就是细胞表型上发生分化之前其内部的变化已决定了其未来的发育命 运，称为细胞决定。细胞决定是选择性表达的过渡阶段，虽然此时细胞还不能分辨其分 化特征，但细胞已经具备了向某一特定方向分化的能力。 （三）奢侈蛋白和管家蛋白 细胞分化一般指细胞表型的特化，主要标志是细胞内开始合成新的特异性蛋白。分 化程度取决于某种特异蛋白的出现及其含量和成熟程度等。例如，肌细胞中的收缩蛋 白、红细胞中的血红蛋白、表皮细胞的角蛋白、腺细胞的分泌蛋白等，这类蛋白（即特 异蛋白）对细胞自身生存虽无直接影响，但却是细胞向特殊类型分化的物质基础，这类 蛋白称为奢侈蛋白（luxury protein）。奢侈蛋白是分化细胞特有的，未分化细胞中是不存 在的。细胞中有些蛋白质在分化和未分化的细胞中都存在，它们是维持细胞生命活动所 必需的，各类细胞普遍共有的，如细胞膜蛋白、核糖核蛋白、线粒体蛋白、糖酵解酶、 核酸聚合酶等，这些蛋白质称为管家蛋白（house keeping protein）。细胞的分工正是由于 各种细胞合成各自的奢侈蛋白的结果，例如，红细胞中合成了血红蛋白，肌细胞中合成 了收缩蛋白，表皮细胞中合成了角蛋白等。 （四）细胞分化的特点 1. 稳定性 在正常生理状态下，细胞分化的状态一旦确定，将终身不变，既不能逆 转，也不能互变。例如：①机体中的肌细胞终身为肌细胞，神经细胞终身为神经细胞， 红细胞终身为红细胞。②细胞分化一旦被某种因素诱导“决定”其分化途径后，即使诱 导分化的因素不再存在，分化仍按原方向继续进行下去。 2. 时空性 一个细胞在不同的发育阶段上有不同的形态与功能，这是在时间上的分 化。单细胞生物仅有时间上的分化，而多细胞生物的细胞不仅有时间上的分化，且由于 同一体内的各个细胞所处的位置不同，因而产生不同的结构和功能上的分工，这是空间 上的分化。 3. 一次性和持续性 在多细胞生物中，细胞分化可以出现在整个生命进程中，但 胚胎期是最重要的细胞分化期。哺乳动物神经细胞的分化是在发育的早期一次发生的， 婴儿期之后就不会再进一步的分化。但也有一些类型的细胞，分化可以在一生中不断进 行。例如，红细胞、淋巴细胞和粒细胞及上皮细胞等，可在一生中连续更新。 4. 可逆性 细胞分化在一般情况下具有稳定性，但在某些特殊条件下，具有增殖能 力的组织中，已经分化的细胞仍有可能重新获得分化潜能，并回到未分化状态，这种现 象称去分化（dedifferentiation），也称细胞分化的可逆性。动物细胞虽然不能完全去分化 发育为新个体，但是其分化细胞的可逆性特点仍然存在，在一定条件下，哺乳动物的分 化细胞可以去分化或转化成另一种细胞。例如，正常分化的细胞在射线、药物、毒物等 因素的作用下可转化为癌细胞；人的皮肤基底层细胞在离体培养时，在缺乏维生素 A 的 条件下转化为角细胞，在富含维生素 A 的条件下则分化为能分泌黏液的黏膜上皮细胞或 具有纤毛的上皮细胞。 二、细胞分化的因素 （一）细胞分化的分子基础 机体的所有细胞都是由受精卵增殖而来，具有相同的基因结构，细胞内基因按其与 细胞分化关系可分为两类：第一类为管家基因，是维持细胞生命活动所必需的，各类细 细胞分化的特点 医学细胞-正文.indd 233 2018-5-18 17:32:03
