第三章外周神经系统药物第二节拟胆碱药
第三章 外周神经系统药物 第二节 拟胆碱药
一、外周神经系统的分类外周神经系统传出神经传入神经神经末梢释放的递质不同胆碱能神经肾上腺素能神经释放乙酰胆碱释放去甲肾上腺素和肾上腺素(Me3NCH2CH20Ac)
外周神经系统 传出神经 传入神经 神经末梢释放的递质不同 胆碱能神经 肾上腺素能神经 释放乙酰胆碱 （Me3NCH2CH2OAc) 释放去甲肾上腺素和 肾上腺素 一、外周神经系统的分类
乙酰胆碱合成与代谢及药物作用机制突触前神经细胞丝氨酸脱羧酶HOCH, CH(NH,)COOHHOCH,CH,NH胆碱乙酰基转移酶HOCH, CH,N(CH3)3胆碱-N-甲基转移酶AcOCH, CH,N(CH,)再吸收代谢释放AcOH乙酰胆碱酯酶胆碱酯酶抑制剂增强乙酰胆碱的作用结果胆碱受体激动剂胆碱受体胆碱受体抑制剂减弱乙酰胆碱的产生生物效应作用结果胆碱能神经系统药物突触后神经细胞
二、乙酰胆碱合成与代谢及药物作用机制 HOCH2 CH(NH2 )COOH AcOH 丝氨酸脱羧酶 HOCH2 CH2NH2 HOCH2 CH2N(CH3 ) 3 AcOCH2 CH2N(CH3 ) 3 胆碱-N-甲基转移酶 胆碱乙酰基转移酶 乙酰胆碱酯酶 胆碱受体 释放 代谢 再吸收 突触前神经细胞 突触后神经细胞 产生生物效应胆碱能神经系统药物 增强乙酰胆碱的 胆碱受体激动剂 作用结果 胆碱酯酶抑制剂 胆碱受体抑制剂 减弱乙酰胆碱的 作用结果 ＋ +
三、胆碱受体类型乙酰胆碱受体生物碱敏感性的不同毒蕈碱型受体烟碱型受体（M-胆碱受体）（N-胆碱受体）对毒蕈碱较为敏感对尼古丁较为敏感
三、胆碱受体类型 乙酰胆碱受体 生物碱敏感性的不同 毒蕈碱型受体 （M-胆碱受体） 烟碱型受体 （ N-胆碱受体) 对毒蕈碱较为敏感 对尼古丁较为敏感
四、胆碱受体激动剂先导化合物乙酰胆碱内原性的胆碱受体激动剂被乙酰胆碱酯酶水解选择性不高性质不稳定易被胃酸水解乙酰胆碱结构改造拟胆碱药性质稳定选择性高
四、胆碱受体激动剂 乙酰胆碱 内原性的胆碱受体激动剂 性质不稳定 选择性不高 被乙酰胆碱酯酶水解 易被胃酸水解 性质稳定 选择性高 拟胆碱药 先导化合物 乙酰胆碱结构改造
(1)结构改造M受体选择性激动剂β位被甲基取代，由于立体效应酶解活性降低，N作用亦大大CI降低氯醋甲胆碱外周血管痉挛氨基甲酸酯亲电性较弱NHCI-酶解活性降低，可以口服卡巴胆碱青光眼治疗M受体选择性激动剂NHCI-立体效应和较弱氨基甲酸酯亲电性，酶解活性降低氯贝胆碱腹气胀、尿潴留
（1）结构改造 N O O ·CI- + 氯醋甲胆碱 β位被甲基取代，由于立体效应 酶解活性降低，N作用亦大大 降低 氨基甲酸酯亲电性较弱， 酶解活性降低，可以口服 立体效应和较弱氨基甲酸酯 亲电性，酶解活性降低 M受体选择性激动剂 M受体选择性激动剂 + 氯贝胆碱 + 卡巴胆碱 外周血管痉挛 青光眼治疗 腹气胀、尿潴留
(2)构效关系氮原上烃基的增大，活氮原子可是质子化的叔性降低：如被三个乙基原子，但以季铵盐最佳取代，则由激动剂转为拮抗剂α位被甲基取代，N样作用大于M样作用β位被甲基取代，由于1立体效应酶解活性降低BN作用亦大大降低氮原子与酯氧原子有2个碳原子的合适距离酰基亦可是氨甲酰基。由于氢原子被较大基团取代氨基甲酸酯亲电性较弱，酶由激动剂转为拮抗剂解活性降低，可以口服
（2）构效关系 O O N + 氮原子可是质子化的叔 原子, 但以季铵盐最佳 氮原上烃基的增大，活 性降低；如被三个乙基 取代，则由激动剂转为 拮抗剂 β β位被甲基取代，由于 立体效应酶解活性降低， N作用亦大大降低 α α位被甲基取代，N 样作用大于M样作用 氮原子与酯氧原子有 2个碳原子的合适距 离 酰基亦可是氨甲酰基。由于 氨基甲酸酯亲电性较弱，酶 解活性降低，可以口服 氢原子被较大基团取代 由激动剂转为拮抗剂
（3）氯贝胆碱合成N(CH,)3NH2CICICH30CIHONH,NHHO十H,NN(CH,)3CINH2OHCIHNHO0CICICI0NH3,EtOHOCOCI2NH,EtOHCICIHO
· CI N O - NH2 O + H2N OH NH2 HO O CI NH2 O CI O CI CICH3 N(CH3 )3 HO CI + NH3 , EtOH + HO COCI CI 2 CI O CI O H2N O CI NH3 , EtOH O N(CH3 )3 O O H2N CI CI CI O O O NH2 O H2N （3）氯贝胆碱合成
五、乙酰胆碱酯酶抑制剂(1)作用机制AcOCH, CH,N(CH) 3再吸收释放HOCH,CH,N(CH)3代谢+突触间隙AcOH乙酰胆碱酯酶青光眼胆碱酯酶抑制剂胆碱受体老性痴呆症重症肌无力乙胆碱作用延长并增强
五、乙酰胆碱酯酶抑制剂 （1）作用机制 AcOCH2 CH2N(CH3 ) 3 胆碱受体 突触间隙 乙酰胆碱酯酶 代谢 + HOCH2 CH2N(CH3 ) 3 + AcOH 再吸收 胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱作用延长并增强 老性痴呆症 重症肌无力 青光眼 释放
(2)先导化合物拟胆碱作用比乙酰胆碱青光眼大300倍毒丙豆碱不易合成，易水解失活，毒结构改造性较大，缺乏特异性等缺点CHHCHCHCH3
（2）先导化合物 毒丙豆碱 拟胆碱作用比乙酰胆碱 青光眼 大300倍 不易合成，易水解失活，毒 性较大，缺乏特异性等缺点 结构改造