学2023年第68卷第35期：4793~4806 023年度松山测科学会故脑科学与类脑技未专题坪述 乡出来然 O9osMat 焦虑的脑科学研究与临床应用进展 罗跃嘉2”，秦绍正，米英杰，李占江张治国金增亮？，徐鹏飞” L.北京师范大学心理学部认知神经科学与学习国家重点实验室，北京10085 2深圳大学心理学院，脑疾病与认知科学研究中，心，深圳518060： 3.康复大学（等神经心理康复研究所.青岛266114： 4中国科学院深圳先进技术研究院藏认知与的疾病研究所，深圳518055， 5.首都医科大学附属北京安定医院.北京100120： 6.哈尔滨T业大学深圳计算机科学与技术学院.深圳51055 7首都医科大些药学险北官100060 8北京师范大学心理学部，心理学基础国家缓实验教学示范中心，应用实验.心现北京市重点实验室。北京100875 ·联系人，E-mal:luoyj@bauedu.cn,pxu@bnu.edu.cn 2023-08-05收稿.2023-10-19修回.2023-10-19接受.2023-10-23网路版发表 闵家自然科学基金 (31920103009,32130045,32371104)、国家社会科学基金重大项目(20&ZD153)和深港脑科学创新研究院项目 2023 SHIBS0003)廣 摘要焦虑障碎是我国患病率最高的精神障碍，也是全球第六大致残原因.如何建立精准有效的个体化预防-诊断 治疗体系，成为当前亟须攻克的难题.焦患障得主要包括广泛性焦虑障碍(GAD八、惊恐障碍(PD)和社交焦虑障码 (SAD)的亚型；其发病机制和分型机制尚不清楚.本文系统综述了近年来临床焦虑障碍和亚临床焦虑的研究进展 特别是本田队的研究进展，重点从神经认知机制的理论模型和临床应用方面寻求新的见解和研究线索.基于经典 认知模型、杏仁核和脑岛中心神经模型，以及静态脑网络模型，我们提出了动态焦虑脑网络模型：强调突显网络 执行控制网络、默认网络和感知网络之间的动态相互作用，这是情绪和认知控制交互作用的基础网络问的神丝 振荡负责资源转换和信号同步：去甲肾上腺素系统，特别是蓝斑LC)去甲肾上腺素NE)系统，通立神经递质调节 上述过程.本文还总结了焦虑的诊断和预测指标，包括遗传特征、认知特征和神经生物标志物，特别强调了特异频 段的神经指常模式以及动态脑网终连接以预测个体化焦虑症状和其他精袖疾病通计在体孩成独、袖经环路示 踪技术、单细胞组学等技术，全面精准解析焦虑障碍的多维度发病机制 羯示国家-类创新药物GW17杭焦虑分 子环路机制及其对机体神经-内分受-免疫系统的影响，为开发新型抗焦虑药物提供依据：通过采用多模态神经 像、神经生理生化等检测评估手段筛洗和鉴定焦虑障碍预测、识别和早期诊断的客观标记：通过融合多模态散 成像技术和光电磁等神经调控技术开发个体化精准有效的靶点定位和参数优化方案筛选和确定焦虑障碍治疗 的新型靶标.基于多维度客观标记和新型靶标，在亚临床风险人群和焦虑障碍人群中开展队列研究，构建焦虑障码 人群预测模型，形成焦虑障碍早期预防、精确诊断和有效治疗策略方案 关健词焦虑，动态脑网络模型，诊新标记，个性化预测，精准干预 精神疾病口成为当下大众的主要疾病角相之 沂年中国错神喷阴的流行病学现状调查指出我国鞋 其机制和临床研究也是我国脑计划的主要研究内容四 神障碍疾病负相重，其中焦虑障碍患病率最高，终身忠 引用格式：罗跃，秦正，朱英杰，等.虑的脑科学研究与临床应用进晨科学通服，223,6保：4793一306 ical applications (in Chinese).Chin Sci Bull,2023,68 ©2023《中川国料学》杂志批 ww.scichina.com csb.scichina.con (C)1994-2023 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnkinet
焦虑的脑科学研究与临床应用进展 罗跃嘉1,2,3*, 秦绍正1 , 朱英杰4 , 李占江5 , 张治国6 , 金增亮7 , 徐鹏飞8* 1. 北京师范大学心理学部, 认知神经科学与学习国家重点实验室, 北京 100875; 2. 深圳大学心理学院, 脑疾病与认知科学研究中心, 深圳 518060; 3. 康复大学(筹)神经心理康复研究所, 青岛 266114; 4. 中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所, 深圳 518055; 5. 首都医科大学附属北京安定医院, 北京 100120; 6. 哈尔滨工业大学(深圳)计算机科学与技术学院, 深圳 518055; 7. 首都医科大学药学院, 北京 100069; 8. 北京师范大学心理学部, 心理学基础国家级实验教学示范中心, 应用实验心理北京市重点实验室, 北京 100875 * 联系人, E-mail: luoyj@bnu.edu.cn; pxu@bnu.edu.cn 2023-08-05 收稿, 2023-10-19 修回, 2023-10-19 接受, 2023-10-23 网络版发表 国家自然科学基金(31920103009, 32130045, 32371104)、国家社会科学基金重大项目(20&ZD153)和深港脑科学创新研究院项目 (2023SHIBS0003)资助 摘要 焦虑障碍是我国患病率最高的精神障碍, 也是全球第六大致残原因. 如何建立精准有效的个体化预防-诊断- 治疗体系, 成为当前亟须攻克的难题. 焦虑障碍主要包括广泛性焦虑障碍(GAD)、惊恐障碍(PD)和社交焦虑障碍 (SAD)的亚型; 其发病机制和分型机制尚不清楚. 本文系统综述了近年来临床焦虑障碍和亚临床焦虑的研究进展, 特别是本团队的研究进展, 重点从神经认知机制的理论模型和临床应用方面寻求新的见解和研究线索. 基于经典 认知模型、杏仁核和脑岛中心神经模型, 以及静态脑网络模型, 我们提出了动态焦虑脑网络模型: 强调突显网络、 执行控制网络、默认网络和感知网络之间的动态相互作用, 这是情绪和认知控制交互作用的基础; 网络间的神经 振荡负责资源转换和信号同步; 去甲肾上腺素系统, 特别是蓝斑(LC)-去甲肾上腺素(NE)系统, 通过神经递质调节 上述过程. 本文还总结了焦虑的诊断和预测指标, 包括遗传特征、认知特征和神经生物标志物, 特别强调了特异频 段的神经振荡模式, 以及动态脑网络连接, 以预测个体化焦虑症状和其他精神疾病. 通过在体脑成像、神经环路示 踪技术、单细胞组学等技术, 全面精准解析焦虑障碍的多维度发病机制, 揭示国家一类创新药物GW117抗焦虑分 子环路机制及其对机体神经-内分泌-免疫系统的影响, 为开发新型抗焦虑药物提供依据; 通过采用多模态神经影 像、神经生理生化等检测评估手段, 筛选和鉴定焦虑障碍预测、识别和早期诊断的客观标记; 通过融合多模态脑 成像技术和光电磁等神经调控技术, 开发个体化精准有效的靶点定位和参数优化方案, 筛选和确定焦虑障碍治疗 的新型靶标. 基于多维度客观标记和新型靶标, 在亚临床风险人群和焦虑障碍人群中开展队列研究, 构建焦虑障碍 人群预测模型, 形成焦虑障碍早期预防、精确诊断和有效治疗策略方案. 关键词 焦虑, 动态脑网络模型, 诊断标记, 个性化预测, 精准干预 精神疾病已成为当下大众的主要疾病负担之一, 其机制和临床研究也是我国脑计划的主要研究内容[1]. 近年中国精神障碍的流行病学现状调查指出, 我国精 神障碍疾病负担重, 其中焦虑障碍患病率最高, 终身患 引用格式: 罗跃嘉, 秦绍正, 朱英杰, 等. 焦虑的脑科学研究与临床应用进展. 科学通报, 2023, 68: 4793–4806 Luo Y J, Qin S Z, Zhu Y J, et al. Advances in anxiety research: Neurocognitive mechanisms and clinical applications (in Chinese). Chin Sci Bull, 2023, 68: 4793–4806, doi: 10.1360/TB-2023-0801 © 2023《中国科学》杂志社 www.scichina.com csb.scichina.com 2023 年 第 68 卷 第 35 期: 4793 ~ 4806 2023年度松山湖科学会议: 脑科学与类脑技术专题 评 述
林学通板2023年12月第68卷第35期 病率为7.57%巴作为我国乃至世界上流行度最高的心 作，伴随生命威胁感，同时常伴有心跳加速、出汗、呼 理疾病，焦虑障碍给社会和家庭带来巨大的医疗照料 吸急促等生理症状.社交焦虑障碍主要表现在社交场 代价和经济角担全球流行3年的新利冠状病毒成边不 合中过度担忧被他人评价或尴尬，导致社交回避行为 仅攻击我们的身体，也不断突破我们的心理防线：诸如 生理反应主要包括面红、出汗、声音颤抖等焦虑 失去亲人的悲伤、失业打击、隔离与活动范用受限、 碍的特征和症状因人而异，且可能伴随其他精神障碍 家庭收人减少以及对未来的不确定性和恐惧等，都可 如抑郁障碍. 能导致心理问题)根据上海市精神卫生中心对全国 焦虑障碍可以影响各个年龄段的人，其始发年龄 范围的大规模调研 ，由于新型冠状病毒感染疫情而造 通常在青少年和成年早期，但是也可以在儿童、中年 成心理闲扰的比例高达35%因此如何有效认识佳 和老年人中发生.焦虑障碍的发展是一个复杂的过程 虑的发病机制、缓解个体焦虑定状、建立系统而精准 受到遗传、生物学、心理社会等多种因素的影响以 的预防-诊晰-治疗体系，成为当前亟须攻克的难题。国 青少年焦虑障碍为例，Polanczyk等人对全球儿童青 家高度重视国民精神健康问题，中共中央、国务院耳 少年精神障碍患病率调查发现、青少年焦虑障碍的思 发的《“健康中国2030规划纲要》明确指出，“加强对 病率为6.5%.研究证明.引起青少年焦虑障碍的因素 抑郁症、焦虑障碍等常见精神障碍和心理行为问题的 主要有遗传因素、负性家庭教养、生活事件以及学 干预， 加大对重点人群心理问题早期发现和及时干预 业压力.儿童青少年焦虑具有高度年龄敏感性 分 力度 焦虑是在6岁起儿童样本中最常见的焦虑障碍，社交 焦虑是指当人们面对不确定性情景时在主观上感 住虑叫是青少年焦虑障碍的主要因素.同时，青少年 到的整张、忧虑和不安同时伴随着自主神经系统功 焦虑障碍发展的最有力预测因素是抑制性气质，如对 能亢进，以应对潜在威胁的 种负性情状态.由 新情况退缩、回避或恐惧反应的倾向以及父母是 虑往往伴随着一些身体状态上的变化.严重而持续的 患有焦虑障碍，前者会使青少年以后患焦虑障碍的风 焦虑反应会影响我们的认知和行为活动，危害我们的 险增加7倍以上围，后者会使青少年罹患焦虑障碍的风 身心健康和日常生活，最终导致产生焦虑障碍.根据 险几乎增加2倍例.