第十二章细胞发育分化与先天畸形胞普遍共有的，与细胞分化关系不大，是对细胞分化只起协助作用的基因。这类基因的产物对于维持细胞的基因结构和代谢功能是必不可少的。第二类为奢侈基因，它控制决定细胞性状的特异蛋白，这类基因对细胞生存并无直接影响，但决定细胞分化的物质基础。1.细胞分化是基因选择性的表达在个体发育过程中，所有的细胞都有全能的细胞核，有相同的分化潜能。但在胚胎发育过程中，会合成新的特异性蛋白质，分化成不同类型的细胞。大量研究证明，细胞分化并不是全部DNA表达，而是奢侈基因按一定顺序，有选择性地相继活化表达，这一现象称基因差异表达（differentialgeneexpression）。2.基因差异表达的调控主要发生在转录水平大量研究表明，细胞分化的基因表达的调控主要是在转录水平上进行。也就是说，是否出现某种性状取决于是否存在有关的mRNA。不同分化类型的细胞，受各种不同顺式调控元件、反式调控因子、活性染色质结构改变、同源盒基因和DNA甲基化等因素在转录水平调控基因的表达。（二）细胞分化的影响因素1.卵细胞质对细胞分化的影响卵细胞质在细胞决定中起着重要的作用，即卵细胞质中含有不同的形态建成物质组分且形成一定的分布。受精后，受精卵在数次卵裂过程中，细胞胞质中的组分经过了运动重新改组，分配到不同的子细胞中，从而直接或间接决定一个胚的主要器官区域的位置，这种细胞质分布的不均质性对胚胎的早期发育有很大影响，在一定程度上决定了细胞的早期分化。例如，我国著名科学家童弟周等于1978年曾将黑斑蛙的红细胞核移植人去核的黑斑蛙卵中，结果该卵发育为正常的蝌蚪。实验表明，已高度分化的细胞，其细胞核在卵细胞质的作用下能发育成一个完整的个体，已高度分化的细胞核在体细胞的胞质中是不可能发育为一个完整的个体的。这一事实说明了卵细胞质中的某些物质能决定细胞分化的方向。2.细胞核的作用在细胞分化中，细胞核起着至关重要或是决定性的作用。第一，生物任何性状的出现都是由遗传物质决定的，遗传物质位于细胞核内；第二，从胚胎全能细胞到多能细胞再到单能细胞是细胞核内基因组选择性表达的结果。细胞核对细胞分化的影响归根到底是由于基因的选择表达，这一过程发生在卵细胞质的作用之后。由于卵细胞质中的不同物质启动了细胞核中不同基因的表达，经转录和翻译在细胞质中形成不同的蛋白质，使细胞结构和功能分化，细胞最终走向分化。3.核质的相互作用在细胞分化中，细胞核与细胞质的作用是紧密联系的。细胞质对细胞核有作用，细胞核对细胞质也有反作用。一方面，细胞核中的基因对细胞质的代谢起调节作用：另一方，面细胞质对核内基因的活性有控制作用。4.细胞相互作用诱导分化在个体发育过程中，随着胚胎细胞数目的不断增加，细胞之间的相互作用对细胞分化的影响越来越明显，细胞之间的相互作用诱导了细胞分化。在胚胎发育过程中，一部分细胞对邻近的另一部分细胞产生影响，并决定其分化方向的作用称为胚胎诱导（embryonicinduction）。在这种作用过程中能对其他细胞起诱导作用的细胞称诱导者（inductor），接受诱导的组织或细胞称为反应者。将蝶螈的胚孔背唇细胞移植到另一个蝶螈的腹部外胚层下面，结果发育出具有两个神经系统的双头畸胎。这一结果说明，脊索中胚层诱导外胚层分化为神经组织。胚胎诱导可分成3级，即初级诱导、次级诱导和三级诱导。例如，脊索中胚层诱导其表面覆盖的外胚层发育成神234医学细胞--正文.indd_2342018-5-18 17:32
