第九章化学治疗药第一节喹诺酮类抗菌素
第九章 化学治疗药 第一节 喹诺酮类抗菌素
前言化学治疗药的分类寄生虫单细胞微生物单细胞植物门单细胞动物门多细胞植物多细胞动物门（tao)虫、真菌细菌病毒痣原虫血吸虫虫、钩虫、烧虫抗生素寄生于红细胞寄生于血管寄生于肠道抗菌药抗寄生虫药抗真菌药抗病毒药真菌喹诺酮类抗结核药类磺胺类大多是多细胞植物，有成形细胞核，采用孢子生殖致病真菌有青霉、酵母菌等化学治疗药
前言 化学治疗药的分类 化学治疗药 抗真菌药 抗病毒药 抗寄生虫药 喹诺酮类 抗结核药类 磺胺类 抗菌药 单细胞微生物 细菌 病毒 单细胞动物门 疟原虫 血吸虫 绦（tao)虫、蛔 虫、钩虫、蛲虫 寄生虫 寄生于红细胞 寄生于血管 寄生于肠道 抗生素 多细胞动物门 真菌 大多是多细胞植物，有成形细 胞核，采用孢子生殖 致病真菌有青霉、酵母菌等 多细胞植物 单细胞植物门 真菌
一、喹诺酮类抗菌素（1）作用靶点与耐药性喹诺酮类药物DNA酶喹诺酮类药物抑制抑制DNA螺旋酶拓扑异构酶IV对DNA的复制、转录、对细菌染色体的分裂起决定作用转运与重组起决定作用决定细菌的生长和分裂细菌细胞壁耐药性亲水性小孔的通透性降低通透的改变未发现胞内喹诺酮浓度的降低和喹诺酮类药的降解酶
一、喹诺酮类抗菌素 （1）作用靶点与耐药性 DNA螺旋酶 拓扑异构酶IV 对DNA的复制、转录、 转运与重组起决定作用 对细菌染色体的分裂 起决定作用 DNA酶 决定细菌的 生长和分裂 喹诺酮类药物 喹诺酮类药物 抑制 抑制 耐药性 细菌细胞壁 通透的改变 亲水性小孔的通透性降低 未发现胞内喹诺酮浓度的降低 和喹诺酮类药的降解酶
（2）先导化合物氯喹抗症药氯喹结构改造啶酸和吡咯酸有较强的抗革兰抗菌谱窄，口服吸收差，半氏阴性活性衰期短和蛋白结合率高等OH结构改造吡哌酸和西诺沙星抗菌扩大到革兰氏阳性菌耐药性和毒副作用降低并对绿浓杆菌亦有活性OH治疗泌尿道感染、肠道感染及耳鼻喉感染西诺沙星吡哌酸
（2）先导化合物 抗疟药 氯喹 结构改造 萘啶酸和吡咯酸 有较强的抗革兰 氏阴性活性 西诺沙星 吡哌酸 结构改造 吡哌酸和西诺沙星 抗菌扩大到革兰氏阳性菌， 并对绿浓杆菌亦有活性 耐药性和毒副 作用降低 治疗泌尿道感染、肠道感 染及耳鼻喉感染 抗菌谱窄，口服吸收差，半 衰期短和蛋白结合率高等 氯喹
（3）诺氟沙星6位氟基团喹诺酮类药物2位碱性的呱嗪基吡哌酸抗菌活性的引入团的引入结构改造发现的增强归因于整个分子的碱性和水溶性的增强药物分子的渗诺氟沙星抗菌谱变宽透性增强对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性有明显的抑制，特别对包括绿浓杆O菌在内的革兰氏阴性菌比庆大霉素等氨基羰苷类抗生素强治疗敏感菌所致的尿道、肠道等感染诺氟沙星
（3）诺氟沙星 吡哌酸抗菌活性 的增强归因于 2位碱性的哌嗪基 团的引入 整个分子的碱性 和水溶性的增强 药物分子的渗 透性增强 喹诺酮类药物 结构改造发现 抗菌谱变宽 6位氟基团 的引入 诺氟沙星 对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性有 明显的抑制，特别对包括绿浓杆 菌在内的革兰氏阴性菌比庆大霉 素等氨基羰苷类抗生素强 治疗敏感菌所致的尿道、肠 诺氟沙星 道等感染