我们的研究发现，广泛性焦虑会导 DSM-5标准，焦虑障碍主要包括：广泛性焦虑障碍gc 致大脑发育迟缓，而分离焦虑会导致大脑早熟 不同 eralized anxiety disorder.GAD)、惊恐障碍(panic dis. 焦虑类型对青少年的不同脑网络发育影响不同。提示 order,PD)和社交焦虑意得social anxiety disorde: 了焦虑脑网络发展分化的特异性机制鉴于焦虑障 SAD),.目前焦虑障碍的发病机理尚不明确 不同住书 碍的始发年龄在学龄儿童青少年期，如果能在这个时 障碍亚型之间的机制及其差异也不清楚，因而，关于焦 期内辅以适当的社会支持、引导和干预，那么将能能 虑障碍发生发展机制的研究是精神病学、神经科学、 缓解甚至阻断青少年朝着更严重的抑郁障碍、焦虑 心理学等关注的热点前沿问题，其发生发展机理存在 障碍转变.有望为焦虑障碍的早期预防和干预提供科 着众多模型假说和相关研究 学支撑 1焦虑的概述及相关理论假说 1.2焦虑的认知模型 121注意偏向与控制模型 1.1焦虑的概述 焦虑的认知研究发现。焦虑个体存在一种对恐惧 焦虑障碍是一种常见的精神障碍，在全球范围内 性刺激的选择性注意偏向即使在不同的任务中，焦 非常普遍.根据不同研究和地区的流行病学调查表 虑个体总是能更快探测恐惧性刺激或者判断恐惧性线 明鱼虑喷碍的终生电病率在70%一20%住虑喷碍的 索回.甚至在注意捕获中对恐惧分心物的意识警觉不 典型症状因不同障碍类型、年龄等密切有关.广泛性 存在的情况下，焦虑个体的注意仍 会朝向被背景掩 焦虑障碍的典型特征，主要包括过度的、不合理的担 码掩盖掉的、不可能被辨认或知觉到的、恐惧相关刺 优和忧虑，常涉及各个方面，如健康、家庭、工作、收 激呈现过的位置这些结果表明，注意偏向促进了焦 入等：还会伴随身体症状，如肌肉紧张、疲劳、头痛、 虑个体对恐惧性信息的探素能力和对负性信息的转移 失眼等.惊恐障碍主要表现为突发的、强烈的恐慌发 闲难山基于这些研究，焦虑的认知模型扩展到了注意 4794 (C)1994-2023 China Academic Joural Eleetronie Publishing House.All rights reserved. http://www.cnki.ne
病率为7.57%[2]. 作为我国乃至世界上流行度最高的心 理疾病, 焦虑障碍给社会和家庭带来巨大的医疗照料 代价和经济负担. 全球流行3年的新型冠状病毒感染不 仅攻击我们的身体, 也不断突破我们的心理防线: 诸如 失去亲人的悲伤、失业打击、隔离与活动范围受限、 家庭收入减少以及对未来的不确定性和恐惧等, 都可 能导致心理问题[3]. 根据上海市精神卫生中心对全国 范围的大规模调研, 由于新型冠状病毒感染疫情而造 成心理困扰的比例高达35%[4]. 因此, 如何有效认识焦 虑的发病机制、缓解个体焦虑症状、建立系统而精准 的预防-诊断-治疗体系, 成为当前亟须攻克的难题. 国 家高度重视国民精神健康问题, 中共中央、国务院印 发的《“健康中国2030”规划纲要》明确指出, “加强对 抑郁症、焦虑障碍等常见精神障碍和心理行为问题的 干预, 加大对重点人群心理问题早期发现和及时干预 力度”. 焦虑是指当人们面对不确定性情景时在主观上感 到的紧张、忧虑和不安, 同时伴随着自主神经系统功 能亢进, 以应对潜在威胁的一种负性情绪状态. 由于焦 虑往往伴随着一些身体状态上的变化, 严重而持续的 焦虑反应会影响我们的认知和行为活动, 危害我们的 身心健康和日常生活, 最终导致产生焦虑障碍. 根据 DSM-5标准, 焦虑障碍主要包括: 广泛性焦虑障碍(generalized anxiety disorder, GAD)、惊恐障碍(panic disorder, PD)和社交焦虑障碍(social anxiety disorder, SAD). 目前焦虑障碍的发病机理尚不明确, 不同焦虑 障碍亚型之间的机制及其差异也不清楚. 因而, 关于焦 虑障碍发生发展机制的研究是精神病学、神经科学、 心理学等关注的热点前沿问题, 其发生发展机理存在 着众多模型假说和相关研究. 1 焦虑的概述及相关理论假说 1.1 焦虑的概述 焦虑障碍是一种常见的精神障碍, 在全球范围内 非常普遍[5]. 根据不同研究和地区的流行病学调查表 明, 焦虑障碍的终生患病率在7.0%~20%. 焦虑障碍的 典型症状因不同障碍类型、年龄等密切有关. 广泛性 焦虑障碍的典型特征, 主要包括过度的、不合理的担 忧和忧虑, 常涉及各个方面, 如健康、家庭、工作、收 入等; 还会伴随身体症状, 如肌肉紧张、疲劳、头痛、 失眠等. 惊恐障碍主要表现为突发的、强烈的恐慌发 作, 伴随生命威胁感, 同时常伴有心跳加速、出汗、呼 吸急促等生理症状. 社交焦虑障碍主要表现在社交场 合中过度担忧被他人评价或尴尬, 导致社交回避行为; 生理反应主要包括面红、出汗、声音颤抖等. 焦虑障 碍的特征和症状因人而异, 且可能伴随其他精神障碍 如抑郁障碍. 焦虑障碍可以影响各个年龄段的人, 其始发年龄 通常在青少年和成年早期, 但是也可以在儿童、中年 和老年人中发生. 焦虑障碍的发展是一个复杂的过程, 受到遗传、生物学、心理社会等多种因素的影响. 以 青少年焦虑障碍为例, Polanczyk等人[6]对全球儿童青 少年精神障碍患病率调查发现, 青少年焦虑障碍的患 病率为6.5%. 研究证明, 引起青少年焦虑障碍的因素 主要有遗传因素、负性家庭教养、生活事件以及学 业压力. 儿童青少年焦虑具有高度年龄敏感性: 分离 焦虑是在6岁起儿童样本中最常见的焦虑障碍, 社交 焦虑则是青少年焦虑障碍的主要因素[7]. 同时, 青少年 焦虑障碍发展的最有力预测因素是抑制性气质, 如对 新情况退缩、回避或恐惧反应的倾向以及父母是否 患有焦虑障碍, 前者会使青少年以后患焦虑障碍的风 险增加7倍以上[8], 后者会使青少年罹患焦虑障碍的风 险几乎增加2倍[9]. 我们的研究发现, 广泛性焦虑会导 致大脑发育迟缓, 而分离焦虑会导致大脑早熟; 不同 焦虑类型对青少年的不同脑网络发育影响不同, 提示 了焦虑脑网络发展分化的特异性机制[10]. 鉴于焦虑障 碍的始发年龄在学龄儿童青少年期, 如果能在这个时 期内辅以适当的社会支持、引导和干预, 那么将能够 缓解甚至阻断青少年朝着更严重的抑郁障碍、焦虑 障碍转变, 有望为焦虑障碍的早期预防和干预提供科 学支撑. 1.2 焦虑的认知模型 1.2.1 注意偏向与控制模型 焦虑的认知研究发现, 焦虑个体存在一种对恐惧 性刺激的选择性注意偏向[11]. 即使在不同的任务中, 焦 虑个体总是能更快探测恐惧性刺激或者判断恐惧性线 索[12]. 甚至在注意捕获中对恐惧分心物的意识警觉不 存在的情况下, 焦虑个体的注意仍然会朝向被背景掩 码掩盖掉的、不可能被辨认或知觉到的、恐惧相关刺 激呈现过的位置[13]. 这些结果表明, 注意偏向促进了焦 虑个体对恐惧性信息的探索能力和对负性信息的转移 困难[11]. 基于这些研究, 焦虑的认知模型扩展到了注意 2023 年 12 月 第 68 卷 第 35 期 4794
评述 的竞争偏向模型。此前研究揭示了注意负性偏向的衬 核与眶额叶(orbital frontal cortex,.OFC)皮层的功能道 经活动过程，为注意偏向模型提供了直接证据： .因此 接显著诚弱.我们的工作也发现.特质焦虑水平与右半 焦虑被认为是由于恐惧评价机制的增强，从而导致对 球杏仁核的凸出程度相关，焦虑分数越高，右侧杏仁核 恐惧相关刺激的注意竞争偏向的结果：而且即使在对 中外侧表面越往外凸，提示右侧杏仁核的中核与外侧 恐惧相关刺激的意识警觉缺乏的情况下， 这种注意偏 核在焦虑特质的神经机制中具有重要作用同样，儿 向依然存在 童早期焦虑也会导致发育中大脑杏仁核增大，情绪相 1.2.2不确定性预期加工模型 关神经网络连接的整合性过度增强可总之杏仁物 从对焦虑本身的定义来看，既包括对确定性恐 中心模型强调学习理论对焦虑习得与消退的作用。 信息的过度反应，如认知上的负性偏向，还和对未来生 1.32 基于脑岛环路的神经模型 件可能性的预期表征（即不确定性极度相关我们的研 脑岛中心理论认为。前岛.尤其是前脑岛(anterio 究揭示了高低特质焦虑个体在不确定性决策加工中风 insula cortex.AIC)才是焦虑机制的中心、而不是杏 险规避行为及其潜在的神经机制5，以及焦虑个体 焦虑易感性是通过 一个以脑岛为中心的神经回路 在不确定性预期加工中的神经振荡和脑网络机制 调节的 具体来说，AC对丘脑传来的感觉信息进行 支持了不确定性预期加工模型 整合，并产生内感觉以及内感觉预期信号，这些信号再 传达到与脑岛存在著双向连接的脑凤从而引发一 1.3神经环路模型 列焦虑反应。 杏仁核只是与脑岛连接的几个脑区中的 1.3.1基于杏仁核环路的神经模 个，负责接收脑岛传来的信息并反映威胁刺激的 以杰一核为中广、的神经环路模型律立在杰一核对 醒度在整个住专环路中并不居主要位置.△C和本人 恐惧信息的习得和消退理论之上.该理论认为，杏仁核 核（如对显著性刺激的加工等）、伏隔核（如奖赏加工 和前额叶系统 尤其是被认为对情绪加工和价值判陶 等)和OFC(如价值编码的活动等)存在着双向的连 有要作用的腹内侧前领叶皮层(ventral medial pre 由于AIC广泛地连接和涉及多种加工.很有可能脑岛中 仔ontal cortex vmPEC)右若强列的相互车接文一回 心模型包含了杏仁核中心模型.并且整合其他焦虑有 路在条件恐惧的建立和消退过程中起着至关重要的作 关的信息加工.焦虑个体会过度敏感地察觉到升高的 杏仁核 司条件恐惧的建立和表达，而vmPFCF 内感受预期信号（对内感受线索的错觉），而且很有可 通过调节杏仁核活动.来仰制条件恐惧表达时的反成 发展成为某一种焦虑障碍P叫研究表明AIC在焦虑个体 强度.以及抑制条件恐惧消退后的表达.杏仁核中心，模 中通过对个人主观状态的整合从而对恐惧信号加工 型认为，前额叶和杏仁核间的交互作用决定了恐惧性 生特殊的作用.也有研究表明，对于有焦虑倾向的个体 加工的正常与否，其中前颜叶对杏仁核的恐惧反应 AIC活动的增强和对厌恶性视觉信息的预期有关，而目 动起着抑制或者向下调节的作用。其中，状态焦虑主要 这些个体在情绪加工时.脑岛和杏仁核的活动都会坊 湖节杏仁核的活动.从而影响自下而上的知觉竞争后 强研究发现.脑岛还与消退的恐惧记忆恢复有关 加工资源的竞争，而特质焦虑往往导致扣带前回(a 前脑岛投射到杏仁核的氨基丁酸(GABA)能神经元显 rior cingulate cortex,ACC)及前额叶的功能损伤，影响 著促进了恐惧记忆的消退并减轻了焦虑.因此，脑岛中 自上而下的认知控制该理论认为.杏仁核-前额叶回路 心模型既整合了杏仁核中心模型.同时也考虑到焦虑 的活动异常是引发各类焦虑障阻的原因大量的结松 相关的内感受加工和预期加工的变化 和功能连接证据支持这一模型.研究发现 ,vmPFC 13 基于脑网络的神经模型 节基底外侧杏二核(basolateral amygdala.BLA)的活性 关于焦虑的理论模型主要是围绕恐惧性刺激等情 这种调节与恐根消识有关成年人VmPEC对恐根学习 绪性加工所提出的而Sylvester第人前住虑相关的非 后的BLA抑制程度比青少年大基干结构连接的研 情绪性认知加工提出了相关脑网络模型该模型认为 究表明 ,杏仁核与vmPFCI间的白质纤维通路的整合性 焦虑和焦虑障碍主要与过度活跃的突显网络(salienc 和特质焦虑水平呈反相关：基于功能激活的研究表明 network,SN)和腹侧注意网路(ventral attention network 高特质焦虑和减弱的前额叶活动及增加的杏仁核反应 VAN),以及功能减退的额顶执行控制网络(executive 有关，基于功能连接的研究表明，在焦虑个体中，杏 ontrol network,.ECN)和默认网络(default mode net 4795 (C)1994-2023 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnkinet
的竞争偏向模型. 此前研究揭示了注意负性偏向的神 经活动过程, 为注意偏向模型提供了直接证据[14]. 因此 焦虑被认为是由于恐惧评价机制的增强, 从而导致对 恐惧相关刺激的注意竞争偏向的结果; 而且即使在对 恐惧相关刺激的意识警觉缺乏的情况下, 这种注意偏 向依然存在. 1.2.2 不确定性预期加工模型 从对焦虑本身的定义来看, 既包括对确定性恐惧 信息的过度反应, 如认知上的负性偏向, 还和对未来事 件可能性的预期表征(即不确定性)极度相关. 我们的研 究揭示了高低特质焦虑个体在不确定性决策加工中风 险规避行为及其潜在的神经机制[15,16], 以及焦虑个体 在不确定性预期加工中的神经振荡和脑网络机制[17,18], 支持了不确定性预期加工模型. 1.3 神经环路模型 1.3.1 基于杏仁核环路的神经模型 以杏仁核为中心的神经环路模型建立在杏仁核对 恐惧信息的习得和消退理论之上. 该理论认为, 杏仁核 和前额叶系统, 尤其是被认为对情绪加工和价值判断 有重要作用的腹内侧前额叶皮层(ventral medial prefrontal cortex, vmPFC), 有着强烈的相互连接, 这一回 路在条件恐惧的建立和消退过程中起着至关重要的作 用[19]. 杏仁核主司条件恐惧的建立和表达; 而vmPFC则 通过调节杏仁核活动, 来抑制条件恐惧表达时的反应 强度, 以及抑制条件恐惧消退后的表达. 杏仁核中心模 型认为, 前额叶和杏仁核间的交互作用决定了恐惧性 加工的正常与否, 其中前额叶对杏仁核的恐惧反应活 动起着抑制或者向下调节的作用. 其中, 状态焦虑主要 调节杏仁核的活动, 从而影响自下而上的知觉竞争后 加工资源的竞争; 而特质焦虑往往导致扣带前回(anterior cingulate cortex, ACC)及前额叶的功能损伤, 影响 自上而下的认知控制. 该理论认为, 杏仁核-前额叶回路 的活动异常是引发各类焦虑障碍的原因. 大量的结构 和功能连接证据支持这一模型. 研究发现[20], vmPFC调 节基底外侧杏仁核(basolateral amygdala, BLA)的活性, 这种调节与恐惧消退有关. 成年人vmPFC对恐惧学习 后的BLA抑制程度比青少年更大. 基于结构连接的研 究表明, 杏仁核与vmPFC间的白质纤维通路的整合性 和特质焦虑水平呈反相关; 基于功能激活的研究表明, 高特质焦虑和减弱的前额叶活动及增加的杏仁核反应 有关; 基于功能连接的研究表明, 在焦虑个体中, 杏仁 核与眶额叶(orbital frontal cortex, OFC)皮层的功能连 接显著减弱. 我们的工作也发现, 特质焦虑水平与右半 球杏仁核的凸出程度相关, 焦虑分数越高, 右侧杏仁核 中外侧表面越往外凸, 提示右侧杏仁核的中核与外侧 核在焦虑特质的神经机制中具有重要作用[21]. 同样, 儿 童早期焦虑也会导致发育中大脑杏仁核增大, 情绪相 关神经网络连接的整合性过度增强[22,23]. 总之, 杏仁核 中心模型强调学习理论对焦虑习得与消退的作用. 1.3.2 基于脑岛环路的神经模型 脑岛中心理论认为, 脑岛, 尤其是前脑岛(anterior insula cortex, AIC)才是焦虑机制的中心, 而不是杏仁 核. 焦虑易感性是通过一个以脑岛为中心的神经回路 调节的[24]. 具体来说, AIC对丘脑传来的感觉信息进行 整合, 并产生内感觉以及内感觉预期信号; 这些信号再 传达到与脑岛存在着双向连接的脑区, 从而引发一系 列焦虑反应. 杏仁核只是与脑岛连接的几个脑区中的 一个, 负责接收脑岛传来的信息并反映威胁刺激的唤 醒度, 在整个焦虑环路中并不居主要位置; AIC和杏仁 核(如对显著性刺激的加工等)、伏隔核(如奖赏加工 等)和OFC(如价值编码的活动等)存在着双向的连接. 由于AIC广泛地连接和涉及多种加工, 很有可能脑岛中 心模型包含了杏仁核中心模型, 并且整合其他焦虑有 关的信息加工. 焦虑个体会过度敏感地察觉到升高的 内感受预期信号(对内感受线索的错觉), 而且很有可能 发展成为某一种焦虑障碍[24]. 研究表明AIC在焦虑个体 中通过对个人主观状态的整合从而对恐惧信号加工产 生特殊的作用. 也有研究表明, 对于有焦虑倾向的个体, AIC活动的增强和对厌恶性视觉信息的预期有关, 而且 这些个体在情绪加工时, 脑岛和杏仁核的活动都会增 强[25]. 研究发现, 脑岛还与消退的恐惧记忆恢复有关, 前脑岛投射到杏仁核的γ氨基丁酸(GABA)能神经元显 著促进了恐惧记忆的消退并减轻了焦虑. 因此, 脑岛中 心模型既整合了杏仁核中心模型, 同时也考虑到焦虑 相关的内感受加工和预期加工的变化. 1.3.3 基于脑网络的神经模型 关于焦虑的理论模型主要是围绕恐惧性刺激等情 绪性加工所提出的, 而Sylvester等人[26]就焦虑相关的非 情绪性认知加工提出了相关脑网络模型. 该模型认为, 焦虑和焦虑障碍主要与过度活跃的突显网络(salience network, SN)和腹侧注意网络(ventral attention network, VAN), 以及功能减退的额顶执行控制网络(executive control network, ECN)和默认网络(default mode net- 评 述 4795
林学透板2023年12月第68卷第35期 wok.DMN)相关 叶等默认网络节点脑区的自发神经活动较弱.当观看 目前关于这四大网络的脑成像研究认为，SN主要 负性图片时，其皮肤电等自主神经活动动态波动，同时 包括背外侧扣带前回(dorsal anterior cingulate cortex 突显网终内部的功能连接在动态变化两著变化高用 dACC)和AIC,负责探测认知控制变化的需求，这 协同。提示突显网络的动态性可能是情绪加工动态性 网络的功能亢进可能与对认知控制变化探测的圆限适 的神经基础网我们的研究发现，焦虑个体在对冲突刺 应不良的降低有关.VAN主要由腹外侧前额叶(ventral 激的预期加工中，脑电活动的微状态有明显异常.主要 源于扣带前回为中心的突显网络，而突显网络向控 parietal junction ,TP)组成，涉及对新异刺激的注意每 制网络自下而上的信息输入异常 是导致焦虑个体无 向这一网络的活动增强可能导致对突然出现的划激 神突预期与执行控制的主要机制这还需要大量的 的注意增强而不是集中于目前的任务，ECN主要包括 研究直接验证比如在应微和焦虑对执行功能调节的 背外侧前额叶和顶下皮层，执行认知控制.这一网络的 任务中，加入瞳孔直径的直接测量另外，可以使用型 功能减退可能导致认知制的执行损伤.DMN主要包 物操作，调节LC-NE水平、考察情绪网络和执行制 含vmPFC、内侧顯叶和楔前叶，被认为执行情绪调 络交互的化 控、未来规划和内省功能2 这一网络的活动降低可 LC是应激反应的主要节点.整合了来自多种应激 能表明对当前目标进行适应性情绪调控的障碍 反应神经回路的输 、,并对整个中枢神经系统(centra 我们对近20年来关于焦虑与焦忘障碍的脑网络道 nervous system,CNS)释放NE,以提高警惕和焦店 接研究进行的荟萃分析表明，不同焦虑障碍患者存在 感0强列的LC激活能快速打断正在讲行的脑反应 共同的网络连接异常，皮下情绪加工相关核团到情绪 并且极大增强脑网络连接，其中突显网络和杏仁核网 与ECN以及DMN、SN等连接强度显 下降 络受到的影响最大， 这有利 大脑对突显信息的处 性焦虑占40%.社交焦虑占43%.惊恐占10%.其他类西 小鼠研究发现.即便是单 一的急性应激源已可能造成 的焦虑占7%，证明不同焦虑障碍亚型存在共同的异常 与某些应激行为关联的蓝斑核功能长期变化，这可能 网络特征2可脑功能网络的观点将会打破我们对精神 是应激诱发疾病的潜在原理研究发现，前额叶可以通 疾病的现有理解 从当前基于症状 学的分类过渡到方 过GABA能神经元自上而下抑制杏仁核反应，其中 背 于脑网路的划分 外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex,dIPFC) 134动态脑网路模型假说 被认为是有意识下调杏仁核活动的区域.vmPFC则被 综上，在宏观上考察焦虑如何调节执行功能相关 认为是无意识下调杏仁核活动的区域，蓝斑能通过分 的脑网络可塑性变化， 包括脑网络功能连接模式 泌去甲肾上腺素促进杏仁核激活。从神经生物学角 络间神经振荡和网络间的因果调控关系：在微观上思 看，杏仁核中主要的兴奋性神经递质是谷氨酸，蓝斑 考神经递质和炎症细胞因子如何参与调控“焦虑与执 分NE和前额叶分泌的GABA是影响这种兴奋性信 行功能"以及脑网络交互变化，对理解焦虑的神经机制 传递的神经调节剂.GABA控制了基底外侧杏仁核与中 尤为重要.基于此，作者提出焦虑等情绪和执行控制 央杏仁核之间的信息传递 并且抵消了谷氨酸引起 态交互的动态脑网路模型假说2（图1）.主要包含3层音 的兴奋性神经冲动.然而.NE又可以抵消来自GAB 思：一是突显网络与执行控制网络、默认网络以及感 的抑制作用.LC不仅影响唤醒度还影响恐惧学习效 知觉网路动态交互，完成情绪和认知控制信息的加 果和情绪调节能力.我们发现，炎症通过以腹内侧前 和资源转化： 二是网络间的神经振荡可能负责完成以 叶为中枢的脑网络来影响行为特征.在高压力情况下 上的资源转化和信号同步：三是神经调控系统蓝斑0 LC通过增强杏仁核功能同时减弱前额叶皮层(pref斤on cus coeruleus lcr 一甲肾上腺素(norepinephrine,.NE) ©x,PC)功能来促进恐惧学习；在低压力情况下 系统可能通过神经递质对以上过程进 LC增强PFC功能 从而提高内侧前额叶皮层(medial 以上假说也得到一些实验的支持，例如.在研究中 prefrontal cortex,mPFC)对杏二核自上而下的p制 通过对情绪唤醒（皮肤由）与自发放话动间的关系研究 果讲而促讲恐阻消浪湖因出LCNE对mPC的价 发脚扣带前回和脑岛等任务正相关的突显网络带点脉 用可以通过倒U型来描述，LC激活过小时，mPFC对杏 区的自发神经活动强烈，而扣带回后部和腹内侧前 仁核抑制作用也弱LC激活适中时，mP℉C对杏仁核拉 4790 (C)1994-2023 China Academie Joumal Electronic Publishing Ho All riobts reserved