www.hep.com.cn 234 第十二章 细胞发育分化与先天畸形 胞普遍共有的，与细胞分化关系不大，是对细胞分化只起协助作用的基因。这类基因 的产物对于维持细胞的基因结构和代谢功能是必不可少的。第二类为奢侈基因，它控 制决定细胞性状的特异蛋白，这类基因对细胞生存并无直接影响，但决定细胞分化的物 质基础。 1. 细胞分化是基因选择性的表达 在个体发育过程中，所有的细胞都有全能的细胞 核，有相同的分化潜能。但在胚胎发育过程中，会合成新的特异性蛋白质，分化成不同 类型的细胞。大量研究证明，细胞分化并不是全部 DNA 表达，而是奢侈基因按一定顺 序，有选择性地相继活化表达，这一现象称基因差异表达（differential gene expression）。 2. 基因差异表达的调控主要发生在转录水平 大量研究表明，细胞分化的基因表达 的调控主要是在转录水平上进行。也就是说，是否出现某种性状取决于是否存在有关的 mRNA。不同分化类型的细胞，受各种不同顺式调控元件、反式调控因子、活性染色质 结构改变、同源盒基因和 DNA 甲基化等因素在转录水平调控基因的表达。 （二）细胞分化的影响因素 1. 卵细胞质对细胞分化的影响 卵细胞质在细胞决定中起着重要的作用，即卵细胞 质中含有不同的形态建成物质组分且形成一定的分布。受精后，受精卵在数次卵裂过程 中，细胞胞质中的组分经过了运动重新改组，分配到不同的子细胞中，从而直接或间接 决定一个胚的主要器官区域的位置，这种细胞质分布的不均质性对胚胎的早期发育有很 大影响，在一定程度上决定了细胞的早期分化。例如，我国著名科学家童弟周等于 1978 年曾将黑斑蛙的红细胞核移植入去核的黑斑蛙卵中，结果该卵发育为正常的蝌蚪。实验 表明，已高度分化的细胞，其细胞核在卵细胞质的作用下能发育成一个完整的个体，已 高度分化的细胞核在体细胞的胞质中是不可能发育为一个完整的个体的。这一事实说明 了卵细胞质中的某些物质能决定细胞分化的方向。 2. 细胞核的作用 在细胞分化中，细胞核起着至关重要或是决定性的作用。第一， 生物任何性状的出现都是由遗传物质决定的，遗传物质位于细胞核内；第二，从胚胎全 能细胞到多能细胞再到单能细胞是细胞核内基因组选择性表达的结果。细胞核对细胞分 化的影响归根到底是由于基因的选择表达，这一过程发生在卵细胞质的作用之后。由于 卵细胞质中的不同物质启动了细胞核中不同基因的表达，经转录和翻译在细胞质中形成 不同的蛋白质，使细胞结构和功能分化，细胞最终走向分化。 3. 核质的相互作用 在细胞分化中，细胞核与细胞质的作用是紧密联系的。细胞质 对细胞核有作用，细胞核对细胞质也有反作用。一方面，细胞核中的基因对细胞质的代 谢起调节作用；另一方，面细胞质对核内基因的活性有控制作用。 4. 细胞相互作用诱导分化 在个体发育过程中，随着胚胎细胞数目的不断增加， 细胞之间的相互作用对细胞分化的影响越来越明显，细胞之间的相互作用诱导了细胞 分化。 在胚胎发育过程中，一部分细胞对邻近的另一部分细胞产生影响，并决定其分化 方向的作用称为胚胎诱导（embryonic induction）。在这种作用过程中能对其他细胞起诱 导作用的细胞称诱导者（inductor），接受诱导的组织或细胞称为反应者。将蝾螈的胚孔 背唇细胞移植到另一个蝾螈的腹部外胚层下面，结果发育出具有两个神经系统的双头畸 胎。这一结果说明，脊索中胚层诱导外胚层分化为神经组织。胚胎诱导可分成 3 级，即 初级诱导、次级诱导和三级诱导。例如，脊索中胚层诱导其表面覆盖的外胚层发育成神 医学细胞-正文.indd 234 2018-5-18 17:32:04