（4）构效关系5位氨基取代由于其对羰基的给电子导致活性最佳，但增大取代基体积空间效应导致活性降低6位引入F导致药物与DNA旋转酶结合力、对细菌壁渗透力增强，抗菌活性显著增加7位取代以哌嗪基、吡咯基等6元或5元取代为好1位烃基取代以乙基、氟乙基苯环可以是吡啶、嘧啶等环丙基取代为最佳，用2，4-二氟苯基替代环丙基，活性增强吡啶酮酸是抗菌作用的基本药效基团。3位羧基和4位羰基与DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV结合，为抗菌活性不可缺少部分。两基团被其他基团取代均导致活性消失喹咯酮类药物分子中的酸性和碱性使这些化合物为两性化合物，其pKa在6~8之间，这确保了这些化合物有足够的穿过各组织的脂溶性
（4）构效关系 吡啶酮酸是抗菌作用的基本药效基团。3位羧基和4位羰基与DNA螺旋酶和拓扑 异构酶IV结合，为抗菌活性不可缺少部分。两基团被其他基团取代均导致活性 消失 苯环可以是吡啶、嘧啶等 1位烃基取代以乙基、氟乙基、 环丙基取代为最佳，用2，4-二 氟苯基替代环丙基，活性增强 6位引入F 导致药物与DNA旋转 酶结合力、对细菌壁渗透力增 强，抗菌活性显著增加 7位取代以哌嗪基、吡咯 基等6元或5元取代为好 5位氨基取代由于其对羰基的给电子 导致活性最佳，但增大取代基体积 空间效应导致活性降低 喹咯酮类药物分子中的酸性和碱性使这些化合物为两性化合物，其pKa在6~8之 间，这确保了这些化合物有足够的穿过各组织的脂溶性
（5）环丙沙星OH1位乙基被环丙基取代诺氟沙星环丙沙星虽然抗菌谱与诺氟沙星相似，但对肠杆菌、绿浓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度优于其它同类药物及头孢菌素和氨基羰苷类抗生素。另外，对耐β-内酰胺类或耐庆大霉素的病原菌亦显效。3，4位为羧基和酮羰基，极易与金属离子如钙、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时亦使体内的金属离子流失尤其对妇女、老人、儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。亦不宜与含有此类离子的食物如牛奶等同时服用
（5）环丙沙星 诺氟沙星 环丙沙星 1位乙基被 环丙基取代 虽然抗菌谱与诺氟沙星相似，但对肠杆菌、绿浓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、 链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌等的最低抑菌浓度优于其它同类 药物及头孢菌素和氨基羰苷类抗生素。另外，对耐β-内酰胺类或耐庆大霉素的病 原菌亦显效。 3，4位为羧基和酮羰基，极易与金属离子如钙、铁、锌等形成螯合物，不仅降低 了药物的抗菌活性，同时亦使体内的金属离子流失尤其对妇女、老人、儿童引起 缺钙、贫血、缺锌等副作用。亦不宜与含有此类离子的食物如牛奶等同时服用
第九章化学治疗药第二节#抗结核药
第九章 化学治疗药 第二节 抗结核药
二、抗结核药（1）先导化合物氨硫脲第一个得到的具有抗菌活性的药物肝脏毒性将N从苯核外L移到苯核上结构改造异烟醛缩氨硫脲H中间体异烟肼对结核杆菌显示强大的抑制和灭杀作用，且对细胞内外的结核杆菌均显效异烟肼成为抗结核首选药物异烟肼
二、抗结核药 （1）先导化合物 氨硫脲 第一个得到的具有抗菌活性的药物 肝脏毒性 将N从苯核外 移到苯核上 结构改造 异烟醛缩氨硫脲 中间体 异烟肼 对结核杆菌显示强大的抑制和 灭杀作用，且对细胞内外的结 核杆菌均显效 异烟肼成为 异烟肼 抗结核首选药物
（2）异烟肼衍生物异烟肼结构衍生物异烟腺具有生物活性中仅发现：胃肠中释放异烟肼异烟腺为异烟肼前药HOOCHH被取代失去活性形成腺后仍有活性
（2）异烟肼衍生物 异烟肼结构衍生物 中仅发现： 异烟腙 异烟肼 具有生物活性 胃肠中释放 异烟腙为异烟肼前药 H被取代失去活性 形成腙后仍有活性