work, DMN)相关. 目前关于这四大网络的脑成像研究认为, SN主要 包括背外侧扣带前回(dorsal anterior cingulate cortex, dACC)和AIC, 负责探测对认知控制变化的需求, 这一 网络的功能亢进可能与对认知控制变化探测的阈限适 应不良的降低有关. VAN主要由腹外侧前额叶(ventral lateral prefrontal cortex, vlPFC)和颞顶联合区(temporoparietal junction, TPJ)组成, 涉及对新异刺激的注意朝 向. 这一网络的活动增强, 可能导致对突然出现的刺激 的注意增强而不是集中于目前的任务. ECN主要包括 背外侧前额叶和顶下皮层, 执行认知控制. 这一网络的 功能减退可能导致认知控制的执行损伤. DMN主要包 含vmPFC、内侧颞叶和楔前叶, 被认为执行情绪调 控、未来规划和内省功能[26]. 这一网络的活动降低可 能表明对当前目标进行适应性情绪调控的障碍. 我们对近20年来关于焦虑与焦虑障碍的脑网络连 接研究进行的荟萃分析表明, 不同焦虑障碍患者存在 共同的网络连接异常, 皮下情绪加工相关核团到情绪 与ECN以及DMN、SN等连接强度显著下降, 发现广泛 性焦虑占40%, 社交焦虑占43%, 惊恐占10%, 其他类型 的焦虑占7%, 证明不同焦虑障碍亚型存在共同的异常 网络特征[27]. 脑功能网络的观点将会打破我们对精神 疾病的现有理解, 从当前基于症状学的分类过渡到基 于脑网络的划分. 1.3.4 动态脑网络模型假说 综上, 在宏观上考察焦虑如何调节执行功能相关 的脑网络可塑性变化, 包括脑网络功能连接模式、网 络间神经振荡和网络间的因果调控关系; 在微观上思 考神经递质和炎症细胞因子如何参与调控“焦虑与执 行功能”以及脑网络交互变化, 对理解焦虑的神经机制 尤为重要. 基于此, 作者提出焦虑等情绪和执行控制动 态交互的动态脑网络模型假说[28](图1), 主要包含3层意 思: 一是突显网络与执行控制网络、默认网络以及感 知觉网络动态交互, 完成情绪和认知控制信息的加工 和资源转化; 二是网络间的神经振荡可能负责完成以 上的资源转化和信号同步; 三是神经调控系统蓝斑(locus coeruleus, LC)——甲肾上腺素(norepinephrine, NE) 系统可能通过神经递质对以上过程进行调控. 以上假说也得到一些实验的支持. 例如, 在研究中 通过对情绪唤醒(皮肤电)与自发脑活动间的关系研究, 发现扣带前回和脑岛等任务正相关的突显网络节点脑 区的自发神经活动强烈; 而扣带回后部和腹内侧前额 叶等默认网络节点脑区的自发神经活动较弱. 当观看 负性图片时, 其皮肤电等自主神经活动动态波动, 同时 突显网络内部的功能连接在动态变化, 两者变化高度 协同, 提示突显网络的动态性可能是情绪加工动态性 的神经基础[29]. 我们的研究发现, 焦虑个体在对冲突刺 激的预期加工中, 脑电活动的微状态有明显异常, 主要 源于扣带前回为中心的突显网络[18]; 而突显网络向控 制网络自下而上的信息输入异常, 是导致焦虑个体对 冲突预期与执行控制的主要机制[17]. 这还需要大量的 研究直接验证, 比如在应激和焦虑对执行功能调节的 任务中, 加入瞳孔直径的直接测量; 另外, 可以使用药 物操作, 调节LC-NE水平, 考察情绪网络和执行控制网 络交互的变化. LC是应激反应的主要节点, 整合了来自多种应激 反应神经回路的输入, 并对整个中枢神经系统(central nervous system, CNS)释放NE, 以提高警惕和焦虑 感[30]. 强烈的LC激活能快速打断正在进行的脑反应, 并且极大增强脑网络连接, 其中突显网络和杏仁核网 络受到的影响最大, 这有利于大脑对突显信息的处理. 小鼠研究发现, 即便是单一的急性应激源已可能造成 与某些应激行为关联的蓝斑核功能长期变化, 这可能 是应激诱发疾病的潜在原理. 研究发现, 前额叶可以通 过GABA能神经元自上而下抑制杏仁核反应, 其中, 背 外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex, dlPFC) 被认为是有意识下调杏仁核活动的区域, vmPFC则被 认为是无意识下调杏仁核活动的区域; 蓝斑能通过分 泌去甲肾上腺素促进杏仁核激活. 从神经生物学角度 看, 杏仁核中主要的兴奋性神经递质是谷氨酸[31], 蓝斑 分泌NE和前额叶分泌的GABA是影响这种兴奋性信息 传递的神经调节剂. GABA控制了基底外侧杏仁核与中 央杏仁核之间的信息传递[32], 并且抵消了谷氨酸引起 的兴奋性神经冲动, 然而, NE又可以抵消来自GABA 的抑制作用. LC不仅影响唤醒度, 还影响恐惧学习效 果和情绪调节能力. 我们发现, 炎症通过以腹内侧前额 叶为中枢的脑网络来影响行为特征. 在高压力情况下, LC通过增强杏仁核功能同时减弱前额叶皮层(prefrontal cortex, PFC)功能来促进恐惧学习; 在低压力情况下, LC增强PFC功能, 从而提高内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex, mPFC)对杏仁核自上而下的抑制效 果, 进而促进恐惧消退[33]. 因此, LC-NE对mPFC的作 用可以通过倒U型来描述, LC激活过小时, mPFC对杏 仁核抑制作用也弱; LC激活适中时, mPFC对杏仁核抑 2023 年 12 月 第 68 卷 第 35 期 4796
述 焦/应激1 小 蓝斑去甲上蒙素神经调控系统 制能力最强；LC激活过强时，反而抑制mPFC对杏仁核 疾病的诊断提供了大量的客观标记物，在精神疾病客 的抑制.我们关于炎症网络机制的前期研究揭示了4利 观诊晰中也具有重要的潜在价值研究表明，焦虑障码 抑郁症状所对应的炎症网络以及它们在预测症状时的 具有明显的遗传倾向，是多基因联合作用的结果，存在 准确率腹侧纹状体(ventral striatum.VSvmPFC功能 包括单胺氧化酸A、儿茶酚氧甲基转移醇、5-HTT 连接能预测快感缺失(anhedonia,)背侧尾状核-vmPFC 5-HT1A受体和CRF受体等基因的突变或表达异常.其 功能连接能预测精神运动迟滞；杏仁核-vmP吓C功能连 中，5-HTT基因多态性被认为与焦虑障碍的易感性的相 接能预测焦虑水平；抑郁（纹状体）和焦虑（杏仁核）两个 关性较强.此外，焦虑障碍患者外周血中多达数10种微 环路可能交汇在VSB 小RNA(miRNA)的表达水平发生变化，其中miR 4484、miR.4674、 2焦虑的诊断标记与预测指标 miR-501-3p miR-663 miR 如上所述，在DSM5诊断系统中，焦虑障碍主要包 NA作为外周生物标志物已经应用于癌症的诊断和生 括GAD、PD和SAD等类型.不同类型焦虑障碍之间的 存期预测因此mRNA作为基因表达的调节剂有可能 临床表现既存在共性 也存在特异性，而且焦虑障碍 是焦虑障碍客观诊断的潜在生物标志物 白细胞介素 其他精神疾病共病的比例也较高，导致临床诊断和 和炎性趋化性因子在焦虑障碍的免疫调节反应中扮过 别诊断都存在一定的困难。目前焦虑障碍的诊断仍依 着重要角色.研究表明.外周血中多个炎症细胞因子 赖于结构性访谈、量表和行为观察等主观方法，诊断 (L-1a、L-4、L-17、FNy等)与患者的焦虑水平具 结果容易受医生经验、患者自我觉知能力、量表标 有相关性，提示炎性细胞因子可能可以作为鉴别具有 化程度等因素影响，缺乏客观精准的生物标记.突破传 不同特点的广泛性焦虑障碍患者的特征性指标.此外 统基于症状描述的诊晰方法，探索焦虑障碍客观、精 焦虑障碍患者血液中多种神经递质（乙酰胆碱、5 准诊断的生物标记是面向临床的重大需求，亦是当下 HT、多巴胺、去甲肾上腺素等)的含量明显异常，但不 研究的热点 同研究的结果一致性较差，至今未能纳入临床诊断体 外周血容易采集并具有丰富的检测指标.为壑体 系.尽管上述研究表明以上外周血指标在焦虑嘹碍的 4795 (C)1994-2023 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnkinet
制能力最强; LC激活过强时, 反而抑制mPFC对杏仁核 的抑制. 我们关于炎症网络机制的前期研究揭示了4种 抑郁症状所对应的炎症网络以及它们在预测症状时的 准确率. 腹侧纹状体(ventral striatum, VS)-vmPFC功能 连接能预测快感缺失(anhedonia); 背侧尾状核-vmPFC 功能连接能预测精神运动迟滞; 杏仁核-vmPFC功能连 接能预测焦虑水平; 抑郁(纹状体)和焦虑(杏仁核)两个 环路可能交汇在VS[34]. 2 焦虑的诊断标记与预测指标 如上所述, 在DSM-5诊断系统中, 焦虑障碍主要包 括GAD、PD和SAD等类型. 不同类型焦虑障碍之间的 临床表现既存在共性, 也存在特异性, 而且焦虑障碍与 其他精神疾病共病的比例也较高, 导致临床诊断和鉴 别诊断都存在一定的困难. 目前焦虑障碍的诊断仍依 赖于结构性访谈、量表和行为观察等主观方法, 诊断 结果容易受医生经验、患者自我觉知能力、量表标准 化程度等因素影响, 缺乏客观精准的生物标记. 突破传 统基于症状描述的诊断方法, 探索焦虑障碍客观、精 准诊断的生物标记是面向临床的重大需求, 亦是当下 研究的热点. 外周血容易采集并具有丰富的检测指标, 为躯体 疾病的诊断提供了大量的客观标记物, 在精神疾病客 观诊断中也具有重要的潜在价值. 研究表明, 焦虑障碍 具有明显的遗传倾向, 是多基因联合作用的结果, 存在 包括单胺氧化酶A、儿茶酚氧甲基转移酶、5-HTT、 5-HT 1A受体和CRF受体等基因的突变或表达异常. 其 中, 5-HTT基因多态性被认为与焦虑障碍的易感性的相 关性较强. 此外, 焦虑障碍患者外周血中多达数10种微 小RNA(miRNA)的表达水平发生变化, 其中miR- 4484、miR-4674、miR-501-3p、miR-663、miR-4505 等的表达水平与焦虑程度呈现一定的相关性[35]. miRNA作为外周生物标志物已经应用于癌症的诊断和生 存期预测. 因此, miRNA作为基因表达的调节剂有可能 是焦虑障碍客观诊断的潜在生物标志物. 白细胞介素 和炎性趋化性因子在焦虑障碍的免疫调节反应中扮演 着重要角色. 研究表明, 外周血中多个炎症细胞因子 (IL-1α、IL-4、IL-17、IFN-γ等)与患者的焦虑水平具 有相关性, 提示炎性细胞因子可能可以作为鉴别具有 不同特点的广泛性焦虑障碍患者的特征性指标. 此外, 焦虑障碍患者血液中多种神经递质(乙酰胆碱、5 - HT、多巴胺、去甲肾上腺素等)的含量明显异常, 但不 同研究的结果一致性较差, 至今未能纳入临床诊断体 系. 尽管上述研究表明以上外周血指标在焦虑障碍的 图 1 焦虑与执行控制的动态脑网络模型 Figure 1 Dynamic brain network model of anxiety and executive control 评 述 4797