第二节细胞分化经板，是初级诱导；神经板卷成神经管后，前端膨大成原脑，其两侧突出的视杯再诱导视杯上方的外胚层形成晶状体，为次级诱导；晶状体再诱导其表面的外胚层形成角膜，为三级诱导。脊椎动物所有器官的形成是一系列多级诱导的结果。5.激素对细胞分化的影响在细胞之间的分化调节方式中，除了相邻细胞之间的作用外，还有远距离的调节作用。而激素对细胞分化的作用则是在胚胎发育晚期或胚后发育中，是远距离细胞之间相互作用的调节因素。例如，甲状腺素可引起蝌蚪变态，性激素刺激第二性征的出现等。6.环境因素可影响细胞分化机体的生长发育离不开环境，环境中的物理、化学、生物因子常常以提供信号的方式影响机体细胞分化。例如，畸胎瘤的产生是证实细胞的外环境可影响细胞分化方向的典型例子。受精卵正常的发育环境是子宫，在任何其他环境中将不能正常发育。畸胎瘤就是在异常环境下形成的一种畸胎，即动物的卵细胞偶尔可以未经排卵就被激活，在卵巢中进行异位发育，这时细胞的增殖和分化失控，已分化的毛发、牙、骨、腺上皮等和未分化的干细胞杂乱聚集成无组织的肿块，称畸胎瘤（teratoma）。畸胎瘤的产生表明环境影响早期胚胎细胞的决定和分化。各种途径所产生的畸胎瘤相似，都是异常环境干扰的结果。由此可见环境在细胞有序分化中的重要性。三、细胞分化遗传机制果蝇胚胎发育的空间拓展的三级转录调控蛋白有卵极性基因、分节基因群和同源异型基因组。它们基本以转录级联的形式左右胚胎空间分配。尤其是同源异型基因组成员决定了各节段构成细胞的精细特化，即分化。之所以同源异型基因组成员在这些细胞分化中能起到如此重要的决定性作用，是由于同源异型基因蛋白可以进一步左右许多别的转录调控蛋白的活性，进而控制数以百计的基因的表达。所以，同源异型基因可以被称为主转录调控蛋白（mastertranscriptionregulators）。在细胞分化中，主转录调控蛋白起着决定性的作用。主转录调控蛋白一般控制着细胞内许多类其他基因的表达，单个主转录调控蛋白或合并另外儿个不同主转录调控蛋白一日表达，就足以在细胞引发内在特性改变，即细胞分化。图12-4显示对体外培养的肝细胞人工表达三类神经细胞特有的转(A)(B)J50 μm50 μm图12-4表达三个转录因子引发转分化（引自《MolecularBiologyoftheCell第6版）235医学细胞--正文.indd_232018-5-18 17:32:
www.hep.com.cn 235 第二节 细 胞 分 化 经板，是初级诱导；神经板卷成神经管后，前端膨大成原脑，其两侧突出的视杯再诱导 视杯上方的外胚层形成晶状体，为次级诱导；晶状体再诱导其表面的外胚层形成角膜， 为三级诱导。脊椎动物所有器官的形成是一系列多级诱导的结果。 5. 激素对细胞分化的影响 在细胞之间的分化调节方式中，除了相邻细胞之间的作 用外，还有远距离的调节作用。而激素对细胞分化的作用则是在胚胎发育晚期或胚后发 育中，是远距离细胞之间相互作用的调节因素。例如，甲状腺素可引起蝌蚪变态，性激 素刺激第二性征的出现等。 6. 环境因素可影响细胞分化 机体的生长发育离不开环境，环境中的物理、化学、 生物因子常常以提供信号的方式影响机体细胞分化。例如，畸胎瘤的产生是证实细胞的 外环境可影响细胞分化方向的典型例子。 受精卵正常的发育环境是子宫，在任何其他环境中将不能正常发育。畸胎瘤就是在 异常环境下形成的一种畸胎，即动物的卵细胞偶尔可以未经排卵就被激活，在卵巢中进 行异位发育，这时细胞的增殖和分化失控，已分化的毛发、牙、骨、腺上皮等和未分 化的干细胞杂乱聚集成无组织的肿块，称畸胎瘤（teratoma）。畸胎瘤的产生表明环境影 响早期胚胎细胞的决定和分化。各种途径所产生的畸胎瘤相似，都是异常环境干扰的结 果。由此可见环境在细胞有序分化中的重要性。 