第九章基因突变与基因病第一节基因突变的概述在自然界中，任何生物都会以一定的频率自发突变，其实质是受自然界中物理、化学和生物等因素的影响而使DNA损伤所致。物理因素的紫外线和电离辐射，化学因素的羟胺、亚硝酸及含亚硝基化合物、烷化剂和碱基类似物，生物因素的某些病毒、真菌或细菌等可诱发基因突变。这些能使细胞或生物个体的突变频率显著高于自发突变的物理或化学因子称为诱变剂（mutagen）。基因突变（genemutation）是由于DNA分子中发生碱基对的增添、缺失或改变，而引起的基因结构的改变。发生在体细胞中的基因突变，不会传递给后代，但由突变细胞分裂形成的突变细胞克隆群，是细胞恶变发生肿瘤的分子基础。生殖细胞的突变率通常比体细胞高，这与配子形成的减数分裂对外界环境的敏感性高有关。基因突变的特性为：①随机性：基因突变的发生在时间上、在发生这一突变的个体上、在发生突变的基因上，都是随机的。②稀有性：基因突变在自然界是稀有的，各种基因在一定的群体中都有一定的自发突变率（或称突变率）。自然界中生物的突变率很低，人类的突变率约为1×10-。③可逆性：基因突变的方向是可逆的，野生型基因A可以突变为突变型的等位基因a，基因a也可以突变成等位基因A。4少利多害性：对人体来说，大部分基因突变是有害的，不利于个体的生长发育和生存，会被淘汰或是死亡，只有极少数突变会增强适应性。③多向性：是指同一基因可以发生多次独立的突变，产生许多等位基因：③可重复性：指某一基因位点的突变总是以一定的频率在自然界中反复发生：②多效应性：基因突变表现出的突变效应可能是有害的（如致病突变基因），也可能是有益的（如抑癌基因的突变），还有可能是中性的（如种群进化过程中发生的中性突变）。基因突变可分为静态突变和动态突变两种类型。临床聚焦9-1基因突变与林奇综合征十多年间，赵女士家族五代人中竞然有10人先后得癌，这让她和她的家人异常恐惧。经过基因检测，困扰这家人多年的癌症需梦终于解开。赵女士家族中的癌症患者均由于错配修复基因突变导致了林奇综合征。林奇综合征是最常见的遗传性结肠癌易感综合征，占所有结直肠癌的2%~4%，由于胚系DNA错配修复基因（MMR）突变所致，MMR主要包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等。一旦有了这个突变的基因，患癌率高达80%，甚至切除了癌变的肠后，仍有得肠癌的可能。林奇综合征属于常染色体显性遗传病，有50%的可能传给下代。141医学细胞--正文indd 1412018-5-18 17:31:41
www.hep.com.cn 141 第九章 基因突变与基因病 第一节 基因突变的概述 在自然界中，任何生物都会以一定的频率自发突变，其实质是受自然界中物理、化 学和生物等因素的影响而使 DNA 损伤所致。物理因素的紫外线和电离辐射，化学因素 的羟胺、亚硝酸及含亚硝基化合物、烷化剂和碱基类似物，生物因素的某些病毒、真菌 或细菌等可诱发基因突变。这些能使细胞或生物个体的突变频率显著高于自发突变的物 理或化学因子称为诱变剂（mutagen）。 基因突变（gene mutation）是由于 DNA 分子中发生碱基对的增添、缺失或改变，而 引起的基因结构的改变。发生在体细胞中的基因突变，不会传递给后代，但由突变细胞 分裂形成的突变细胞克隆群，是细胞恶变发生肿瘤的分子基础。生殖细胞的突变率通常 比体细胞高，这与配子形成的减数分裂对外界环境的敏感性高有关。 基因突变的特性为：①随机性：基因突变的发生在时间上、在发生这一突变的个体 上、在发生突变的基因上，都是随机的。②稀有性：基因突变在自然界是稀有的，各种 基因在一定的群体中都有一定的自发突变率（或称突变率）。自然界中生物的突变率很 低，人类的突变率约为 1×10-6。③可逆性：基因突变的方向是可逆的，野生型基因 A 可以突变为突变型的等位基因 a，基因 a 也可以突变成等位基因 A。④少利多害性：对 人体来说，大部分基因突变是有害的，不利于个体的生长发育和生存，会被淘汰或是死 亡，只有极少数突变会增强适应性。⑤多向性：是指同一基因可以发生多次独立的突 变，产生许多等位基因：⑥ 可重复性：指某一基因位点的突变总是以一定的频率在自然 界中反复发生：⑦ 多效应性：基因突变表现出的突变效应可能是有害的（如致病突变基 因），也可能是有益的（如抑癌基因的突变），还有可能是中性的（如种群进化过程中发 生的中性突变）。 基因突变可分为静态突变和动态突变两种类型。 临床聚焦 9-1 基因突变与林奇综合征 十多年间，赵女士家族五代人中竟然有 10 人先后得癌，这让她和她的家人异 常恐惧。经过基因检测，困扰这家人多年的癌症噩梦终于解开。赵女士家族中的 癌症患者均由于错配修复基因突变导致了林奇综合征。林奇综合征是最常见的遗 传性结肠癌易感综合征，占所有结直肠癌的 2%～4%，由于胚系 DNA 错配修复基 因（MMR）突变所致，MMR 主要包括 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 等。一旦 有了这个突变的基因，患癌率高达 80%，甚至切除了癌变的肠后，仍有得肠癌的可 能。林奇综合征属于常染色体显性遗传病，有 50% 的可能传给下代。 医学细胞-正文.indd 141 2018-5-18 17:31:41
第九章基因突变与基因病1.静态突变（staticmutation）指生物各世代中基因突变的发生，总是以相对稳定的一定频率发生，并且能够使得这些突变随着世代的繁衍、交替而得以传递。依据静态突变发生的不同分子遗传学机制，又可将之划分为点突变（pointmutation）和片段突变（fragmentmutation）。按照基因结构改变的类型，点突变可分为碱基置换、移码、缺失和插入4种。按照遗传信息的改变方式，点突变又可分为同义、错义、无义突变3类。片段突变是DNA分子中某些小的序列片段的缺失、重复或重排。2.动态突变（dynamicmutation）是指基因组内一些简单串联重复序列（主要三核苷酸重复序列）的拷贝数在每次减数分裂或体细胞有丝分裂过程中发生的改变，又称为不稳定三核苷酸重复序列突变。换句话说，患者基因中某种三核苷酸的重复拷贝数急剧增加，这种突变导致了疾病的发生。这种三核苷酸重复拷贝数增加，不仅可发生在上代的生殖细胞中而遗传给下一代，而且在当代的体细胞中也可发生，并同样具有表型效应，这与以往发现的基因突变不同。过去观察到的基因突变体仍然有着与其上代相同的突变及突变率，突变率是很低的，而且变动是很小的。由于三核苷酸扩增突变不同于此，所以称为动态突变。在动态突变与疾病关系的研究中发现，扩增的重复序列是不稳定地传递给下一代，往往倾向于增加几个重复拷贝，重复拷贝数越多，病情越严重，发病年龄越小，这种现象称为遗传早现（anticipation）。神经系统遗传性疾病相关基因中有三核苷酸拷贝数扩增，在一些与发育有关的基因中同样也有此现象。第二节单基因病单基因遗传是指某种性状或疾病的遗传受一对等位基因控制。有许多人类的性状或遗传病可以用经典遗传学的基本理论来解释和分析，例如，人类耳垂的有无，血型的遗传，各种显性或隐性遗传病的遗传等。这类遗传方式符合孟德尔定律，故又称为孟德尔遗传（Mendelianinheritance）。一、遗传的基本规律遗传学三大基本定律是孟德尔、摩尔根于1856一1864年期间提出来的。三大基本定律分别是分离律，自由组合律、连锁和交换律1.分离律（lawof segregation）是指每一性状的发育受同源染色体上相同基因座的一对等位基因控制，生物在形成生殖细胞时，等位基因彼此分离，分别进人不同的生殖细胞中，每一个生殖细胞只能得到成对等位基因中的一个，也称为孟德尔第一定律。生殖细胞形成时所进行的减数分裂中，同源染色体的分裂是分离律的细胞学基础。同源染色体相同位点上的等位基因随着同源染色体的分离分别进入不同的生殖细胞，每一个生殖细胞只含有成对等位基因之中的一个，通过受精，精卵结合并发育成个体，其所有体细胞中又含有成对的等位基因。以等位基因Aa的传递为例（图9-1），拥有Aa杂合子的双亲，在形成生殖细胞时，随着同源染色体的分裂，成对的基因Aa能够彼此互不干扰，独立分离，分别形成了拥有A基因和a基因两种配子，通过基因重组在子代继续表现各自的作用，分别形成了142医学细胞--正文.indd 1422018-5-18 17:31:
www.hep.com.cn 142 第九章 基因突变与基因病 1. 静态突变（static mutation） 指生物各世代中基因突变的发生，总是以相对稳定 的一定频率发生，并且能够使得这些突变随着世代的繁衍、交替而得以传递。依据静态 突变发生的不同分子遗传学机制，又可将之划分为点突变（point mutation）和片段突变 （fragment mutation）。按照基因结构改变的类型，点突变可分为碱基置换、移码、缺失和 插入 4 种。按照遗传信息的改变方式，点突变又可分为同义、错义、无义突变 3 类。片 段突变是 DNA 分子中某些小的序列片段的缺失、重复或重排。 2. 动态突变（dynamic mutation） 是指基因组内一些简单串联重复序列（主要三 核苷酸重复序列）的拷贝数在每次减数分裂或体细胞有丝分裂过程中发生的改变，又称 为不稳定三核苷酸重复序列突变。换句话说，患者基因中某种三核苷酸的重复拷贝数急 剧增加，这种突变导致了疾病的发生。这种三核苷酸重复拷贝数增加，不仅可发生在上 代的生殖细胞中而遗传给下一代，而且在当代的体细胞中也可发生，并同样具有表型效 应，这与以往发现的基因突变不同。过去观察到的基因突变体仍然有着与其上代相同的 突变及突变率，突变率是很低的，而且变动是很小的。由于三核苷酸扩增突变不同于 此，所以称为动态突变。 在动态突变与疾病关系的研究中发现，扩增的重复序列是不稳定地传递给下一代， 往往倾向于增加几个重复拷贝，重复拷贝数越多，病情越严重，发病年龄越小，这种现 象称为遗传早现（anticipation）。神经系统遗传性疾病相关基因中有三核苷酸拷贝数扩 增，在一些与发育有关的基因中同样也有此现象。 第二节 单 基 因 病 单基因遗传是指某种性状或疾病的遗传受一对等位基因控制。有许多人类的性状或 遗传病可以用经典遗传学的基本理论来解释和分析，例如，人类耳垂的有无，血型的遗 传，各种显性或隐性遗传病的遗传等。这类遗传方式符合孟德尔定律，故又称为孟德尔 遗传（Mendelian inheritance）。 一、遗传的基本规律 遗传学三大基本定律是孟德尔、摩尔根于 1856—1864 年期间提出来的。三大基本 定律分别是分离律、自由组合律、连锁和交换律 1. 分离律（law of segregation） 是指每一性状的发育受同源染色体上相同基因座 的一对等位基因控制，生物在形成生殖细胞时，等位基因彼此分离，分别进入不同 的生殖细胞中，每一个生殖细胞只能得到成对等位基因中的一个，也称为孟德尔第一 定律。 生殖细胞形成时所进行的减数分裂中，同源染色体的分裂是分离律的细胞学基础。 同源染色体相同位点上的等位基因随着同源染色体的分离分别进入不同的生殖细胞，每 一个生殖细胞只含有成对等位基因之中的一个，通过受精，精卵结合并发育成个体，其 所有体细胞中又含有成对的等位基因。 以等位基因 Aa 的传递为例（图 9-1），拥有 Aa 杂合子的双亲，在形成生殖细胞时， 随着同源染色体的分裂，成对的基因 Aa 能够彼此互不干扰，独立分离，分别形成了拥 有 A 基因和 a 基因两种配子，通过基因重组在子代继续表现各自的作用，分别形成了 医学细胞-正文.indd 142 2018-5-18 17:31:41
第二节单基因病AA、Aa、aa三种基因型后代，构成比例为1：2：1。这一规律从理论上说明了生物界由于杂交和分离所出现的变异的普遍性。2.自由组合定律（lawofindependentassortment）是指生物在形成生殖细胞时位于同源染色体上的等位基因彼此分离，非同源染色体上的基因独立行动，可分可合，随机组合到一个生殖细胞中去，分别形成不同基因型的生殖细胞，也称为孟德尔第二定律。减数分裂时，非同源染色体之间是完全独立的，可分可合，随机组合进人一个生殖细胞中，这就是自由组合律的细胞学基础。自由组合定律是在分离规律的基础上，进一步揭示了多对基因间自由组合的关系，解释了不同基因的独立分配是自然界生物发生变异的重要来源之一。按照自由组合定律，在显性作用完全的条件下，假如亲本间有两对Yy和Rr基因差异（图9-2）。在形成生殖细胞时，等位基因彼此分离，非等位基因自由组合，分别形成YR、Yr、yR、yr4种配子，与基因构成相同的另一个体婚配后，将可能生育2=4种表现型后代：4对基因差异，后代将有2=16种表现型。设两个亲本有20对基因的判别，这些基因都是独立遗传的，那么后代将有22°=1048576种不同的表现型。这个规律说明，通过杂交造成基因的重组，是生物界多样性的重要原因之yRYRYtAAAaAar18图9-1分离律示意图图9-2自由组合定律示意图3.连锁与互换律（lawoflinkageandcrossingover）是指生殖细胞形成过程中，位于同一条染色体上的基因是连锁在一起，作为一个单位进行传递，称为连锁律。在生殖细胞形成时，一对同源染色体上的不同对等位基因之间可以发生交换，称为交换律或互换律。连锁与互换是生物界普遍存在的遗传规律，也是造成生物多样性的重要原因之一连锁互换律科学地解释了孟德尔的遗传定律所不能解释的遗传现象。美国遗传学家摩尔根等人用雄果蝇（BbVv）与双隐性类型的雌果蝇（bbvv）交配，按照自由组合定律，后代中应该出现4种不同的类型，即BbVv、Bbvv、bbVv、bbvv，并且它们之间的数量比应该为1：1：1：1。但是，结果只出现两种与亲本完全相同的类型：BbVv和143医学细胞-正文.indd1432018-5-1817:31:47