钟学通板2023年12月第68卷第35期 诊断中具有一定的价值，但目前研究中还未真正用于 的大尺度脑网路特征均有助于社交焦虑障碍的诊 进行疾病的分类诊断，尚需进一步探索 断☑.我们分别采用功能磁共振成像技术和近红外光 无餐索大脑的生讲技术蓬勃发居为发现住店 成像技术，基于静息态脑网络连接，建立了特质焦虑 的神经生物学标记提供了可能.脑电研究发现不同 和状态焦虑的个体化预测模型.以上研究提示，前额 段的神经电活动（神经振荡）与焦虑状态相关，其中证规 叶边缘系统神经环路关键脑区的影像学特征可能是 最多的是Alpha(8-I2Hz、Theta(4-7Hz)和Gamma 有助于焦虑障碍诊断的影像学生物标记.但主要关注 (30-100Hz)频段.例如，Alpha频段的活动可以预测焦 于特定焦虑障碍或亚临床焦虑个体，需要进一步明确 虑个体的冲突控制行为网 而且，增强额叶Alpha频度 不同焦虑障碍亚型是否存在共同和特异的诊断标记 对称性的神经反馈技术可减少健康被试和酒精成瘾者 此外焦虑与抑郁在临床上存在较高的共病.并目 的焦虑情绪购同时.事件相关电位(event-related po 前额叶边缘系统神经环路也被认为是仰郁的神经标 ential,ERP)因具有高分辨率、实时性和无创性的优 记如何寻找焦虑特异性的诊断标记和预测指标 势，也在焦虑障碍的早期识别中具有极大优势、研究发 其在焦虑抑郁共病的情况下 也是当前关注的热点问 现.焦虑个体存在认知事件相关电位P300的异常.表现 题我们采用静息态功能磁共振脑成像结合机器学习 为P300波幅降低和潜伏期证迟：听感觉门控电位P0抑 方法的研究发现.基于脑网络连接的标记概可以预测 制存在缺损，不能有效滤过无关信息.多个研究一致发 个体的焦虑水平，也可以预测个体的抑郁水平，表明 现，错误相关负波(eror-related negativity,ERN)与成年 者在一定程度上存在共同的脑网络机制，而通过机器 焦虑障碍的严重度呈正相关，在广泛性焦虑障碍和强 学习的方法，可以对二者进行有效的分离.二者在脑网 迫症患者中均表现为ERN幅度增强6列.ERN,有时也 络连接上的主要区别在于，焦虑特异性的脑网络更多 叫反馈负波或反馈相关负波，是焦虑个体在决策中的 在于前额 -皮下和核团以及前额叶岛叶通路的异常 特异性成分 提示其可用作评估焦虑风险和诊断 而抑郁特异性的脑网络更多在于脑干边缘系统通路 焦虑障碍的潜在生物标记 的异常此外，针对焦虑和抑郁特异的核心临床症状 神经影像学研究去明幽虑喷限电者在在前领叶 揭示其关键认知计算机制的变化特征及相关神经标记 缘系统神经环路的结构和功能异常 主要包括前部 也可用作焦虑抑郁特异性的指标 如焦 个体过度的 叶皮层、海马、杏仁核、脑岛、眶额叶皮层、扣带回 恐惧回避行为和抑郁个体奖赏寻求的缺失等，分别 等脑区，该神经环路在情绪调节、执行控制及决策中 合强化学习等计算模型和脑成像技术，可在认知计算 起重要作用。与“恐惧性条件化“关系密切，可能是反映 特征和大尺度脑网络水平对二者进行鉴别和区分啊 焦虑障碍病理机制的神经影像标志网 国内学者从脱 综上，研究发现，焦虑障碍存在 系列神经生化 网络层面探讨了社交焦虑障碍患者的额脑功能，证实 电生理、脑结构与功能环路以及网络层面的异常模式 患者存在额叶边缘系统环路功能连接异常，我们的 提示生物学指标有望在焦虑障碍的早期识别、精准诊 研究发现，焦虑和应激下去甲肾上腺素分泌迅速增加 断中发挥重要作用.虽然这些生物学指标的变化都在 和下丘脑垂体-肾上腺轴hypothalamic-pituitary-adre 定程度上表现出与焦虑障碍状态的关联，但是这些 nal axis,.HPA)激活伴随皮质醇分泌增加，从而导致前额 指标独立来看都不具备足够的准确性和特异性.此外 叶高级执行功能下降成暂时受损22近来脑影像指 目前研究仅基于单一维度指标对焦虑障碍和正常人群 标也逐渐被用于研究焦虑障碍的客观诊断和预测 进行分类 尚无研究进行焦虑障碍亚型间以及和其他 研究发现，静息态脑影像的局部一致性指标在区分社 相关精神障碍间的鉴别，远未达到精准诊断的目的。因 交焦虑障碍和正常人中的准确率为76.25%、敏感度 此，未来研究需融合精神病学、心理学、多模态神经 70%、特异度825%起到显著作用的脑区句括默认网 影像、认知神经科学和计值律橙等路堂科方法构硅 、背侧注意网络、自我参照网络和感觉网络其可 基于脑成像（关注于前额叶-边缘系统神经环路）、 电生 左侧内侧前额叶皮层的权重最大.基于特定任务下脉 理（节律特征及ERN等）、基因(5-HTT基因多态性 影像特征区分社空雀虑喷碍串者和正常人的研究发 mRNA)、神经生化（炎症因子及神经递质）的多维指标 现威胁性面孔刺激下的脑激活特征耳有较好的分类准 体系，基于数据挖掘和机器学习算法构建焦虑障碍的 确性，包括额叶、边缘系统、顶叶、叶及枕叶在片 分类模型，实现焦虑障碍与正常人群及其他精神障碍 4798 (C)1994-2023 China Academie Joural Eleetronie Publishing House.All rights reserved.htp://www.enki.ne
诊断中具有一定的价值, 但目前研究中还未真正用于 进行疾病的分类诊断, 尚需进一步探索. 无创探索大脑的先进技术蓬勃发展, 为发现焦虑 的神经生物学标记提供了可能. 脑电研究发现不同频 段的神经电活动(神经振荡)与焦虑状态相关, 其中证据 最多的是Alpha (8~12Hz)、Theta (4~7Hz)和Gamma (30~100Hz)频段. 例如, Alpha频段的活动可以预测焦 虑个体的冲突控制行为[18]; 而且, 增强额叶Alpha频段 对称性的神经反馈技术可减少健康被试和酒精成瘾者 的焦虑情绪[36]. 同时, 事件相关电位(event-related potential, ERP)因具有高分辨率、实时性和无创性的优 势, 也在焦虑障碍的早期识别中具有极大优势. 研究发 现, 焦虑个体存在认知事件相关电位P300的异常, 表现 为P300波幅降低和潜伏期延迟; 听感觉门控电位P50抑 制存在缺损, 不能有效滤过无关信息. 多个研究一致发 现, 错误相关负波(error-related negativity, ERN)与成年 焦虑障碍的严重度呈正相关, 在广泛性焦虑障碍和强 迫症患者中均表现为ERN幅度增强[36,37]. ERN, 有时也 叫反馈负波或反馈相关负波, 是焦虑个体在决策中的 特异性成分[38,39], 提示其可用作评估焦虑风险和诊断 焦虑障碍的潜在生物标记. 神经影像学研究表明, 焦虑障碍患者存在前额叶- 边缘系统神经环路的结构和功能异常, 主要包括前额 叶皮层、海马、杏仁核、脑岛、眶额叶皮层、扣带回 等脑区, 该神经环路在情绪调节、执行控制及决策中 起重要作用, 与“恐惧性条件化”关系密切, 可能是反映 焦虑障碍病理机制的神经影像标志[40]. 国内学者从脑 网络层面探讨了社交焦虑障碍患者的额脑功能, 证实 患者存在额叶-边缘系统环路功能连接异常[41]. 我们的 研究发现, 焦虑和应激下去甲肾上腺素分泌迅速增加 和下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic–pituitary–adrenal axis, HPA)激活伴随皮质醇分泌增加, 从而导致前额 叶高级执行功能下降或暂时受损[22,23]. 近来脑影像指 标也逐渐被用于研究焦虑障碍的客观诊断和预测. 有 研究发现, 静息态脑影像的局部一致性指标在区分社 交焦虑障碍和正常人中的准确率为76.25%、敏感度 70%、特异度82.5%, 起到显著作用的脑区包括默认网 络、背侧注意网络、自我参照网络和感觉网络, 其中 左侧内侧前额叶皮层的权重最大. 基于特定任务下脑 影像特征区分社交焦虑障碍患者和正常人的研究, 发 现威胁性面孔刺激下的脑激活特征具有较好的分类准 确性, 包括额叶、边缘系统、顶叶、颞叶及枕叶在内 的大尺度脑网络特征均有助于社交焦虑障碍的诊 断[42]. 我们分别采用功能磁共振成像技术和近红外光 成像技术, 基于静息态脑网络连接, 建立了特质焦虑[43] 和状态焦虑[44]的个体化预测模型. 以上研究提示, 前额 叶-边缘系统神经环路关键脑区的影像学特征可能是 有助于焦虑障碍诊断的影像学生物标记, 但主要关注 于特定焦虑障碍或亚临床焦虑个体, 需要进一步明确 不同焦虑障碍亚型是否存在共同和特异的诊断标记. 此外, 焦虑与抑郁在临床上存在较高的共病, 并且 前额叶-边缘系统神经环路也被认为是抑郁的神经标 记[45]. 如何寻找焦虑特异性的诊断标记和预测指标, 尤 其在焦虑抑郁共病的情况下, 也是当前关注的热点问 题. 我们采用静息态功能磁共振脑成像结合机器学习 方法的研究发现, 基于脑网络连接的标记既可以预测 个体的焦虑水平, 也可以预测个体的抑郁水平, 表明二 者在一定程度上存在共同的脑网络机制; 而通过机器 学习的方法, 可以对二者进行有效的分离. 二者在脑网 络连接上的主要区别在于, 焦虑特异性的脑网络更多 在于前额叶-皮下和核团以及前额叶-岛叶通路的异常, 而抑郁特异性的脑网络更多在于脑干-边缘系统通路 的异常[43]. 此外, 针对焦虑和抑郁特异的核心临床症状, 揭示其关键认知计算机制的变化特征及相关神经标记, 也可用作焦虑抑郁特异性的指标, 如焦虑个体过度的 恐惧回避行为和抑郁个体奖赏寻求的缺失等, 分别结 合强化学习等计算模型和脑成像技术, 可在认知计算 特征和大尺度脑网络水平对二者进行鉴别和区分[46]. 综上, 研究发现, 焦虑障碍存在一系列神经生化、 电生理、脑结构与功能环路以及网络层面的异常模式, 提示生物学指标有望在焦虑障碍的早期识别、精准诊 断中发挥重要作用. 虽然这些生物学指标的变化都在 一定程度上表现出与焦虑障碍状态的关联, 但是这些 指标独立来看都不具备足够的准确性和特异性. 此外, 目前研究仅基于单一维度指标对焦虑障碍和正常人群 进行分类, 尚无研究进行焦虑障碍亚型间以及和其他 相关精神障碍间的鉴别, 远未达到精准诊断的目的. 因 此, 未来研究需融合精神病学、心理学、多模态神经 影像、认知神经科学和计算建模等跨学科方法, 构建 基于脑成像(关注于前额叶-边缘系统神经环路)、电生 理(节律特征及ERN等)、基因(5-HTT基因多态性及 miRNA)、神经生化(炎症因子及神经递质)的多维指标 体系, 基于数据挖掘和机器学习算法构建焦虑障碍的 分类模型, 实现焦虑障碍与正常人群及其他精神障碍 2023 年 12 月 第 68 卷 第 35 期 4798