三、细胞分化遗传机制 果蝇胚胎发育的空间拓展的三级转录调控蛋白有卵极性基因、分节基因群和同源异 型基因组。它们基本以转录级联的形式左右胚胎空间分配。尤其是同源异型基因组成员 决定了各节段构成细胞的精细特化，即分化。之所以同源异型基因组成员在这些细胞分 化中能起到如此重要的决定性作用，是由于同源异型基因蛋白可以进一步左右许多别的 转录调控蛋白的活性，进而控制数以百计的基因的表达。所以，同源异型基因可以被称 为主转录调控蛋白（master transcription regulators）。在细胞分化中，主转录调控蛋白起 着决定性的作用。主转录调控蛋白一般控制着细胞内许多类其他基因的表达，单个主转 录调控蛋白或合并另外几个不同主转录调控蛋白一旦表达，就足以在细胞引发内在特性 改变，即细胞分化。图 12-4 显示对体外培养的肝细胞人工表达三类神经细胞特有的转 图 12-4 表达三个转录因子引发转分化 （引自《Molecular Biology of the Cell 第 6 版） 医学细胞-正文.indd 235 2018-5-18 17:32:04
第十二章细胞发育分化与先天畸形录因子，即可将肝细胞转化为有活性的神经细胞，表明关键转录调控蛋白的改变对细胞的分化情况有着决定性作用。另有两个强效促分化转录因子MvoD和Achaete/Scute家族，可以称为主转录调控蛋白。两者分别决定肌肉和神经组织的分化。这两类强效促分化转录因子对细胞分化情况的影响，也同时取决于细胞的给定内在特质及分裂转化历史。例如，Atoh1在大脑可促某些类型神经细胞的形成，在内耳促进感觉毛细胞的形成，在消化道促进分泌细胞的形成。在成纤维细胞表达MyoD即可转化细胞变为肌肉一样的细胞。成纤维细胞和肌细胞在胚胎发育上都起源于同一类胚胎细胞（中胚层细胞），成纤维细胞已经积聚了许多激活肌肉细胞特有蛋白表达所必需的转录调控蛋白，所以合并MyoD表达即可使细胞转分化为肌肉细胞。可见在不同的给定细胞，其内部的基因转录调控情况各有不同。主转录调控蛋白的表达有可能引发细胞内转录的发散性的级联调控；对同一个关键转录因子的自身表达也可能存在会聚性调控，比如前述果蝇分节基因群Eve基因的表达调控可被Hunchback、Giant、Krippel以及卵极性基因Bicoid在正反两方面综合控制，从而便于整合许多不同信号，产生细胞分化或胚胎发育所需要的复杂的基因表达指令。所以在胚胎发育或给定单个细胞分化时存在着复杂的基因表达调控线路图。特化的动物细胞即使分裂多次仍可以保持其固有特点，所以存在维系细胞分化的机制。即细胞分化中建立的基因调控机制必须是稳定而且随着细胞分裂而可遗传到子细胞。这些特点反映厂细胞对其分化历史的记忆。最简单的细胞记忆维持机制就是通过直接或间接的正反馈调控通路，使得关键转录因子能够强化维持其自身的表达。真核细胞也可通过继承DNA甲基化修饰以及染色质凝缩状态来维系对其特定基因表达类型的细胞记忆。第三节节（发育异常与先天畸形一、发育异常的因素发育异常的因素诸多研究结果提示，是由隐藏在基因库里极为复杂的预设基因转录程序指引胚胎发育的有序进行，即遗传因素主导着胚胎发育。胚胎发育也离不开适宜的环境支持，所以，遗传因素和环境因素发生不利改变都会干涉发育进程导致出生缺陷。出生缺陷包括形态结构、生理功能及代谢缺陷等导致的异常。形态结构异常表现为先天畸形，如无脑儿、脊柱裂、唇聘裂及四肢异常等。生理功能和代谢缺陷会导致先天智力低下、先天聋哑及先天盲等。