www.hep.com.cn 143 第二节 单 基 因 病 AA、Aa、aa 三种基因型后代，构成比例为 1∶2∶1。这一规律从理论上说明了生物界由 于杂交和分离所出现的变异的普遍性。 2. 自由组合定律（law of independent assortment） 是指生物在形成生殖细胞时， 位于同源染色体上的等位基因彼此分离，非同源染色体上的基因独立行动，可分可合， 随机组合到一个生殖细胞中去，分别形成不同基因型的生殖细胞，也称为孟德尔第二定 律。减数分裂时，非同源染色体之间是完全独立的，可分可合，随机组合进入一个生殖 细胞中，这就是自由组合律的细胞学基础。 自由组合定律是在分离规律的基础上，进一步揭示了多对基因间自由组合的关系， 解释了不同基因的独立分配是自然界生物发生变异的重要来源之一。按照自由组合定 律，在显性作用完全的条件下，假如亲本间有两对 Yy 和 Rr 基因差异（图 9-2）。在形 成生殖细胞时，等位基因彼此分离，非等位基因自由组合，分别形成 YR、Yr、yR、yr4 种配子，与基因构成相同的另一个体婚配后，将可能生育 22 =4 种表现型后代；4 对基因 差异，后代将有 24 =16 种表现型。设两个亲本有 20 对基因的判别，这些基因都是独立遗 传的，那么后代将有 220 = 1 048 576 种不同的表现型。这个规律说明，通过杂交造成基 因的重组，是生物界多样性的重要原因之一。 图 9-1 分离律示意图 图 9-2 自由组合定律示意图 3. 连锁与互换律（law of linkage and crossing over） 是指生殖细胞形成过程中， 位于同一条染色体上的基因是连锁在一起，作为一个单位进行传递，称为连锁律。在生 殖细胞形成时，一对同源染色体上的不同对等位基因之间可以发生交换，称为交换律 或互换律。连锁与互换是生物界普遍存在的遗传规律，也是造成生物多样性的重要原 因之一。 连锁互换律科学地解释了孟德尔的遗传定律所不能解释的遗传现象。美国遗传学 家摩尔根等人用雄果蝇（BbVv）与双隐性类型的雌果蝇（bbvv）交配，按照自由组合 定律，后代中应该出现 4 种不同的类型，即 BbVv、Bbvv、bbVv、bbvv，并且它们之间 的数量比应该为 1∶1∶1∶1。但是，结果只出现两种与亲本完全相同的类型：BbVv 和 医学细胞-正文.indd 143 2018-5-18 17:31:41
第九章基因突变与基因病bbvv，并且两者的数量各占50%。很明显，这个结果是无法用基因的自由组合定律来解释的。摩尔根认为，B基因和V基因位于同条染色体上，b基因和v基因也位于同一条染色体上。这样，雄果蝇（BbVv）与双隐性类型的雌果蝇（bbvv）交配时，原来位于同条染色体上的两个基因（B和V、b和v）就不能分离，而是连在一起向后代传递，只能产生BbVv和bbvv两种类型，并且这两者的数量各占50%。像这样，位于一对同源染色体上的两对（或两对以上）等位基因，在向下一代传递时，同一条染色体上的不同基因连在一起不相分离的现象，称为连锁，构成了连锁群（linkagegroup）。生物所具有的连锁群数目等于其体细胞中染色体的对数，人类的基因分别构成24个连锁群。摩尔根等人还用雌果蝇（BbVv）与双隐性类型的雄果蝇（bbvv）测交，所得的结果，如图9-3所示。后代出现灰身长翅、灰身残翅、黑身长翅和黑身残翅4种类型表现型，与自由组合定律中测交的结果一样。但是，它们之间的数量比并不符合基因的自由组合定律中的1：1：1：1，而是与亲本表现型相同类型的比例很大（占总数的84%）,与亲本表现型不同类型的比例很小（占总数的16%）。为什么会出现上述的试验结果？在细胞进行减数分裂形成配子的过程中（即出现四分体时），如果同源染色体中，来自父方的染色单体与来自母方的染色单体相互交换了对应部分，在交换区段上的等位基因就会发生交换，这种交换可以产生新的基因组合。但是，在形成配子时，大部分配子中的同一条染色体上的这两个基因是连锁的，因而生成的配子特别多（各占42%）：只有一小部分配子中的两个基因因为交换（交叉点正好位于基因B与V、b与v的中间）而产生了新的组合（图9-3），因而生成的配子很少（各占8%）。总之，基因在向下一代传递的过程中，不仅有连锁，还出现了交换。一般而言，两对等位基因相距越远，发生交换的机会越大，即交换率越高；反之，相距越近，交换率越低。因此，交换率可用来反映同一染色体上两个基因之间的相对距离。以基因重组率为1%时，两个基因间的距离记为1厘摩（centimorgan，cM）。在进行减数分裂形成配子时，位于同条染色体上的不同基因，常常连在一起进人非×配子，在减数分裂形成四分体时，位于同源染色体上的等位基因有时会随着非姐妹染色灰身长翅黑身残翅单体的交换而发生交换，因而产生了基因的重组，这就是连锁互换律的细胞学基础。应当说明的是，基因的连锁和交换定律与基因的自由组合定律并不矛盾，它们是在不同情况下发生的遗传规律：位于非同源染色体上的两对（或多对）基因，是按照自由组合定律向后代传递的：而位于同源染色体上的两对（或多对）基因，则是按照连锁和交换定律向后代传递的。 6二、单基因遗传的研究方法灰身长翅黑身残翅灰身残翅黑身长翅系谱（pedigree）是指某种遗传病患者8%42%42%8%与家庭各成员相互关系的图解。系谱中不仅图9-3连锁互换遗传示意图144医学细胞--正文.indd1442018-5-18 17:31:42
www.hep.com.cn 144 第九章 基因突变与基因病 bbvv，并且两者的数量各占 50%。很明显，这个结果是无法用基因的自由组合定律来解 释的。摩尔根认为，B 基因和 V 基因位于同条染色体上，b 基因和 v 基因也位于同一条 染色体上。这样，雄果蝇（BbVv）与双隐性类型的雌果蝇（bbvv）交配时，原来位于同 一条染色体上的两个基因（B 和 V、b 和 v）就不能分离，而是连在一起向后代传递，只 能产生 BbVv 和 bbvv 两种类型，并且这两者的数量各占 50%。像这样，位于一对同源染 色体上的两对（或两对以上）等位基因，在向下一代传递时，同一条染色体上的不同基 因连在一起不相分离的现象，称为连锁，构成了连锁群（linkage group）。生物所具有的 连锁群数目等于其体细胞中染色体的对数，人类的基因分别构成 24 个连锁群。 摩尔根等人还用雌果蝇（BbVv）与双隐性类型的雄果蝇（bbvv）测交，所得的结 果，如图 9-3 所示。后代出现灰身长翅、灰身残翅、黑身长翅和黑身残翅 4 种类型表现 型，与自由组合定律中测交的结果一样。但是，它们之间的数量比并不符合基因的自由 组合定律中的 1∶1∶1∶1，而是与亲本表现型相同类型的比例很大（占总数的 84%）， 与亲本表现型不同类型的比例很小（占总数的 16%）。 为什么会出现上述的试验结果？在细胞进行减数分裂形成配子的过程中（即出现 四分体时），如果同源染色体中，来自父方的染色单体与来自母方的染色单体相互交换 了对应部分，在交换区段上的等位基因就会发生交换，这种交换可以产生新的基因组 合。但是，在形成配子时，大部分配子中的同一条染色体上的这两个基因是连锁的，因 而生成的配子特别多（各占 42%）；只有一小部分配子中的两个基因因为交换（交叉点 正好位于基因 B 与 V、b 与 v 的中间）而产生了新的组合（图 9-3），因而生成的配子很 少（各占 8%）。总之，基因在向下一代传递的过程中，不仅有连锁，还出现了交换。一 般而言，两对等位基因相距越远，发生交换的机会越大，即交换率越高；反之，相距越 近，交换率越低。因此，交换率可用来反映同一染色体上两个基因之间的相对距离。以 基因重组率为 1% 时，两个基因间的距离记为 1 厘摩（centimorgan，cM）。 在进行减数分裂形成配子时，位于同一 条染色体上的不同基因，常常连在一起进入 配子，在减数分裂形成四分体时，位于同源 染色体上的等位基因有时会随着非姐妹染色 单体的交换而发生交换，因而产生了基因的 重组，这就是连锁互换律的细胞学基础。应 当说明的是，基因的连锁和交换定律与基因 的自由组合定律并不矛盾，它们是在不同情 况下发生的遗传规律：位于非同源染色体上 的两对（或多对）基因，是按照自由组合定 律向后代传递的；而位于同源染色体上的两 对（或多对）基因，则是按照连锁和交换定 律向后代传递的。 二、单基因遗传的研究方法 系谱（pedigree）是指某种遗传病患者 与家庭各成员相互关系的图解。系谱中不仅 图 9-3 连锁互换遗传示意图 医学细胞-正文.indd 144 2018-5-18 17:31:42