评述 乃至焦虑障得亚型之间的精准鉴别 顾为博士团队合作设计合成了一系列结构完全新颖目 具有潜在抗焦虑作用的全新机制化合物.在离体和整 3焦虑的千预与治疗 体水平进行了缔选和评价，其中GW117化合物对5-HTx 受体、5-HT转运蛋白(s onin tra ter,SERT)和 3.1抗焦虑药物治疗 黑素MT1和MT2受体具有较强亲和力 且对褪黑 经典的抗焦虑药以苯二氨类为主，包括利眠宁、 MT1和MT2受体具有较强激动活性.同时对5-HT2C受 安定及其衍生物.Vicente和Zangrossi研究表明，选择 体具有拮抗作用并兼有抑制5-HT重摄取抑制作用.日 性五羟色胺再摄取抑制剂(selective serotoni reuptak 前国内外无此类多粑，点组合的药物上市.采用灌胃给 inhibitor,SSRI)类药物产生导致的抗焦虑作用是由5 药方式，GW117在1~40mgkg剂量范围内在多个焦 HT受体介导的。长期应用帕罗西汀能够减弱5-HT 障碍动物模型上且有强效、快速的抗鱼虑作用安全 受体的反应性，可以抑制5-HTc受体激动剂mCPP 性评价显示小鼠口服LD0>2000mg/kg,大于有效剂 a-))所导致的焦患相关的行 量400倍以上 安全窗较宽。GW117结构新颖， 合成 为，增强应激引起的脑内5-HT的翻转 长期应月 艺稳定可靠，成本较低，适用于工业化生产，易溶于水 SSRI类药物产生抗焦虑作用与5-HT、受体调控5-HT及 且口服有效.更重要的是.GW117目前已获得国家载 5HT,受体的脱锚有关SSRL类药物引起的含欲降 监局的临床试哈许可正在开展期临床试哈同时 以及运动抑制效应可以被5.HT受体拮抗剂所倒 GW117目前已获得中国发明专利授权，正在进人美 断.5-HT,受体阻断剂还可以改善睡眠和异常分泌 日欧加澳等主要药物市场，具各明确的成药可能与市 催乳素.因此.5HT受体可能在抗焦虑药的快速起效 场前景 中扮演重要角色.目前，Servier公司研发的阿戈美拉汀 (Agome 一种新型的具有激动褪黑素MT, 3.2神经反馈干预焦虑障碍研究 MT,受体和5-HT2c受体拮抗作用的抗抑郁药，动物研分 神经反馈是一种通过使用者主动调控神经活动从 和临床研究的结果都显示出其确切的抗焦虑效果 而达到调节大脑状态的神经调控技术.与声光电磁等 在临床研究中，相比于其他传统SNRI抗焦虑药物，表现 被动式神经调控技术不同，神经反馈副作用小，适用人 出起效更快 停药反应少和较好的耐受性 为焦虑哈 早在1978年 ,脑电神经反馈已被应用于特质性 碍患者的治疗带来新的选择.因而.5-HT受体无论在 虑被试者.通过增强alpha频段脑电能量降低高焦虑特 药物快速起效抗焦虑方面，还是诚少抗焦虑药刚作用 质人群的焦虑情绪后续文献中报道过可通过升启 方面都起了至关重要的作用，兼有5-HT受体拮抗作 感觉运动节律或降低高频beta节律改善焦虑障碍状s 用的多靶点抗焦虑药物可能具有强效的抗焦虑作用 我门在临床实践中发现，社交焦虑障碍思者的前额 而且这一设想可能代表新型抗焦虑药物的研发方 alpha节律活动出现半球不对称性.而目日通过增强alph3 向明 波和theta波的神经反馈训练可以缓解广泛性焦虑障砖 综合以上国内外同行和作者的前期研究 金增亮 患者的焦虑情绪5 教授课题组认为， 单按能5-HT系统和非单按能G引 尽管现有神经反馈技术已发现若干治疗焦虑障碍 GABA系统都是介导抗焦虑药起效的重要环节并且在 的有效脑电靶标并逐步用于临床干预.但现有靶标多 前额皮层、海马和中缝背核具有相互作用的脑区，因 集中干局部脑区的神经振荡缺乏针对神经环路层面 此提出了单胺(S-HT)Glw/GABA长神经回路假说 甘 靶标的研究。最近的多项神经影像研究已证明，焦虑情 中兴奋抑制再平衡是抗焦虑药起效的关键步骤.我们 绪的加工并非由单一脑区独立完成.而是由包括杏 认为，该通路的快速激活和持续的正强化可能是前额 核、脑岛、前扣带回在内的情绪加工网络和包括背外 皮层迅速达到兴奋/抑制平衡，并通过BDNF(brain-dc 侧前额叶、顶叶、腹内前领叶和后带回区域的 rived neurotrophic factor)-m IOR(mammalian targ 认知加工网络间的交互作用完成例如 通过高密度肌 rapamycin)途径快速增强突触可塑性而达到强效抗焦 电确源分析可以发现焦虑个体会表现出theta波段内侧 虑作用的重要机制可 前额皮层-后扣带回的功能连接以及beta波段内侧前额 基于这些研究发现，金增亮教授跟北京广为医药 皮层前扣带回脑连接的显著下降5阿，基于高密度脑电 4799 (C)1994-2023 China Academic Journal Electronic Publishing House.All rights reserved.http://www.cnkinet
乃至焦虑障碍亚型之间的精准鉴别. 3 焦虑的干预与治疗 3.1 抗焦虑药物治疗 经典的抗焦虑药以苯二氮类为主, 包括利眠宁、 安定及其衍生物. Vicente和Zangrossi[47]研究表明, 选择 性五羟色胺再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI)类药物产生导致的抗焦虑作用是由5- HT2C受体介导的. 长期应用帕罗西汀能够减弱5-HT2C 受体的反应性, 可以抑制5-HT2C受体激动剂mCPP (meta-chlorophenylpiperazine)所导致的焦虑相关的行 为, 增强应激刺激引起的脑内5-HT的翻转. 长期应用 SSRI类药物产生抗焦虑作用与5-HT2C受体调控5-HT及 5-HT2C受体的脱敏有关[47]. SSRI类药物引起的食欲降 低, 以及运动抑制效应可以被5-HT2C受体拮抗剂所阻 断. 5-HT2C受体阻断剂还可以改善睡眠和异常分泌的 催乳素. 因此, 5-HT2C受体可能在抗焦虑药的快速起效 中扮演重要角色. 目前, Servier公司研发的阿戈美拉汀 (Agomelatine)是一种新型的具有激动褪黑素MT1、 MT2受体和5-HT2C受体拮抗作用的抗抑郁药, 动物研究 和临床研究的结果都显示出其确切的抗焦虑效果[48], 在临床研究中, 相比于其他传统SNRI抗焦虑药物, 表现 出起效更快、停药反应少和较好的耐受性, 为焦虑障 碍患者的治疗带来新的选择. 因而, 5-HT2C受体无论在 药物快速起效抗焦虑方面, 还是减少抗焦虑药副作用 方面都起了至关重要的作用, 兼有5-HT2C受体拮抗作 用的多靶点抗焦虑药物可能具有强效的抗焦虑作用, 而且这一设想可能代表新型抗焦虑药物的研发方 向[49]. 综合以上国内外同行和作者的前期研究, 金增亮 教授课题组[50]认为, 单胺能5-HT系统和非单胺能Glu/ GABA系统都是介导抗焦虑药起效的重要环节并且在 前额皮层、海马和中缝背核具有相互作用的脑区, 因 此提出了单胺(5-HT)-Glu/GABA长神经回路假说, 其 中兴奋/抑制再平衡是抗焦虑药起效的关键步骤. 我们 认为, 该通路的快速激活和持续的正强化可能是前额 皮层迅速达到兴奋/抑制平衡, 并通过BDNF(brain-derived neurotrophic factor)-mTOR(mammalian target of rapamycin)途径快速增强突触可塑性而达到强效抗焦 虑作用的重要机制[50]. 基于这些研究发现, 金增亮教授跟北京广为医药 顾为博士团队合作设计合成了一系列结构完全新颖且 具有潜在抗焦虑作用的全新机制化合物, 在离体和整 体水平进行了筛选和评价, 其中GW117化合物对5-HT2C 受体、5-HT转运蛋白(serotonin transporter, SERT)和褪 黑素MT1和MT2受体具有较强亲和力, 且对褪黑素 MT1和MT2受体具有较强激动活性, 同时对5-HT2C受 体具有拮抗作用并兼有抑制5-HT重摄取抑制作用. 目 前国内外无此类多靶点组合的药物上市. 采用灌胃给 药方式, GW117在1~40 mg/kg剂量范围内在多个焦虑 障碍动物模型上具有强效、快速的抗焦虑作用, 安全 性评价显示小鼠口服LD50>2000 mg/kg, 大于有效剂 量400倍以上, 安全窗较宽. GW117结构新颖, 合成工 艺稳定可靠, 成本较低, 适用于工业化生产, 易溶于水 且口服有效. 更重要的是, GW117目前已获得国家药 监局的临床试验许可, 正在开展II期临床试验. 同时, GW117目前已获得中国发明专利授权[51], 正在进入美 日欧加澳等主要药物市场, 具备明确的成药可能与市 场前景. 3.2 神经反馈干预焦虑障碍研究 神经反馈是一种通过使用者主动调控神经活动从 而达到调节大脑状态的神经调控技术. 与声光电磁等 被动式神经调控技术不同, 神经反馈副作用小, 适用人 群广. 早在1978年, 脑电神经反馈已被应用于特质性焦 虑被试者, 通过增强alpha频段脑电能量降低高焦虑特 质人群的焦虑情绪[52]. 后续文献中报道过可通过升高 感觉运动节律或降低高频beta节律改善焦虑障碍状[53]. 我们在临床实践中发现, 社交焦虑障碍患者的前额叶 alpha节律活动出现半球不对称性, 而且通过增强alpha 波和theta波的神经反馈训练可以缓解广泛性焦虑障碍 患者的焦虑情绪[54]. 尽管现有神经反馈技术已发现若干治疗焦虑障碍 的有效脑电靶标并逐步用于临床干预, 但现有靶标多 集中于局部脑区的神经振荡, 缺乏针对神经环路层面 靶标的研究. 最近的多项神经影像研究已证明, 焦虑情 绪的加工并非由单一脑区独立完成, 而是由包括杏仁 核、脑岛、前扣带回在内的情绪加工网络和包括背外 侧前额叶、顶叶、腹内侧前额叶和后扣带回等区域的 认知加工网络间的交互作用完成. 例如, 通过高密度脑 电溯源分析可以发现焦虑个体会表现出theta波段内侧 前额皮层-后扣带回的功能连接以及beta波段内侧前额 皮层-前扣带回脑连接的显著下降[55]. 基于高密度脑电 评 述 4799
