第五章消化系统药物第一节#抗溃疡药
第五章 消化系统药物 第一节 抗溃疡药
一、抗溃疡药的分类抗胃酸药粘膜保护药中和过量胃酸胃酸分泌超多碱性十胃酸分泌过多胃粘膜的抵抗力下降二指肠中和胃酸的能力含有胃蛋白的、低pH的胃液会使胃壁消化胃液的消化作用引消化性溃疡起的胃粘膜损伤抑制胃酸分泌抗胆碱能药抗胃泌素药H2受体拮抗剂质子泵抑制剂
一、抗溃疡药的分类 消化性溃疡 胃液的消化作用引 起的胃粘膜损伤 胃酸分泌过多 胃粘膜的抵抗力下降 胃酸分泌超多碱性十 二指肠中和胃酸的能力 含有胃蛋白的、低pH的胃液 会使胃壁消化 抗胃酸药 中和过量胃酸 粘膜保护药 抑制胃酸分泌 抗胆碱能药 抗胃泌素药 H2受体拮抗剂 质子泵抑制剂
胃酸分泌过程与药物作用靶点组胺H2受体乙酰胆碱受体胃泌素受体拮抗剂拮抗剂拮抗剂刺激组胺受体乙酰胆碱受体胃泌素受体胃壁细胞底边膜Ca2+Ca2CAMP第二信使浓度升高+第二信使介导，刺激由细胞内传向细胞顶端刺激胃壁细胞顶端膜质子泵H+/K+交换质子泵抑制剂释放H+
二、胃酸分泌过程与药物作用靶点 胃壁细胞底-边膜 刺激 组胺受体 乙酰胆碱受体 胃泌素受体 Ca2+ Ca2 + cAMP 第二信使浓度升高 第二信使介导，刺激由细胞 刺激 内传向细胞顶端 H+ /K+交换- 质子泵 胃壁细胞顶端膜 释放H+ 质子泵抑制剂 组胺H2受体 拮抗剂 乙酰胆碱受体 拮抗剂 胃泌素受体 拮抗剂
三、组胺H2受体拮抗剂（1）先导化合物组胺结构的改变寻求设计方向上的错误H2受体拮抗活性治疗消化性溃疡没有找到能拮抗胃酸在改变组胺侧链的过程中分泌作用的化合物N一基组胺一个组胺受体激动剂显示微弱拮抗作用结构改造的重点转向胍基和侧链长度得到的化合物亦从激动活性一激动活性与拮抗活性一无激动活性和抗活性小的一系列变化
三、组胺H2受体拮抗剂 （1）先导化合物 组胺结构的改变 设计方向上的错误 H2受体拮抗活性 治疗消化性溃疡 没有找到能拮抗胃酸 分泌作用的化合物 在改变组胺侧链的过程中 Nα –脒基组胺 一个组胺受体激动剂 显示微弱拮抗作用 寻求 结构改造的重点转向 胍基和侧链长度 得到的化合物亦从激动活性→激动活性与拮抗 活性→无激动活性和抗活性小的一系列变化
（2）结构改造-1激动作用位点拮抗作用位点咪唑基结合位点激动活性组胺无拮抗活性NH有激动活性Nα-胱基组胺和拮抗活性NHNH无激动活性SK&F91851NH拮抗活性小无激动活性SK&F91863拮抗活性NH,显著提高
（2）结构改造-1 组胺 Nα–脒基组胺 SK&F91851 激动活性 无拮抗活性 有激动活性 和拮抗活性 无激动活性 拮抗活性小 无激动活性 拮抗活性 显著提高 激动作用位点 咪唑基结合位点 拮抗作用位点 SK&F91863
（3）结构改造-2SK&F91863提高亲脂性NHC高选择性VH布立马胺H2受体拮抗活性1NHCH,第一个临床用药结论(1)H2受体中咪唑环结合位点与产生激动作用的结合位点相距较近，约间隔两个原子，而与产生抗作用的结合位点相距较远，约间隔4个原子。(2）胍基的亲脂性越大，组氨的拮抗选择性越强：
（3）结构改造-2 结论 (1) H2受体中咪唑环结合位点与产生激动作用的结合位点相距较近，约间 隔两个原子，而与产生拮抗作用的结合位点相距较远，约间隔4个原子。 (2) 胍基的亲脂性越大，组氨的拮抗选择性越强； 布立马胺 SK&F91863 高选择性 H2受体拮抗活性 提高亲脂性 第一个临床用药
（4）结构改造-3布立马胺咪唑环的pKa7.25大于活性较低组胺咪唑环pKa5.80β位CH,被-S-取代结构改造H.C咪唑环的pKa6.25硫代布立马胺活性高于布立马胺4-甲基组胺为高选择性甲硫米特H2受体激动剂硫脲结构所致对肾脏有损害活性比布立马胺强10倍非硫豚结构的H2受体拮抗剂
（4）结构改造-3 硫代布立马胺 活性较低 咪唑环的pKa7.25大于 组胺咪唑环pKa5.80 结构改造 布立马胺 咪唑环的pKa6.25 活性高于布立马胺 β位CH2被-S-取代 4-甲基组胺为高选择性 H2受体激动剂 甲硫米特 活性比布立马胺强10倍 对肾脏有损害 硫脲结构所致 非硫脲结构的H2受体拮抗剂
（5）结构改造-4硫脲结构类似物胍胍衍生物取代甲硫米特的硫脲基脲衍生物胍基碱性太强活性太低胍基氮原子上引入H,CHN强吸电子基以降低碱性CHNH西咪替丁氰基胍衍生物活性最强无甲硫米特的副作用代表性药物药物设计的成功范例
（5）结构改造-4 取代甲硫米特的硫脲基 脲 胍 硫脲结构类似物 脲衍生物 胍衍生物 活性太低 胍基碱性太强 胍基氮原子上引入 强吸电子基以降低碱性 西咪替丁 氰基胍衍生物 无甲硫米特的副作用 药物设计的成功范例 活性最强 代表性药物
(6)雷尼替丁西咪替丁分子具有极性，限制了它抗雄性激素的副作用对生物膜的穿透作用结构改造用二甲胺甲基呋喃环取代咪唑环二氨基硝基乙烯取代氰胍H,CHNCHCHNHNO雷尼替丁西咪替丁活性更强、副作用更小、速效长效
（6）雷尼替丁 西咪替丁 分子具有极性，限制了它 对生物膜的穿透作用 抗雄性激素的副作用 结构改造 用二甲胺甲基呋喃环取代咪唑环 二氨基硝基乙烯取代氰胍 雷尼替丁 西咪替丁 活性更强、副作用更小、速效长效
构效关系(7)4原子活性最佳，含硫原子链的柔曲性提高，活性增强：链上取代基会降低柔曲性，从而降低活性H,CHNN可被CH等排NHR碱性芳环或杂环R-吸电子基(NO,、CN、SO,NH)脲基团的碱性降低，活性增强
（7）构效关系 R=吸电子基 （ NO2 、CN、SO2 NH2 ) 脒脲基团的碱性降低，活性增强 N可被CH等排 4原子活性最佳，含硫原子链的 柔曲性提高，活性增强；链上取 代基会降低柔曲性，从而降低活性