第二节单基因病包括患病个体，也包括全部健康的家庭成员。通过对性状在家系后代的分离或传递方式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率，这种方法称为系谱分析法(pedigree analysis )。系谱分析法是人类遗传病研究最常用的方法。系谱分析时，首先从先证者开始着手调查家族中各成员的情况，然后根据被调查者的亲缘关系和健康状况，用特定的系谱符号绘成系谱图。根据绘制的系谱进行分析，以确定所发现的某一特定性状或疾病的可能遗传方式，从而对家系中其他成员的发病情况做出预测。先证者（proband）是指家系中被医生或研究者发现的第一个患病个体或具有某种性状的成员。三、单基因病的基本遗传方式根据基因所处位置和其性质，可将人类单基因病分为以下5类：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X连锁显性遗传、X连锁隐性遗传和Y连锁遗传。（一）常染色体显性遗传控制一种性状或疾病的基因是显性基因，位于1~22号常染色体上，其遗传方式称为常染色体显性（autosomaldominant，AD）遗传，由显性基因控制的疾病称为常染色体显性遗传病。人类疾病中有很多是按AD遗传方式遗传的，简称AD遗传病（表9-1）。人类的致病基因最早是由野生基因（正常基因）突变而来的，所以其频率很低，大多介于0.001~0.01之间。因此，对AD遗传病来说，患者大都是杂合基因型（Aa），很少看到纯合基因型（AA）的患者。表9-1一些常见且重要的常染色体显性遗传病疾病致病基因基因定位表现形式齿质形成不全1（dentinogenesis imperfect1，DGI1）DSPP4q21.1完全显性RBI13q14.2延迟显性视网膜母细胞瘤（retinoblastoma）APC家族性腺瘤性息肉1型（fami5q22.2延迟显性nilial adenomatous polyposis 1,FAP1)NFI多发性神经纤维瘤1型（neurofibromatosis，type1）17q11.2延迟显性HTT亨延顿舞蹈病（Huntingtondisease/chorea）4p16.3延迟显性软骨发育不全（achondroplasia）FGFR34p16.3不完全显性成骨发育不全1型（osteogenesisimperfecta，typl）COLIAI17q21.33不规则显性多指（趾）（轴后AI型）（polydactyly，postaxial，typeA1）PAPAI7p14.1不规则显性并指1型（syndactyly，type1）不规则显性2q34-q36PKDI多囊肾1型（polycystickidney1）16p13.3不规则显性6p22.3延迟显性脊髓小脑性共济失调1型（spinocerebellarataxia1）ATXNI急性间性外啉症（porphyria，acuteintermittent）HMBS11q23.3延迟显性3q26从性显性雄激素性秃发1型（alopecia，androgenetic，1）MN共显性MN i血型 （blood group-MN locus)4q31.21145医学细胞-正文.indd1452018-5-18 17:31:42
www.hep.com.cn 145 第二节 单 基 因 病 包括患病个体，也包括全部健康的家庭成员。通过对性状在家系后代的分离或传递方 式来推断基因的性质和该性状向某些家系成员传递的概率，这种方法称为系谱分析法 （pedigree analysis）。 系谱分析法是人类遗传病研究最常用的方法。系谱分析时，首先从先证者开始着手 调查家族中各成员的情况，然后根据被调查者的亲缘关系和健康状况，用特定的系谱符 号绘成系谱图。根据绘制的系谱进行分析，以确定所发现的某一特定性状或疾病的可能 遗传方式，从而对家系中其他成员的发病情况做出预测。先证者（proband）是指家系中 被医生或研究者发现的第一个患病个体或具有某种性状的成员。 三、单基因病的基本遗传方式 根据基因所处位置和其性质，可将人类单基因病分为以下 5 类：常染色体显性遗 传、常染色体隐性遗传、X 连锁显性遗传、X 连锁隐性遗传和 Y 连锁遗传。 （一）常染色体显性遗传 控制一种性状或疾病的基因是显性基因，位于 1～22 号常染色体上，其遗传方式称 为常染色体显性（autosomal dominant，AD）遗传，由显性基因控制的疾病称为常染色体 显性遗传病。人类疾病中有很多是按 AD 遗传方式遗传的，简称 AD 遗传病（表 9-1）。 人类的致病基因最早是由野生基因（正常基因）突变而来的，所以其频率很低，大多介 于 0.001～0.01 之间。因此，对 AD 遗传病来说，患者大都是杂合基因型（Aa），很少看 到纯合基因型（AA）的患者。 表 9-1 一些常见且重要的常染色体显性遗传病 疾病 致病基因 基因定位 表现形式 齿质形成不全 1（dentinogenesis imperfect 1，DGI1） DSPP 4q21.1 完全显性 视网膜母细胞瘤（retinoblastoma） RB1 13q14.2 延迟显性 家 族 性 腺 瘤 性 息 肉 1 型（familial adenomatous polyposis 1， FAP1） APC 5q22.2 延迟显性 多发性神经纤维瘤 1 型（neurofibromatosis，type 1） NF1 17q11.2 延迟显性 亨延顿舞蹈病（Huntington disease/chorea） HTT 4p16.3 延迟显性 软骨发育不全（achondroplasia） FGFR3 4p16.3 不完全显性 成骨发育不全 1 型（osteogenesis imperfecta，typ1） COL1A1 17q21.33 不规则显性 多指（趾）（轴后 A1 型）（polydactyly，postaxial，typeA1） PAPA1 7p14.1 不规则显性 并指 1 型（syndactyly，type1） 2q34-q36 不规则显性 多囊肾 1 型（polycystic kidney 1） PKD1 16p13.3 不规则显性 脊髓小脑性共济失调 1 型（spinocerebellar ataxia 1） ATXN1 6p22.3 延迟显性 急性间歇性卟啉症（porphyria，acute intermittent） HMBS 11q23.3 延迟显性 雄激素性秃发 1 型（alopecia，androgenetic，1） 3q26 从性显性 MN 血型（blood group-MN locus） MN 4q31.21 共显性 医学细胞-正文.indd 145 2018-5-18 17:31:42
