第四章循缓系统药物第二节钙离子通道阻断剂
第四章 循缓系统药物 第二节 钙离子通道阻断剂
肌肉收缩机制与靶点钙离子胞内流钙离子胞外流钙离子抗剂胞内钙离子浓度的升高胞内钙离子浓度的降低心肌钙蛋白（位于心肌和骨骼肌上）钙离子与调节蛋白钙离子调节蛋白之间发生脱离钙调节素（位于血管平滑肌上）肌球蛋白的结合位点被隐蔽肌球蛋白的结合位点显露（位于肌动蛋白分子上）（位于肌动蛋白分子上）肌球蛋白与肌动蛋白之间肌球蛋白与肌动蛋白之间相互作用停止相互作用肌肉收缩肌肉停止收缩
胞内钙离子浓度的升高 调节蛋白 心肌钙蛋白 (位于心肌和骨骼肌上） 钙调节素 （位于血管平滑肌上） 钙离子 肌球蛋白的结合位点显露 （位于肌动蛋白分子上） 肌球蛋白与肌动蛋白之间 相互作用 肌肉收缩 一、肌肉收缩机制与靶点 钙离子胞内流 胞内钙离子浓度的降低 钙离子与调节蛋白 之间发生脱离 肌球蛋白的结合位点被隐蔽 （位于肌动蛋白分子上） 肌球蛋白与肌动蛋白之间 相互作用停止 肌肉停止收缩 钙离子胞外流 钙离子拮抗剂
钙离子通道阻断剂的降压机制钙离子通道L-亚型通道α1亚单位内L-亚型通道特异性受体L-亚型通道关闭钙离子拮抗剂或通透性降低钙离子胞内流被阻断或减弱其它亚型通道胞内钙离子浓度降低肌肉舒张血流阻力降低血压降低
二、钙离子通道阻断剂的降压机制 钙离子通道 L-亚型通道 其它亚型通道 L-亚型通道α1亚单位内 特异性受体 钙离子拮抗剂 L-亚型通道关闭 或通透性降低 钙离子胞内流被阻断或减弱 胞内钙离子浓度降低 肌肉舒张 血压降低 血流阻力降低
三、钙离子拮抗剂的分类4-二氢吡啶类依据其化学结构苯并氮卓类可分成四类：苯并噻嗪类苯基烷基胺类
三、钙离子拮抗剂的分类 依据其化学结构 可分成四类： 1，4-二氢吡啶类 苯并氮卓类 苯并噻嗪类 苯基烷基胺类
四、二氢吡啶类钙离子通道阻断剂的化学结构二氢吡啶类钙离子通道阻断剂的化学结构NyCH,R'6251R24Y3R3R2R3药物RIX硝苯地平CH3CO,CH3CO,CH32-NO2尼莫地平CH3CO,C,HOCH33-NO2CO,CH(CH3) 2CO,C,HN(CH3)-CO,CH33-NO2尼卡地平CH3CH,CH2-NO2CO,CH,CH(CH3)2CO,CH3尼索地平CH3CO,CH32-NO2尼群地平CO,CH,CH3CH3氨氯地平2-CICO,CH3CH,O(CH2)2NHCO,CH,CH
四、二氢吡啶类钙离子通道阻断剂的化学结构 二氢吡啶类钙离子通道阻断剂的化学结构 药物 R1 R2 R3 X 硝苯地平 CH3 CO2CH3 CO2CH3 2-NO2 尼莫地平 CH3 CO2C2H4OCH3 CO2CH(CH3 ) 2 3-NO2 尼卡地平 CH3 CO2C2H4N(CH3 )- CH2C6H5 CO2CH3 3-NO2 尼索地平 CH3 CO2CH2CH(CH3 ) 2 CO2CH3 2-NO2 尼群地平 CH3 CO2CH2CH3 CO2CH3 2-NO2 氨氯地平 CH2O(CH2 ) 2 NH2 CO2CH2CH3 CO2CH3 2-CI
五、二氢吡啶类钙离子通道阻断剂的活性构象二氢吡啶环上3或5取代基的位组效应有利于R直立键HNH手性碳原子二氢吡啶环上的不对称取代有利于1，4-二氢吡啶类为特异性很高，作用很强的一类药物，具有很强的扩血管作用，在整体条件下，不抑制心脏，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等，可与β-受体阻断剂等合用