影响发育异常的因素较多，总体归纳为内因和外因两类。内因主要指遗传因素，外因指环境因素，包括母体子宫环境。威尔逊（Wilson）综合了5次国际出生缺陷讨论会的资料，总结出生缺陷的影响因素，其中遗传因素占25%，环境因素占10%，遗传因素和环境因素相互作用以及不明原因的占65%，总体遗传因素占引起发育异常的90%。因此可见，大多数出生缺陷是遗传因素和环境因素相互作用的结果。（一）环境因素哺乳类的胚胎在母体子宫内发育受到胎膜的保护，不易受到外界环境因素的影响。大量研究证明，许多环境因素对胚胎的正常发育有明显的致畸作用，如生物因素（病236医学细胞--正文.indd230188551817:3
www.hep.com.cn 236 第十二章 细胞发育分化与先天畸形 录因子，即可将肝细胞转化为有活性的神经细胞，表明关键转录调控蛋白的改变对细胞 的分化情况有着决定性作用。 另有两个强效促分化转录因子 MyoD 和 Achaete/Scute 家族，可以称为主转录调控蛋 白。两者分别决定肌肉和神经组织的分化。这两类强效促分化转录因子对细胞分化情况 的影响，也同时取决于细胞的给定内在特质及分裂转化历史。例如，Atoh1 在大脑可促 某些类型神经细胞的形成，在内耳促进感觉毛细胞的形成，在消化道促进分泌细胞的形 成。在成纤维细胞表达 MyoD 即可转化细胞变为肌肉一样的细胞。成纤维细胞和肌细胞 在胚胎发育上都起源于同一类胚胎细胞（中胚层细胞），成纤维细胞已经积聚了许多激 活肌肉细胞特有蛋白表达所必需的转录调控蛋白，所以合并 MyoD 表达即可使细胞转分 化为肌肉细胞。可见在不同的给定细胞，其内部的基因转录调控情况各有不同。主转录 调控蛋白的表达有可能引发细胞内转录的发散性的级联调控；对同一个关键转录因子 的自身表达也可能存在会聚性调控，比如前述果蝇分节基因群 Eve 基因的表达调控可被 Hunchback、Giant、Krüppel 以及卵极性基因 Bicoid 在正反两方面综合控制，从而便于 整合许多不同信号，产生细胞分化或胚胎发育所需要的复杂的基因表达指令。所以在胚 胎发育或给定单个细胞分化时存在着复杂的基因表达调控线路图。 特化的动物细胞即使分裂多次仍可以保持其固有特点，所以存在维系细胞分化的机 制。即细胞分化中建立的基因调控机制必须是稳定而且随着细胞分裂而可遗传到子细 胞。这些特点反映了细胞对其分化历史的记忆。最简单的细胞记忆维持机制就是通过直 接或间接的正反馈调控通路，使得关键转录因子能够强化维持其自身的表达。真核细胞 也可通过继承 DNA 甲基化修饰以及染色质凝缩状态来维系对其特定基因表达类型的细 胞记忆。 第三节 发育异常与先天畸形 一、发育异常的因素 诸多研究结果提示，是由隐藏在基因库里极为复杂的预设基因转录程序指引胚胎发 育的有序进行，即遗传因素主导着胚胎发育。胚胎发育也离不开适宜的环境支持，所 以，遗传因素和环境因素发生不利改变都会干涉发育进程导致出生缺陷。出生缺陷包括 形态结构、生理功能及代谢缺陷等导致的异常。形态结构异常表现为先天畸形，如无脑 儿、脊柱裂、唇腭裂及四肢异常等。生理功能和代谢缺陷会导致先天智力低下、先天聋 哑及先天盲等。 影响发育异常的因素较多，总体归纳为内因和外因两类。内因主要指遗传因素，外 因指环境因素，包括母体子宫环境。威尔逊（Wilson）综合了 5 次国际出生缺陷讨论会 的资料，总结出生缺陷的影响因素，其中遗传因素占 25%，环境因素占 10%，遗传因素 和环境因素相互作用以及不明原因的占 65%，总体遗传因素占引起发育异常的 90%。因 此可见，大多数出生缺陷是遗传因素和环境因素相互作用的结果。 （一）环境因素 哺乳类的胚胎在母体子宫内发育受到胎膜的保护，不易受到外界环境因素的影响。 大量研究证明，许多环境因素对胚胎的正常发育有明显的致畸作用，如生物因素（病 发育异常的因素 医学细胞-正文.indd 236 2018-5-18 17:32:04