第九章基因突变与基因病常染色体显性遗传病的典型系谱特点为：①致病基因位于常染色体上，男女发病机会均等；②系谱中可看到本病的连续传递现象，即连续几代都有患者；③患者的双亲中必有一方为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2患病：④患者子女中，约有1/2将患病，也可以说患者婚后每生育一次，都有1/2的风险生出该病的患儿：5双亲都无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情况下，才能看到子女患病的病例。由于各种复杂的原因，杂合子有可能出现不同的表现形式，因此可将常染色体显性遗传分为几种不同的形式（表9-2）。表9-2常染色体显性遗传病的不同类型特有类型特点典型病例名词完全杂合子（Aa）患者表现出与显性纯合子短指（趾）症（例1）显性（AA）患者完全相同的表型不完全杂合子的表型介于显性纯合子与隐性纯软骨发育不全（例2）显性合子的表型之间不规则杂合子的显性基因由于某种原因不表现多指（趾）（例3）、成骨发育不全、马外显率显性出相应的症状，或即使发病，但病情程星方综合征，颅缝早闭综合征中的Crouzon表现度度有差异，使传递方式有些不规则综合征、Jackson-Weiss综合征复等位共显性主一对等位基因，彼此间没有显性和隐性ABO血型（例4）基因的区别，在杂合状态时，两种基因的作MN血型用都能表达，分别独立地产生基因产物，形成相应的表型延迟某些带有显性致病基因的杂合子，在生亨延顿病（例5）、遗传性性共济失显性命的早期不表现出相应症状，当达到一调症、帕金森病、家族性结肠息肉综合定年龄时，致病基因的作用才表达出来征、成年型多囊肾、视网膜母细胞瘤、排骨肌萎缩症、视网膜色素变性AD型和遗传性出血性毛细血管扩张症0例1.短指（趾）症：一种常染色体完全显性的畸形，患者由于指骨（或趾骨）短小或缺如，致使手指（或足趾）变短。假设决定短指（趾）的基因为显性基因A，正常指（趾）为隐性基因a，则短指（趾）症患者基因型应为AA或Aa。完全显性则指Aa与AA的表型不能区分，实际上绝大多数短指（趾）症的基因型是Aa，而不是AA。这是因为按照盂德尔分离律，基因型AA中的两个A，必然一个来自父方，一个来自母方。也就是说，只有父母都是短指（趾）症患者时才有可能生出AA型子女，而这种婚配的机会毕竞是极少的，故绝大多数短指（趾）症患者为Aa。如果患者（Aa）与正常人（aa）婚配，其所生子女中，大约有1/2是患者，也就是说，每生一个孩子，都有1/2的可能性是短指（趾）症的患儿（图9-4）。例2.软骨发育不全：由于成软骨细胞的生长及成熟发育异常，导致软骨内成骨障碍而引起的一种常见的侏儒畸形，属于不完全显性遗传病。致病基因（FGFR3）定位于4p16.3，约80%为新发突变所致。显性纯合子（AA）患者病情严重，骨骼严重畸146医学细胞-正文.indd1462018-5-18 17:31:42
www.hep.com.cn 146 第九章 基因突变与基因病 常染色体显性遗传病的典型系谱特点为：①致病基因位于常染色体上，男女发病机 会均等；②系谱中可看到本病的连续传递现象，即连续几代都有患者；③患者的双亲中 必有一方为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有 1/2 患病；④患者子女中，约 有 1/2 将患病，也可以说患者婚后每生育一次，都有 1/2 的风险生出该病的患儿；⑤双亲 都无病时，子女一般不患病，只有在基因突变的情况下，才能看到子女患病的病例。 由于各种复杂的原因，杂合子有可能出现不同的表现形式，因此可将常染色体显性 遗传分为几种不同的形式（表 9-2）。 表 9-2 常染色体显性遗传病的不同类型 类型 特点 典型病例 特有 名词 完全 显性 杂合子（Aa）患者表现出与显性纯合子 （AA）患者完全相同的表型 短指（趾）症（例 1） 不完全 显性 杂合子的表型介于显性纯合子与隐性纯 合子的表型之间 软骨发育不全（例 2） 不规则 显性 杂合子的显性基因由于某种原因不表现 出相应的症状，或即使发病，但病情程 度有差异，使传递方式有些不规则 多指（趾）（例 3）、成骨发育不全、马 方综合征、颅缝早闭综合征中的 Crouzon 综合征、Jackson-Weiss 综合征 外显率 表现度 共显性 一对等位基因，彼此间没有显性和隐性 的区别，在杂合状态时，两种基因的作 用都能表达，分别独立地产生基因产 物，形成相应的表型 ABO 血型（例 4） MN 血型 复等位 基因 延迟 显性 某些带有显性致病基因的杂合子，在生 命的早期不表现出相应症状，当达到一 定年龄时，致病基因的作用才表达出来 亨延顿病（例 5）、遗传性痉挛性共济失 调症、帕金森病、家族性结肠息肉综合 征、成年型多囊肾、视网膜母细胞瘤、 腓骨肌萎缩症、视网膜色素变性 AD 型 和遗传性出血性毛细血管扩张症 例 1. 短指（趾）症：一种常染色体完全显性的畸形，患者由于指骨（或趾骨）短 小或缺如，致使手指（或足趾）变短。假设决定短指（趾）的基因为显性基因 A，正常 指（趾）为隐性基因 a，则短指（趾）症患者基因型应为 AA 或 Aa。完全显性则指 Aa 与 AA 的表型不能区分，实际上绝大多数短指（趾）症的基因型是 Aa，而不是 AA。这 是因为按照孟德尔分离律，基因型 AA 中的两个 A，必然一个来自父方，一个来自母方。 也就是说，只有父母都是短指（趾）症患者时才有可能生出 AA 型子女，而这种婚配的 机会毕竟是极少的，故绝大多数短指（趾）症患者为 Aa。 如果患者（Aa）与正常人（aa）婚配，其所生子女中，大约有 1/2 是患者，也就是 说，每生一个孩子，都有 1/2 的可能性是短指（趾）症的患儿（图 9-4）。 例 2. 软骨发育不全：由于成软骨细胞的生长及成熟发育异常，导致软骨内成骨障 碍而引起的一种常见的侏儒畸形，属于不完全显性遗传病。致病基因（FGFR3）定位 于 4p16.3，约 80% 为新发突变所致。显性纯合子（AA）患者病情严重，骨骼严重畸 医学细胞-正文.indd 146 2018-5-18 17:31:42
第二节单基因病.图9-4短指（趾）症的系谱形，胸廓小而呼吸窘迫及脑积水，多在胎儿期或新生儿期死亡。而杂合子（Aa）患者在出生时即有体态异常，表现出躯体矮小，躯干相对较长，四肢短粗，下肢向内弯曲、垂手不过关节，手指粗短并呈车轮状张开，腰椎前突致腹部隆起、臀部后突；有特征面容：头大、前额和下颌突出、面中部发育不良。图9-5为软骨发育不全系谱。软骨发育不全系谱图9-5OMIM记载的FGFR3基因变异体有35种，其中引起软骨发育不全的变异体有5种。名软骨发育不全症患者（Aa）与正常人婚配，每生一个孩子有1/2的可能性是软骨发育不全症患者（Aa），1/2的可能性是正常人（aa）。如果两名软骨发育不全症患者婚配，后代中约1/4的可能性为正常人（aa），1/2的可能性为杂合子患者（Aa），1/4的可能性为纯合子患者（AA），后者将死于胚胎或早期天折（图9-5）。例3.多指（趾）症：不规则显性遗传的典型实例。图9-6是一个多指（趾）AI型的系谱，先证者Ⅱ，患多指（趾）症，其后代3个儿女中2个是多指（趾）患者。Ⅲ，基因型一定是杂合子，IⅡI，的父母表型均正常，从系谱特点可知，Ⅱ，的致病基因是来自父亲（I，），这可从Ⅱ，的二伯父为多指患者而得到旁证。