林学透板2023年12月第68卷第35期 的图论研究发现，社交焦虑个体的多种脑网络参数，如 (subthalamic nucleus.STN)刺激装置的放置手术不仅 加权相位滞后指数、特征路径长度、聚类系数和小世 有创，而且价格昂贵.因此，利用经颅刺藏技术，包括 界网终等与韩康被试右明品差异而随着住虑相关神 经颅磁刺激、经颅直流电刺激、经颅光子生物调节等 经环路的逐步发现 通过神经反馈技术调节神经环路 干预焦虑障碍日益得到关注 以干预焦虑障碍将成为可能.并已逐步得到尝试.例 经顿磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimu 如.近期的一项实时功能性磁共振成像(functional mag lation,.rTMS)可以实现无创精准皮层靶点的神经环路 etic res g,MR)神经反馈研究成功地通 调控，但如何确立有效的皮层粑点是主要难题.我 过调节杏仁核-腹外侧前额叶皮层功能连接和背外侧 的研究提示，杏仁核是皮层皮层下焦虑相关的情绪与 前额叶皮层-前扣带回功能连接有效缓解了个体的售 情绪控制神经环路重要皮层下节点，通过刺激背外 虑状态可尽管刚起步.基于神经环路的神经反馈干预 侧前额叶改变前领叶杏仁核通路活动。可有效调节 研究仍存在很多局限，如选取的神经环路粑点较简 焦虑个体对惧激的注意而前额叶到皮层下核 单、缺乏对照组和大样本实验、基于MI的神经反 团的连接也被发现可有效预测个体的焦虑水平 较准推一等但该类研究可证明特定神经环路和焦虑 些发现为通过精确定位皮层靶点，通过干预皮层-皮层 障碍状的因果联系。也为发展有效干预手段提供了重 下核团环路的活动，来改善个体临床焦虑障碍状、预 要的新靶点。因此，有必要选取与特定神经环路（而 测干预后疗效，提供了重要的理论指导和实验证据 局限于局部脑区神经活动)相关的神经标记作为治疗 经颅直流电(transcranial direct current stimula 焦虑障碍的新粑点，通过考察神经反馈训练对神经环 ti0nDCs)是一种非得人性、低强度、利用相定弱由 路的调制效果和对住虑喷碍状的缓解效果以确定新都 流(1-2mA)调节大脑皮质神经细胞活动的技术，通过 点的有效性， 并最终发展可以有效缓解焦虑的主动式 放置于头皮的电极释放弱电流对脑部进行定点刺激 神经调控手段 无痛治疗手段.DCS在治疗焦虑、情绪、认知障碍等 另一方而传统神经反德主要其干去而略由的简 方面有广阔的应用前景 右他短定状的个体体体对面 单节律特征作为反馈信号阳随若近年来脑申分析书 处环境的威胁性刺激有过于警觉的趋势，他们偏向收 术的飞速发展 脑电的实时去噪、 连接估计无 集威胁性信息致使他们的焦虑水平过高 因果网络构建等成为可能 ,大大丰富了神经反馈可 人6研究表明，对脑部注意力控制区域进行定向刺激 用的神经标已例如 而研穷通过潮源和机器学习 可以提高注意偏向修正(attentional bias modification 法从表面脑电实时估计杏仁核活动并用于神经反馈 AMB)干预措施的效率 通过与对照组相比，接受过 结果显示，对杏 仁核活动的神经反馈调控可以加强前 tDCS刺激的健康受试者由认知训练引导的注意偏向 额叶皮层和杏仁核之间的回路并有效缓解述情障 更明显的改变该研究揭示了怎样将神经影像学发现 碍纠我们也发展出了新型的实时检测神经振荡相位 应用于为神经喇激治疗来识别合适位点.提高了临床 并据此实现闭环精准调控神经振荡频率和幅度的神经 干预措施的效率6研究表明，刺激背外侧前额叶可增 反馈技术@ 可以有效解决神经反馈效果个体差异大 强注意皮层的控制功能，减少杏仁核对威胁刺激的 的问题，快速、灵活、一致性高地实现对患者神经节 意信向.这一认知神经机制可能是DCS对情绪障碍右 律的调控和情绪行为的干预 治疗效果的原因.研究者对比了在DCS刺激与伪刺游 综上所述，随着焦虑神经环路的逐步清晰和脑 下被试对威胁刺激注意偏向的差异结果表明，只 神经反馈技术的不断突破，发展以焦虑神经环路标记 有在低注意负荷条件下，DCS显著减少了左、右侧杏 为脑电粑点的神经反馈技术既有必要也有可能，相关 仁核对威胁蜘激的注童馆向经颅交流电刺流(tn 研究将为焦虑障碍干预提供新型、有效和实用的手段 seranial alternating current stimulation,tACS)是优化 3.3经颅刺微技术干预焦虑障碍研究 tDCS刺激模式和 参数的新脑刺激技术 在治疗焦 虑、情绪、认知障碍等方面有比DCS更好的效果.采 已有研究表明了深部脑刺激(deep brain stimula 用ACS技术可以用来治疗重症抑郁症患者，使用非侵 tion.DBS)对脑功能障碍的临床有效性6然而基于 入性的ACS刺激程序调节60-76岁成人远程波间的相 DBS对焦虑障碍的疗效还不明确，皮层下丘脑下核 互作用，结果不仅观察到神经同步模式的优先增加， 4800 (C)1994-2023 China Academie Joural Electronic Publishing Hous All riobts reserved enki ne
的图论研究发现, 社交焦虑个体的多种脑网络参数, 如 加权相位滞后指数、特征路径长度、聚类系数和小世 界网络等, 与健康被试有明显差异[56]. 随着焦虑相关神 经环路的逐步发现, 通过神经反馈技术调节神经环路 以干预焦虑障碍将成为可能, 并已逐步得到尝试. 例 如, 近期的一项实时功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)神经反馈研究成功地通 过调节杏仁核-腹外侧前额叶皮层功能连接和背外侧 前额叶皮层-前扣带回功能连接有效缓解了个体的焦 虑状态[57]. 尽管刚起步, 基于神经环路的神经反馈干预 研究仍存在很多局限, 如选取的神经环路靶点较简 单、缺乏对照组和大样本实验、基于fMRI的神经反馈 较难推广等, 但该类研究可证明特定神经环路和焦虑 障碍状的因果联系, 也为发展有效干预手段提供了重 要的新靶点. 因此, 有必要选取与特定神经环路(而非 局限于局部脑区神经活动)相关的神经标记作为治疗 焦虑障碍的新靶点, 通过考察神经反馈训练对神经环 路的调制效果和对焦虑障碍状的缓解效果以确定新靶 点的有效性, 并最终发展可以有效缓解焦虑的主动式 神经调控手段. 另一方面, 传统神经反馈主要基于表面脑电的简 单节律特征作为反馈信号. 但随着近年来脑电分析技 术的飞速发展, 脑电的实时去噪、溯源、连接估计和 因果网络构建等成为可能[58], 大大丰富了神经反馈可 用的神经标记. 例如, 一项研究通过溯源和机器学习算 法从表面脑电实时估计杏仁核活动并用于神经反馈, 结果显示, 对杏仁核活动的神经反馈调控可以加强前 额叶皮层和杏仁核之间的回路并有效缓解述情障 碍[59]. 我们也发展出了新型的实时检测神经振荡相位 并据此实现闭环精准调控神经振荡频率和幅度的神经 反馈技术[60], 可以有效解决神经反馈效果个体差异大 的问题, 快速、灵活、一致性高地实现对患者神经节 律的调控和情绪行为的干预. 综上所述, 随着焦虑神经环路的逐步清晰和脑电 神经反馈技术的不断突破, 发展以焦虑神经环路标记 为脑电靶点的神经反馈技术既有必要也有可能, 相关 研究将为焦虑障碍干预提供新型、有效和实用的手段. 3.3 经颅刺激技术干预焦虑障碍研究 已有研究表明了深部脑刺激(deep brain stimulation, DBS)对脑功能障碍的临床有效性[61]. 然而基于 DBS对焦虑障碍的疗效还不明确, 皮层下丘脑下核 (subthalamic nucleus, STN)刺激装置的放置手术不仅 有创, 而且价格昂贵. 因此, 利用经颅刺激技术, 包括 经颅磁刺激、经颅直流电刺激、经颅光子生物调节等, 干预焦虑障碍日益得到关注. 经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)可以实现无创精准皮层靶点的神经环路 调控[62], 但如何确立有效的皮层靶点是主要难题. 我们 的研究提示, 杏仁核是皮层-皮层下焦虑相关的情绪与 情绪控制神经环路重要皮层下节点[27]. 通过刺激背外 侧前额叶, 改变前额叶-杏仁核通路活动, 可有效调节 焦虑个体对恐惧刺激的注意[63]. 而前额叶到皮层下核 团的连接也被发现可有效预测个体的焦虑水平[44]. 这 些发现为通过精确定位皮层靶点, 通过干预皮层-皮层 下核团环路的活动, 来改善个体临床焦虑障碍状、预 测干预后疗效, 提供了重要的理论指导和实验证据. 经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS)是一种非侵入性、低强度、利用恒定弱电 流(1~2 mA)调节大脑皮质神经细胞活动的技术, 通过 放置于头皮的电极释放弱电流对脑部进行定点刺激的 无痛治疗手段. tDCS在治疗焦虑、情绪、认知障碍等 方面有广阔的应用前景. 有焦虑症状的个体往往对所 处环境的威胁性刺激有过于警觉的趋势, 他们偏向收 集威胁性信息致使他们的焦虑水平过高. Coffman等 人[64]研究表明, 对脑部注意力控制区域进行定向刺激, 可以提高注意偏向修正(attentional bias modification, AMB)干预措施的效率. 通过与对照组相比, 接受过 tDCS刺激的健康受试者由认知训练引导的注意偏向有 更明显的改变, 该研究揭示了怎样将神经影像学发现 应用于为神经刺激治疗来识别合适位点, 提高了临床 干预措施的效率[64]. 研究表明, 刺激背外侧前额叶可增 强注意皮层的控制功能, 减少杏仁核对威胁刺激的注 意偏向, 这一认知神经机制可能是tDCS对情绪障碍有 治疗效果的原因. 研究者对比了在tDCS刺激与伪刺激 条件下被试对威胁刺激注意偏向的差异. 结果表明, 只 有在低注意负荷条件下, tDCS显著减少了左、右侧杏 仁核对威胁刺激的注意偏向[64]. 经颅交流电刺激(transcranial alternating current stimulation, tACS)是优化 tDCS刺激模式和刺激参数的新脑刺激技术, 在治疗焦 虑、情绪、认知障碍等方面有比tDCS更好的效果. 采 用tACS技术可以用来治疗重症抑郁症患者, 使用非侵 入性的tACS刺激程序调节60~76岁成人远程θ波间的相 互作用, 结果不仅观察到神经同步模式的优先增加, 而 2023 年 12 月 第 68 卷 第 35 期 4800