第三节发育异常与先天畸形毒、细菌、弓形体、支原体、立克次体等），物理因素（电离辐射、机械损伤等），化学因素（药物、化学试剂、食品添加剂、化学污染物等），父母年龄过高，母亲妊娠期吸烟酗酒、营养不良、维生素和微量元素缺乏等，以上因素均可导致先天畸形。此外，胚胎发育期间的细胞大量增殖和胎儿期的胚体快速生长，都需要消耗热量。此时，如果母体摄入热量不够、蛋白质缺乏，或者患有妊娠高血压，使子宫与胎盘之间的血流量减少，造成母体运送到胚胎的营养减少，均可引起胎儿严重生长发育迟缓或畸形。（二）遗传因素当环境因素起决定作用时，胚胎或母体的基因型也与缺陷发生有关联。例如在使用链霉素的孕妇中，仅有少数新生儿表现出耳聋，即不同胚胎基因型对致畸因子的易感度不同。下面侧重介绍遗传因素尤其是单基因病变与发育异常的关联。遗传因素不利改变包括染色体数目和结构畸变、多基因病变及单基因病变。染色体异常往往严重影响胚胎正常发育，本书第八章有详细介绍。一些多基因病变危害胚胎正常发育，可以导致较为严重的先天畸形（如无脑儿、脊柱裂等）。发病率较高的唇聘裂也与多基因病变有关，存在家族发病倾向。单基因病变也可导致许多不同种类先天畸形的发生。如前所述，许多关键基因（转录因子、信号分子、受体、膜表面蛋白等）的表达掌控着胚胎发育中的一些重要发育环节（如空间拓展、变形、体型控制等），所以这些单个基因的变异必然会影响胚胎发育的正常进行而引发畸形。（三）环境因素和遗传因素的相互作用单纯由遗传因素或者环境因素引发的异常较少，多数是两者相互作用的结果。这作用包括两个方面：第一方面是环境因素改变胚胎的遗传构成而引起的发育异常，第二方面是胚胎的遗传构成决定胚胎对致畸因子的易感性。例如在一次风疹流行病中，几名孕妇同时受到感染，但是有的胎儿出现比较严重畸形，有的轻度畸形，有的发育正常。这是由于每名孕妇怀有的胎儿对风疹病毒的易感程度（即每个胎儿的遗传构成）不同所致。二、发育异常易感期发育中的胚胎受到致畸因子的作用后，是否会发生畸形，发生何种畸形，这不仅取决于致畸因子的性质和胚胎的遗传构成，还与胚胎发育的阶段有关。一般情况下，胚胎发育的各个阶段均可发生畸形，但是易发程度有很大差别。配子形成和受精阶段对射线比较敏感，易导致染色体异常，引起胚胎畸形。受孕后的2周内，主要是卵裂和卵泡形成及植入时期，性激素和孕激素对胚胎的影响特别大，易导致流产。受孕后的第3～8周是发育关键时期，是胚胎细胞分裂和分化的高潮期，特别易受种种不利环境因素的袭击，干涉细胞分裂、分化等正常细胞生命活动。此时胚胎外表和内部结构开始发育。许多重要器官及系统，如中枢神经系统、心、眼、四肢、五官、外阴等都在此期陆续萌芽分化，其中脑在受孕后的第15~27天，眼在第24~29天，四肢在第24～36天，生殖器在第2662天，极易受到内外环境因素的影响与损害，导致严重的形体与内脏的畸形，所以这段时期称为胚胎敏感期（sensitiveperiod）或临界期（criticalperiod）。受孕后的第9周至出生前，是已经分化的器官体积增大、进一步分化的阶段，为大多数器官功能已经成熟，此期称为胎儿期，这一时期胎儿对致畸的敏感性相对较低。237医学细胞--正文.indd2372018-5-1817:32