I，带有的显性致病基因由于某种原因未能得到表达，所以未发病，但有1/2的可能性向下传递这个致病基因，使下代表现出多指（趾）症状。在不规则显性遗传中，带有显性基因的某些个体，本身虽然不表现出显性性状，但他们却可以生出具有该性状的后代。显性基因在杂合状态下是否表达相应的性状，常用外显率（penetrance）来衡量。外显率是指在具有某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因的群体中，这些基因能够表达相应表型的个体数占群体总人数的百分率，即致病基因的个体中，表现出相应病理表型人数的百分率。例如在调查某一成年多囊肾群体后，推测该群体中携带有多囊肾致病基因的个体数为60人，而实际有多囊肾的人为58人。因此，该群体中多囊肾的外显率为58/60×100%=96.67%。那些未外显的杂合子（Aa），称为钝挫型（formefruste）。由于钝挫型的存在，家系中才出现隔代遗传现象。钝挫型的致病基因虽未表达，但仍可传给后代。外显率如果为图9-6多指（趾）症系谱147医学细胞-正文.indd1472018-5-1817:31:43
www.hep.com.cn 147 第二节 单 基 因 病 形，胸廓小而呼吸窘迫及脑积水，多在胎儿期或新生儿期 死亡。而杂合子（Aa）患者在出生时即有体态异常，表 现出躯体矮小，躯干相对较长，四肢短粗，下肢向内弯 曲、垂手不过髋关节，手指粗短并呈车轮状张开，腰椎前 突致腹部隆起、臀部后突；有特征面容：头大、前额和下 颌突出、面中部发育不良。图 9-5 为软骨发育不全系谱。 OMIM 记载的 FGFR3 基因变异体有 35 种，其中引起软骨发 育不全的变异体有 5 种。 一名软骨发育不全症患者（Aa）与正常人婚配，每生一个孩子有 1/2 的可能性是软 骨发育不全症患者（Aa），1/2 的可能性是正常人（aa）。如果两名软骨发育不全症患者 婚配，后代中约 1/4 的可能性为正常人（aa），1/2 的可能性为杂合子患者（Aa），1/4 的 可能性为纯合子患者（AA），后者将死于胚胎或早期夭折（图 9-5）。 例 3. 多指（趾）症：不规则显性遗传的典型实例。图 9-6 是一个多指（趾）A I 型 的系谱，先证者Ⅱ2 患多指（趾）症，其后代 3 个儿女中 2 个是多指（趾）患者。Ⅲ2 基 因型一定是杂合子，Ⅱ2 的父母表型均正常，从系谱特点可知，Ⅱ2 的致病基因是来自父 亲（Ⅰ3），这可从Ⅱ2 的二伯父为多指患者而得到旁证。Ⅰ3 带有的显性致病基因由于某 种原因未能得到表达，所以未发病，但有 1/2 的可能性向下传递这个致病基因，使下一 代表现出多指（趾）症状。在不规则显性遗传中，带有显性基因的某些个体，本身虽然 不表现出显性性状，但他们却可以生出具有该性状的后代。 显性基因在杂合状态下是否表达相应的性状，常用外显率（penetrance）来衡量。外 显率是指在具有某一显性基因（在杂合状态下）或纯合 隐性基因的群体中，这些基因能够表达相应表型的个体 数占群体总人数的百分率，即致病基因的个体中，表现 出相应病理表型人数的百分率。例如在调查某一成年多 囊肾群体后，推测该群体中携带有多囊肾致病基因的个 体数为 60 人，而实际有多囊肾的人为 58 人。因此，该 群体中多囊肾的外显率为 58/60×100%= 96.67%。那些 未外显的杂合子（Aa），称为钝挫型（forme fruste）。由 于钝挫型的存在，家系中才出现隔代遗传现象。钝挫型 的致病基因虽未表达，但仍可传给后代。外显率如果为 图 9-4 短指（趾）症的系谱 图 9-5 软骨发育不全系谱 图 9-6 多指（趾）症系谱 医学细胞-正文.indd 147 2018-5-18 17:31:43
第九章基因突变与基因病100%时，称为完全外显，低于100%时称为不完全外显，不完全外显的同胞或子女的再发风险为1/2×外显率。另外，有些杂合子（Aa），显性基因A的作用虽然能表现出相应的性状，在不同个体之间，可有轻度、中度、重度的差异，如多指（趾）症，就有多指（趾）数目不一、多出指（趾）长短不等的现象。这种杂合子（Aa）因某种原因而导致个体间表现程度的差异，一般用表现度（expressivity）来表示。不同个体所具有的不同的遗传背景和生物体的内外环境对基因表达所产生的影响，可能是引起不规则显性的重要原因。影响显性基因表达的遗传背景主要是由于细胞内存在着修饰基因（modifier gene）。有的修饰基因能增强主基因的作用，使主基因所决定的性状表达完全；有的修饰基因能减弱主基因的作用，使主基因所决定的性状得不到表达或表达不完全。临床聚焦9-2基因上位效应一一孟买血型一对等位基因的作用掩盖了另一对等位基因的作用，称为基因的上位效应（epistasis）。掩盖者为上位基因，被掩盖者为下位基因。盂买血型（bombayphenotype）是上位效应的一个实例。H抗原是与ABO抗原密切相关的另一种细胞抗原，它受控于H基因，但并不与ABO座位连锁。H是正常的显性基因，h是罕见的隐性基因，当隐性基因纯合（hh）时，不产生H抗原，而H抗原是A、B抗原的前体物，虽然IA和（或）I基因存在，也不能形成抗原A或B，这表明h等位基因对于ABO座位上的基因是上位。孟买血型是1952年在印度孟买发现的，有一位妇女红细胞表面无H抗原，也无A和B抗原，但她的血清中却有抗A、抗B和抗H抗体，这种血型第一次在孟买发现，所以称孟买型。她的父亲是O型，母亲是B型，她的丈夫是A型，两个女儿一个是AB型，另一个是O型。据此判断，她的血型应是B型基因型，应为hhIBi，可是没有表达出来。例4.ABO血型：基因定位于9g34，在这一基因座位上，由IA、IB和i三种基因组成复等位基因。基因I对基因i为显性，基因I"对基因i也是显性，IA和IB为共显性。基因型TAI4和IAi都决定红细胞膜上抗原A的产生，这种个体为A型血；基因型IBIB和IBi都决定红细胞膜上抗原B的产生，这种个体为B型血；基因型i则只有H物质的产生而不产生抗原A和抗原B，这种个体为O型血；基因型IAI决定红细胞膜上有抗原A和抗原B，故为AB型血，为共显性遗传。根据孟德尔分离律的原理，已知双亲血型，就可以推测出子女中可能出现的血型和不可能出现的血型，这在法医学的亲权鉴定中有一定作用。例5.亨延顿病：一种延迟显性遗传的疾病，杂合子青春期一般不发病，20岁发病的很少，大多于30~40罗发病，60岁有94%发病。患者有天脑基底核变性，进行性不自主的舞蹈样动作，以下肢的舞蹈动作最常见，并可合并肌强直。随着病情加重，可出现精神症状，如抑郁症，并有智能衰退，最终成为痴呆。本病的致病基因Huntingtin位于4pl6.3，已被克隆。这一基因的编码区内有一个CAG三核苷酸的串联重复序列。正常人重复9~34次，患者则重复37~100次。CAG重148医学细胞--正文.indd1482018-5-1817:31:
www.hep.com.cn 148 第九章 基因突变与基因病 100% 时，称为完全外显，低于 100% 时称为不完全外显，不完全外显的同胞或子女的 再发风险为 1/2× 外显率。 另外，有些杂合子（Aa），显性基因 A 的作用虽然能表现出相应的性状，在不同个 体之间，可有轻度、中度、重度的差异，如多指（趾）症，就有多指（趾）数目不一、 多出指（趾）长短不等的现象。这种杂合子（Aa）因某种原因而导致个体间表现程度的 差异，一般用表现度（expressivity）来表示。 不同个体所具有的不同的遗传背景和生物体的内外环境对基因表达所产生的影响， 可能是引起不规则显性的重要原因。影响显性基因表达的遗传背景主要是由于细胞内存 在着修饰基因（modifier gene）。有的修饰基因能增强主基因的作用，使主基因所决定的 性状表达完全；有的修饰基因能减弱主基因的作用，使主基因所决定的性状得不到表达 或表达不完全。 临床聚焦 9-2 基因上位效应——孟买血型 一对等位基因的作用掩盖了另一对等位基因的作用，称为基因的上位效 应（epistasis）。掩盖者为上位基因，被掩盖者为下位基因。孟买血型（bombay phenotype）是上位效应的一个实例。H 抗原是与 ABO 抗原密切相关的另一种细胞 抗原，它受控于 H 基因，但并不与 ABO 座位连锁。H 是正常的显性基因，h 是罕 见的隐性基因，当隐性基因纯合（hh）时，不产生 H 抗原，而 H 抗原是 A、B 抗 原的前体物，虽然ⅠA 和（或）ⅠB 基因存在，也不能形成抗原 A 或 B，这表明 h 等位基因对于 ABO 座位上的基因是上位。 孟买血型是 1952 年在印度孟买发现的，有一位妇女红细胞表面无 H 抗原，也 无 A 和 B 抗原，但她的血清中却有抗 A、抗 B 和抗 H 抗体，这种血型第一次在孟 买发现，所以称孟买型。她的父亲是 O 型，母亲是 B 型，她的丈夫是 A 型，两个 女儿一个是 AB 型，另一个是 O 型。据此判断，她的血型应是 B 型基因型，应为 hhⅠB i，可是没有表达出来。 例 4. ABO 血型：基因定位于 9q34，在这一基因座位上，由ⅠA 、ⅠB 和 i 三种基因 组成复等位基因。基因ⅠA 对基因 i 为显性，基因ⅠB 对基因 i 也是显性，ⅠA 和ⅠB 为共 显性。基因型ⅠA ⅠA 和ⅠA i 都决定红细胞膜上抗原 A 的产生，这种个体为 A 型血；基 因型ⅠB ⅠB 和ⅠB i 都决定红细胞膜上抗原 B 的产生，这种个体为 B 型血；基因型 ii 则只 有 H 物质的产生而不产生抗原 A 和抗原 B，这种个体为 O 型血；基因型ⅠA ⅠB 决定红 细胞膜上有抗原 A 和抗原 B，故为 AB 型血，为共显性遗传。根据孟德尔分离律的原理， 已知双亲血型，就可以推测出子女中可能出现的血型和不可能出现的血型，这在法医学 的亲权鉴定中有一定作用。 例 5. 亨延顿病：一种延迟显性遗传的疾病，杂合子青春期一般不发病，20 岁发病 的很少，大多于 30～40 岁发病，60 岁有 94% 发病。患者有大脑基底核变性，进行性不 自主的舞蹈样动作，以下肢的舞蹈动作最常见，并可合并肌强直。随着病情加重，可出 现精神症状，如抑郁症，并有智能衰退，最终成为痴呆。 本病的致病基因 Huntingtin 位于 4p16.3，已被克隆。这一基因的编码区内有一个 CAG 三核苷酸的串联重复序列。正常人重复 9～34 次，患者则重复 37～100 次。CAG 重 医学细胞-正文.indd 148 2018-5-18 17:31:43
第二节单基因病复次数增多的基因即致病基因，致病基因在世代的遗传过程中不稳定，在由父亲向后代传递时有CAG重复次数不断增多的倾向，因而造成后代发病年龄逐渐提前且病情逐代严重的情况。致病基因如果是从父亲传来，患者的发病年龄低，可在20岁前发病且病情严重；如果致病基因是从母亲传来，则患者发病晚，多在40岁以后发病且病情较轻。目前可采用PCR方法检测个体CAG三核苷酸的重复次数，用于产前诊断和杂合子个体发病前的确认。（二）常染色体隐性遗传控制一种遗传性状或疾病的隐性基因位于1~22号常染色体上，这种遗传方式称为常染色体隐性（autosomal recessive，AR）遗传。由上述致病基因纯合所引起的疾病称为常染色体隐性遗传病。常见的常染色体隐性遗传病见表9-3。表9-3一些常见且重要的常染色体隐性遗传病疾病致病基因基因定位表现形式PAH经典型苯丙酮尿症12q23.2苯丙氨酸羟化酶非经典型苯丙酮尿症QDPR4p15.32二氢生物蝶呤还原酶PTS11q23.1生物蝶岭合成GALT9p13.3经典型半乳糖血症半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶GALKIⅡ型半乳糖血症17q25.1半乳糖激酶GALE1p36.11UDPGal-4-差向异构酶先天性聋GJB213q12.11DFNB1A/ADDFA1缝隙连接蛋白MYO7ADFNB211q13.5移动肌动蛋白肌丝MYO15DFNB317p11.2毛细胞肌动蛋白SLC26A4DFNB47q22.3氯离子转运蛋白IDUA黏多糖贮积症-H型4p16.3α-L-艾杜糖苷酸酶CBS同型胱氨酸尿症21q22.3胱硫醚β合成酶糖原贮积症[aG6PC17q21.31葡萄糖-6-磷酸酶视网膜色素变性20RPE65参与视黄醛代谢1p31.3p31.2AR遗传RP26CERKL2q31.2q32.3参与神经酰胺代谢AR遗传RP39USH2A1q41参与视网膜发育1.常染色体隐性遗传病的特征当个体处于杂合（Aa）状态时，由于有显性基因（A）的存在，致病基因（a）的作用不能表现，所以杂合子不发病。这种表型正常但带有致病基因的杂合子称为携带者（carrier）。只有当隐性基因处于纯合状态（aa）时，隐性基因所控制的性状才能表现出来，因此临床上所见到的常染色体隐性遗传病患者，往往是两个携带者婚配的子女。白化病是一种常见的常染色体隐性遗传病，现以a表示该病的致病基因，与其等位的正常基因为A。当一对夫妇均为携带者时，他们的后代将有1/4的可能是白化病患儿，149医学细胞-正文.indd1492018-5-18 17:31:43
www.hep.com.cn 149 第二节 单 基 因 病 复次数增多的基因即致病基因，致病基因在世代的遗传过程中不稳定，在由父亲向后代 传递时有 CAG 重复次数不断增多的倾向，因而造成后代发病年龄逐渐提前且病情逐代 严重的情况。致病基因如果是从父亲传来，患者的发病年龄低，可在 20 岁前发病且病 情严重；如果致病基因是从母亲传来，则患者发病晚，多在 40 岁以后发病且病情较轻。 目前可采用 PCR 方法检测个体 CAG 三核苷酸的重复次数，用于产前诊断和杂合子个体 发病前的确认。 （二）常染色体隐性遗传 控制一种遗传性状或疾病的隐性基因位于 1～22 号常染色体上，这种遗传方式称为 常染色体隐性（autosomal recessive，AR）遗传。由上述致病基因纯合所引起的疾病称为 常染色体隐性遗传病。常见的常染色体隐性遗传病见表 9-3。 