五、二氢吡啶类钙离子通道阻断剂的活性构象 直立键 * 手性碳原子 3 5 二氢吡啶环上的不对称取代有利于 二氢吡啶环上3 或5 取代基的位组效应有利于 1，4-二氢吡啶类为特异性很高，作用很强的一类药物，具有 很强的扩血管作用，在整体条件下，不抑制心脏，适用于冠脉 痉挛、高血压、心肌梗死等，可与β-受体阻断剂等合用
六、二氢吡啶类钙离子通道阻断剂的构效关系C-4位取代基与活性的关系为：H<甲基<环烷基<苯基或取代苯基11，4-二氢吡啶环是必要的，N-1RHN不宜带有取代基，若带有取代基或使用哌啶环或吡啶，则活性大为降低，甚至消失C-3、C-5位上的羧酸酯优于其它基团。若为其它吸电子基团，则拮抗活性降低，甚至表现为激动活性。如以硝基取代药物变为钙通道开放剂或激动剂。C-3、C-5位上的不同羧酸酯有利于提高立体选择性苯环上取代基的大小和位置对活性有很大影响，但电子效应影响不大。在邻位或间位取代，活性增大：对位取代或无取代，活性大为降低。邻位或间位取代在于锁定1，4-二氢吡啶环的构型，使两环处于相互垂直的位置，这有利于提高活性
六、二氢吡啶类钙离子通道阻断剂的构效关系 C-4位取代基与活性的关系为： H＜甲基＜环烷基＜苯基或取代苯基 苯环上取代基的大小和位置对活性有很大影响，但电子效应影响 不大。在邻位或间位取代，活性增大；对位取代或无取代，活性 大为降低。邻位或间位取代在于锁定1,4-二氢吡啶环的构型，使两 环处于相互垂直的位置，这有利于提高活性。 11，4-二氢吡啶环是必要的，N-1 不宜带有取代基，若带有取代基 或使用哌啶环或吡啶，则活性大 为降低，甚至消失 3 5 C-3、C-5位上的羧酸酯优于其它基团。若为其它吸电 子基团，则拮抗活性降低，甚至表现为激动活性。如以 硝基取代药物变为钙通道开放剂或激动剂。C-3、C-5 位上的不同羧酸酯有利于提高立体选择性
CHCH0=0CH3CH3HNO2乙酰乙酸甲酯NHNHQCHQCHCHOCH3CHOHOOHCH-CH30HCICICHNO2NO2NHCHCHCHCHNO
乙酰乙酸甲酯
第四章衍循缓系统药物第三节血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体抑制剂
第四章 循缓系统药物 第三节 血管紧张素转换酶抑制剂 和血管紧张素II受体抑制剂
血管紧张素的合成、对血压的调节及药物作用靶点血管紧张素原血压升高（肝脏内合成）肾素血压升高刺激醛固酮分泌（天冬氨酰蛋白酶）血管紧张素I血管紧张素Ⅱ血管紧张素IⅡ受体血管紧张素I转化酶（ACE）促进去甲肾上腺素的释放缓激肽血管平滑肌收缩降解成非活性肽间接血压升高血管舒张血压升高血管紧张素I转化酶抑制剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
一、血管紧张素的合成、对血压的调节及药物作用靶点 血管紧张素原 （肝脏内合成） 血管紧张素I 血管紧张素II 血管紧张素II受体 肾素 （天冬氨酰蛋白酶） 血管紧张素I 转化酶(ACE) 血压升高 间接血压升高 缓激肽 降解成非活性肽 血管舒张 血压升高 刺激醛固酮分泌 促进去甲肾上腺素的释放 血压升高 血管平滑肌收缩 血管紧张素I 转化酶抑制剂 血管紧张素II受体拮抗剂