www.hep.com.cn 237 第三节 发育异常与先天畸形 毒、细菌、弓形体、支原体、立克次体等），物理因素（电离辐射、机械损伤等），化学 因素（药物、化学试剂、食品添加剂、化学污染物等），父母年龄过高，母亲妊娠期吸 烟酗酒、营养不良、维生素和微量元素缺乏等，以上因素均可导致先天畸形。 此外，胚胎发育期间的细胞大量增殖和胎儿期的胚体快速生长，都需要消耗热量。 此时，如果母体摄入热量不够、蛋白质缺乏，或者患有妊娠高血压，使子宫与胎盘之 间的血流量减少，造成母体运送到胚胎的营养减少，均可引起胎儿严重生长发育迟缓或 畸形。 （二）遗传因素 当环境因素起决定作用时，胚胎或母体的基因型也与缺陷发生有关联。例如在使用 链霉素的孕妇中，仅有少数新生儿表现出耳聋，即不同胚胎基因型对致畸因子的易感度 不同。下面侧重介绍遗传因素尤其是单基因病变与发育异常的关联。 遗传因素不利改变包括染色体数目和结构畸变、多基因病变及单基因病变。染色体 异常往往严重影响胚胎正常发育，本书第八章有详细介绍。一些多基因病变危害胚胎正 常发育，可以导致较为严重的先天畸形（如无脑儿、脊柱裂等）。发病率较高的唇腭裂 也与多基因病变有关，存在家族发病倾向。单基因病变也可导致许多不同种类先天畸形 的发生。如前所述，许多关键基因（转录因子、信号分子、受体、膜表面蛋白等）的表 达掌控着胚胎发育中的一些重要发育环节（如空间拓展、变形、体型控制等），所以这 些单个基因的变异必然会影响胚胎发育的正常进行而引发畸形。 （三）环境因素和遗传因素的相互作用 单纯由遗传因素或者环境因素引发的异常较少，多数是两者相互作用的结果。这种 作用包括两个方面：第一方面是环境因素改变胚胎的遗传构成而引起的发育异常，第 二方面是胚胎的遗传构成决定胚胎对致畸因子的易感性。例如在一次风疹流行病中，几 名孕妇同时受到感染，但是有的胎儿出现比较严重畸形，有的轻度畸形，有的发育正 常。这是由于每名孕妇怀有的胎儿对风疹病毒的易感程度（即每个胎儿的遗传构成）不 同所致。 二、发育异常易感期 发育中的胚胎受到致畸因子的作用后，是否会发生畸形，发生何种畸形，这不仅取 决于致畸因子的性质和胚胎的遗传构成，还与胚胎发育的阶段有关。一般情况下，胚胎 发育的各个阶段均可发生畸形，但是易发程度有很大差别。配子形成和受精阶段对射线 比较敏感，易导致染色体异常，引起胚胎畸形。受孕后的 2 周内，主要是卵裂和卵泡形 成及植入时期，性激素和孕激素对胚胎的影响特别大，易导致流产。受孕后的第 3～8 周是发育关键时期，是胚胎细胞分裂和分化的高潮期，特别易受种种不利环境因素的袭 击，干涉细胞分裂、分化等正常细胞生命活动。此时胚胎外表和内部结构开始发育。许 多重要器官及系统，如中枢神经系统、心、眼、四肢、五官、外阴等都在此期陆续萌芽 分化，其中脑在受孕后的第 15～27 天，眼在第 24～29 天，四肢在第 24～36 天，生殖 器在第 26～62 天，极易受到内外环境因素的影响与损害，导致严重的形体与内脏的畸 形，所以这段时期称为胚胎敏感期（sensitive period）或临界期（critical period）。受孕后 的第 9 周至出生前，是已经分化的器官体积增大、进一步分化的阶段，为大多数器官功 能已经成熟，此期称为胎儿期，这一时期胎儿对致畸的敏感性相对较低。 医学细胞-正文.indd 237 2018-5-18 17:32:04