表 9-3 一些常见且重要的常染色体隐性遗传病 疾病 致病基因 基因定位 表现形式 经典型苯丙酮尿症 PAH 12q23.2 苯丙氨酸羟化酶 非经典型苯丙酮尿症 QDPR 4p15.32 二氢生物蝶呤还原酶 PTS 11q23.1 生物蝶呤合成 经典型半乳糖血症 GALT 9p13.3 半乳糖 -1- 磷酸尿苷酰转移酶 Ⅱ型半乳糖血症 GALK1 17q25.1 半乳糖激酶 GALE 1p36.11 UDPGal-4- 差向异构酶 先天性聋 DFNB1A/ADDFA1 GJB2 13q12.11 缝隙连接蛋白 DFNB2 MYO7A 11q13.5 移动肌动蛋白肌丝 DFNB3 MYO15 17p11.2 毛细胞肌动蛋白 DFNB4 SLC26A4 7q22.3 氯离子转运蛋白 黏多糖贮积症Ⅰ-H 型 IDUA 4p16.3 α-L- 艾杜糖苷酸酶 同型胱氨酸尿症 CBS 21q22.3 胱硫醚 β 合成酶 糖原贮积症Ⅰa G6PC 17q21.31 葡萄糖 -6- 磷酸酶 视网膜色素变性 20 RPE65 1p31.3-p31.2 参与视黄醛代谢 AR 遗传 RP26 CERKL 2q31.2-q32.3 参与神经酰胺代谢 AR 遗传 RP39 USH2A 1q41 参与视网膜发育 1. 常染色体隐性遗传病的特征 当个体处于杂合（Aa）状态时，由于有显性基因 （A）的存在，致病基因（a）的作用不能表现，所以杂合子不发病。这种表型正常但带 有致病基因的杂合子称为携带者（carrier）。只有当隐性基因处于纯合状态（aa）时，隐 性基因所控制的性状才能表现出来，因此临床上所见到的常染色体隐性遗传病患者，往 往是两个携带者婚配的子女。 白化病是一种常见的常染色体隐性遗传病，现以 a 表示该病的致病基因，与其等位 的正常基因为 A。当一对夫妇均为携带者时，他们的后代将有 1/4 的可能是白化病患儿， 医学细胞-正文.indd 149 2018-5-18 17:31:43
第九章 基因突变与基因病3/4的可能为表型正常的个体，在表型正常的个体中，有2/3的可能为白化病基因携带者。图9-7是1例白化病的系谱，系谱中的先证者IV，的父母Ⅲ，和Ⅲ，的表型都正3常，但都是肯定携带者，基因型为Aa，同样IL和I也都是肯定携带者。V.的表型正常，但他的基因型可能是AA、Aa，而是Aa的可能性为2/3。IV常染色体隐性遗传病的系谱特点为：图9-7白化病的系谱①由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，男女发病机会均等；②系谱中看不到连续遗传现象，常为散发，有时系谱中只有先证者一名患者；③患者的双亲往往表型正常，但他们都是致病基因的肯定携带者，患者的同胞中约有1/4的可能将会患病，3/4为正常，在表型正常的同胞中有2/3是可能携带者，小家系中有时看不到准确的发病比例，若将相同婚配类型的小家系合并起来分析，就会看到近似的发病比例；④近亲婚配后代发病率比非近亲婚配发病率高，是由于近亲之间从共同的祖先同时得到致病基因的可能性较大。2.常染色体隐性遗传病分析中的两个问题（1）患者同胞的发病比例偏高的问题：在实际观察中，常染色体隐性遗传病患者同胞中的发病比例往往偏高，这主要是选样偏倚造成的。当一对夫妇都是肯定携带者，他们只生一个孩子，如果这个孩子无病（概率为3/4）就不会到医院来就诊，将被漏检；如果这个孩子患病（概率为1/4），将被检出。所以，在多个只生一个孩子的家庭中统计，子女中的患病比例为100%。如果一对夫妇都是肯定携带者，他们共生两个孩子时，这两个孩子都正常的概率为3/4×3/4=9/16，将会被漏检；两个孩子中有一个孩子患病的概率为（1/4×3/4）+（3/4×1/4）=6/16，将被检出：两个孩子都患病的概率为1/4×1/4=1/16，也将被检出。总的来看，在共生两个孩子的家庭中，子女患AR病的比例不会是1/4，而是近于1/2。因此，在计算AR病的发病比例时，需要校正才能得到后代中的相应发病比例。常用Weinberg先证者法，校正公式为：C=Za（r-1）/Za（s-1)，这里，C为校正比值，a为先证者人数，s为同胞组中的人数，r为先证者同胞中（包括先证者）受累的人数。表9-4为苯丙酮尿症患者同胞中的发病比例。在11个家庭中，总计23名同胞中有患者14人，发病比例为14/23=0.609，超过1/2。Weinberg先证者法是把先证者除去，仅计算先证者同胞间的发病比例。表9-4中资料表明，C=Zα（r-1)/Zα（s-1)=3/12=0.25即1/4，符合AR病的复发风险比。表9-4苯丙酮尿症患者同胞中发病比例的校正（Weinberg先证者法）Rsaa(r-1)a(s-1)/110010011150医学细胞-正文.indd1502018-5-18 17:31:43
www.hep.com.cn 150 第九章 基因突变与基因病 3/4 的可能为表型正常的个体，在表型正常 的个体中，有 2/3 的可能为白化病基因携 带者。图 9-7 是 1 例白化病的系谱，系谱 中的先证者Ⅳ2 的父母Ⅲ1 和Ⅲ2 的表型都正 常，但都是肯定携带者，基因型为 Aa，同 样Ⅰ1 和Ⅰ2 也都是肯定携带者。Ⅳ1 的表型 正常，但他的基因型可能是 AA、Aa，而是 Aa 的可能性为 2/3。 常染色体隐性遗传病的系谱特点为： ①由于致病基因位于常染色体上，因而致 病基因的遗传与性别无关，男女发病机 会均等；②系谱中看不到连续遗传现象，常为散发，有时系谱中只有先证者一名患者； ③患者的双亲往往表型正常，但他们都是致病基因的肯定携带者，患者的同胞中约有 1/4 的可能将会患病，3/4 为正常，在表型正常的同胞中有 2/3 是可能携带者，小家系中 有时看不到准确的发病比例，若将相同婚配类型的小家系合并起来分析，就会看到近似 的发病比例；④近亲婚配后代发病率比非近亲婚配发病率高，是由于近亲之间从共同的 祖先同时得到致病基因的可能性较大。 2. 常染色体隐性遗传病分析中的两个问题 （1）患者同胞的发病比例偏高的问题：在实际观察中，常染色体隐性遗传病患者同 胞中的发病比例往往偏高，这主要是选样偏倚造成的。当一对夫妇都是肯定携带者，他 们只生一个孩子，如果这个孩子无病（概率为 3/4）就不会到医院来就诊，将被漏检； 如果这个孩子患病（概率为 1/4），将被检出。所以，在多个只生一个孩子的家庭中统 计，子女中的患病比例为 100%。 如果一对夫妇都是肯定携带者，他们共生两个孩子时，这两个孩子都正常的概率 为 3/4×3/4=9/16，将会被漏检；两个孩子中有一个孩子患病的概率为（1/4×3/4）+ （3/4×1/4）= 6/16，将被检出；两个孩子都患病的概率为 1/4×1/4 = 1/16，也将被检出。 总的来看，在共生两个孩子的家庭中，子女患 AR 病的比例不会是 1/4，而是近于 1/2。 因此，在计算 AR 病的发病比例时，需要校正才能得到后代中的相应发病比例。常用 Weinberg 先证者法，校正公式为：C = ∑a（r-1）/∑a（s-1），这里，C 为校正比值，a 为先证者人数，s 为同胞组中的人数，r 为先证者同胞中（包括先证者）受累的人数。 表 9-4 为苯丙酮尿症患者同胞中的发病比例。在 11 个家庭中，总计 23 名同胞中有患 者 14 人，发病比例为 14/23 = 0.609，超过 1/2。Weinberg 先证者法是把先证者除去，仅 计算先证者同胞间的发病比例。表 9-4 中资料表明，C = ∑a（r-1）/∑a（s-1）= 3/12 = 0.25 即 1/4，符合 AR 病的复发风险比。 表 9-4 苯丙酮尿症患者同胞中发病比例的校正（Weinberg 先证者法） s R a a（r-1） a（s-1） 1 1 1 0 0 1 1 1 0 0 图 9-7 白化病的系谱 医学细胞-正文.indd 150 2018-5-18 17:31:43