评述 且也观察到了信息流的发送者与接收者在额叶皮层 分别采用CBT中认知疗法、理性情绪行为疗法及接受 内、题叶皮层内以及两皮层间的返回关系，为今后服 与承诺疗法对GAD进行治疗，结果发现.与治疗前比 功能的非药理学干预莫定了基础 较.3种治疗方法均缓解了GAD症状.改善了功能失满 经颅光子生物调节(tra seranial nhotohiomodula 的自动思维，组间无显著差异，表明CBT中的任何心理 tion,tPBM是 种新兴的、 非侵人性大脑神经功能 治疗方法都是治疗GAD的首选 节技术.该技术通过采用低功率和高通量的近红外光 CBT也是治疗SAD的有效方法 一项系统文献综 以非破坏性和非热的方式促进大脑组织内线粒体细胞 述检索了25项对SAD患者进行CBT治疗的相关研究 色素c氧化酶cytochrom oxidase,CCO)活性，从而提 对治疗后评估的多变量荟萃分析发现，CBT在减少 高大脑氧化和代谢效率，促进大脑神经保护和认知 交焦虑、抑郁、 般焦虑和改善生活质量方面优于对 强.相比于其他刺激手段，如经颅磁刺激、经颅直流电 照组.组内效应量显示CB治疗后12个月或更长时间 树激和深部脑划激等).经颅光子生物调节且有安全性 社交焦虑和生活质量的定状特续改善.抑郁和一般街 好、便携性强、性价比高等优点，更易于焦虑障碍志 障碍状的症状持续改善网 者接受及开展个体化干预治疗。 Bilet等 对112例PD和广场恐怖症患者进行了 早在1960年.研究人员已经发现了光对生物组到 CBT团闭体心，理治疗并进行了1231年长期随访研究 的神经调节和神经保护作用，但是直到最近才将低强 品示招讨93%的电若预后良好生活质量改善明显该 度光刺激作为 ·种神经心理干预手段用 于脑功能调节 研究为CBT团体心理治疗的长期有效性提供了实证支 上.目前，动物和人脑研究已发现，tPBM俱有改善认 持.为进一步评估CBT对焦虑障碍的长期效果，Oerbeck 知、调节情绪以及改善抑郁的积极作用的对重度抑 等人]在前期研穷的基础上讲行了一项前瞻性长期附 郁症患者前额叶进行多次光刺激，能有效调节重度抑 访研究，对30名患有选择性緘默症的儿童采用了CBT 郁症患者的抑郁和焦虑情绪 对抑郁症患者双侧前客 治疗，经过5年随访研究 ,大部分患者的生活质量良好 叶和题叶进行光刺激治疗，患者的抑郁症状显著降低 临床状显著减少.证明了CBT的长期有效性.最近) 自杀倾向得到缓解。对广泛性焦虑障碍患者的前额叶 于CBT治疗焦虑相关障碍长期疗效的荟萃分析结果表 进行光刺激治疗，发现光刺不但能够改善焦虑障碍 明，在CBT治疗12个月后，与对照组相比，GAD和SAD 患者的情 ,还能促进患者的睡眠质量。除此之外，) 患者的症状显著改善 PDST的疗效 善更显 刺激最近也用于其他疾病病人的情绪调节，用以改善 12个月或更长时间.并未报告复发率 另有研究对 患者的情绪失调、焦虑和易怒症状 337例接受CBT治疗的患者复发率进行荟萃分析.发现 总复发率为14%，不同诊断之间没有显若差异网最近 3.4临床心理行为干预焦虑障碍研究 针对CBT治疗焦虑障碍有效成分的作用机制的系统回 认知行为疗法(cognitive behavior therapy.CBT在 顾分析，共纳入了50项研究.发现提示治疗关系已被确 焦虑障碍治疗中的疗效明确，并被多国治疗指南列为 定为治疗的潜在“有效成分”.治疗关系的要素包括用 焦虑障碍的 -线治疗 在临床研究中CBT对焦虑障砖 朋、 协作、目标共识、群休凝聚力 共 、积极关 的疗效也得到验证，在 项纳 了41项研究、2843名 注、反馈、情绪表达、结果预期、 治疗可信度 联 焦虑障碍电者的荟萃分析中6，将诊断为广泛性焦 破裂修复等11个要素.其中群体疑聚力和结果预期2个 虑、强泊定(obsessive compulsive disorder OcD)、惊 因素对CBT治疗焦虑障右显著的疗效 恐和社交焦虑的患者，随机分配到CBT心理治疗组 综上， 鉴于焦虑障碍的发病机制以及诊断治疗现 安慰剂组.发现与安慰剂相比，CBT对治疗焦虑障碍有 状，全面精准解析焦虑障碍的多维发病机制，突破传统 明显疗效.尤其对创伤后应激障碍(post-traumatic stress 基干守状惜沫的他虑镜限诊断方法采用神经影像】 disorder ptsD)、SAD和PD疗效事显著 神经生理生化等多种检测及评估手段筛洗和鉴定用 有学者认为 CBT是GAD心理疗法的“黄金标 于焦虑障碍预测、识别和早期诊断的客观标记，筛选 准例最近的一项荟萃分析调查了CBT后对焦虑相关 焦虑障碍治疗新粑标，研发新型靶向药物，建立焦虑障 疾病的缓解率，发现48%的患者在治疗后获得了症状缓 碍早期预防、精确诊断和治疗策略，有效缓解高风险 解网.DeMartini等人m将75例GAD患者随机分为3组 人群的焦虑问题与症状，已经迫在眉睫，不仅具有重要 480 (C)1994-2023 China Academic Journal electronic Publishing House.all rights reserved.http://www.cnki.ner
且也观察到了信息流的发送者与接收者在额叶皮层 内、颞叶皮层内以及两皮层间的返回关系, 为今后脑 功能的非药理学干预奠定了基础[65]. 经颅光子生物调节(transcranial photobiomodulation, tPBM)是一种新兴的、非侵入性大脑神经功能调 节技术. 该技术通过采用低功率和高通量的近红外光 以非破坏性和非热的方式促进大脑组织内线粒体细胞 色素c氧化酶(cytochrome c oxidase, CCO)活性, 从而提 高大脑氧化和代谢效率, 促进大脑神经保护和认知增 强. 相比于其他刺激手段, 如经颅磁刺激、经颅直流电 刺激和深部脑刺激等), 经颅光子生物调节具有安全性 好、便携性强、性价比高等优点, 更易于焦虑障碍患 者接受及开展个体化干预治疗. 早在1960年, 研究人员已经发现了光对生物组织 的神经调节和神经保护作用, 但是直到最近才将低强 度光刺激作为一种神经心理干预手段用于脑功能调节 上. 目前, 动物和人脑研究已发现, tPBM具有改善认 知、调节情绪以及改善抑郁的积极作用[66]. 对重度抑 郁症患者前额叶进行多次光刺激, 能有效调节重度抑 郁症患者的抑郁和焦虑情绪. 对抑郁症患者双侧前额 叶和颞叶进行光刺激治疗, 患者的抑郁症状显著降低, 自杀倾向得到缓解. 对广泛性焦虑障碍患者的前额叶 进行光刺激治疗, 发现光刺激不但能够改善焦虑障碍 患者的情绪, 还能促进患者的睡眠质量. 除此之外, 光 刺激最近也用于其他疾病病人的情绪调节, 用以改善 患者的情绪失调、焦虑和易怒症状[67]. 3.4 临床心理行为干预焦虑障碍研究 认知行为疗法(cognitive behavior therapy, CBT)在 焦虑障碍治疗中的疗效明确, 并被多国治疗指南列为 焦虑障碍的一线治疗. 在临床研究中CBT对焦虑障碍 的疗效也得到验证, 在一项纳入了41项研究、2843名 焦虑障碍患者的荟萃分析中[68], 将诊断为广泛性焦 虑、强迫症(obsessive compulsive disorder, OCD)、惊 恐和社交焦虑的患者, 随机分配到CBT心理治疗组和 安慰剂组, 发现与安慰剂相比, CBT对治疗焦虑障碍有 明显疗效, 尤其对创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder, PTSD)、SAD和PD疗效更显著. 有学者认为, CBT是GAD心理疗法的“黄金标 准” [69]. 最近的一项荟萃分析调查了CBT后对焦虑相关 疾病的缓解率, 发现48%的患者在治疗后获得了症状缓 解[70]. DeMartini等人[71]将75例GAD患者随机分为3组, 分别采用CBT中认知疗法、理性情绪行为疗法及接受 与承诺疗法对GAD进行治疗, 结果发现, 与治疗前比 较, 3种治疗方法均缓解了GAD症状, 改善了功能失调 的自动思维, 组间无显著差异, 表明CBT中的任何心理 治疗方法都是治疗GAD的首选. CBT也是治疗SAD的有效方法. 一项系统文献综 述检索了25项对SAD患者进行CBT治疗的相关研究, 对治疗后评估的多变量荟萃分析发现, CBT在减少社 交焦虑、抑郁、一般焦虑和改善生活质量方面优于对 照组. 组内效应量显示, CBT治疗后12个月或更长时间, 社交焦虑和生活质量的症状持续改善, 抑郁和一般焦 虑障碍状的症状持续改善[72]. Bilet等[73]对112例PD和广场恐怖症患者进行了 CBT团体心理治疗, 并进行了12~31年长期随访, 研究 显示超过93%的患者预后良好, 生活质量改善明显, 该 研究为CBT团体心理治疗的长期有效性提供了实证支 持. 为进一步评估CBT对焦虑障碍的长期效果, Oerbeck 等人[74]在前期研究的基础上进行了一项前瞻性长期随 访研究, 对30名患有选择性缄默症的儿童采用了CBT 治疗, 经过5年随访研究, 大部分患者的生活质量良好, 临床症状显著减少, 证明了CBT的长期有效性. 最近关 于CBT治疗焦虑相关障碍长期疗效的荟萃分析结果表 明, 在CBT治疗12个月后, 与对照组相比, GAD和SAD 患者的症状显著改善, PDST的疗效改善更显著, 随访 12个月或更长时间, 并未报告复发率[75]. 另有研究对 337例接受CBT治疗的患者复发率进行荟萃分析, 发现 总复发率为14%, 不同诊断之间没有显著差异[76]. 最近 针对CBT治疗焦虑障碍有效成分的作用机制的系统回 顾分析, 共纳入了50项研究, 发现提示治疗关系已被确 定为治疗的潜在“有效成分”. 治疗关系的要素包括联 盟、协作、目标共识、群体凝聚力、共情、积极关 注、反馈、情绪表达、结果预期、治疗可信度、联盟 破裂修复等11个要素, 其中群体凝聚力和结果预期2个 因素对CBT治疗焦虑障碍有显著的疗效[77]. 综上, 鉴于焦虑障碍的发病机制以及诊断治疗现 状, 全面精准解析焦虑障碍的多维发病机制, 突破传统 基于症状描述的焦虑障碍诊断方法, 采用神经影像、 神经生理生化等多种检测及评估手段, 筛选和鉴定用 于焦虑障碍预测、识别和早期诊断的客观标记, 筛选 焦虑障碍治疗新靶标, 研发新型靶向药物, 建立焦虑障 碍早期预防、精确诊断和治疗策略, 有效缓解高风险 人群的焦虑问题与症状, 已经迫在眉睫, 不仅具有重要 评 述 4801
林学透板2023年12月第68卷第35期 的科学意义，还具有重大的临床价值与应用前景，将产 的客观标记.探讨焦虑对机体神经内分泌免疫系统的 生巨大的社会效益和经济效益 影响，解析焦虑影响内分泌和免疫系统的环路基础 在临床上著手神立基干储与认知的住虑赣碍多 4焦虑的脑科学研究展望 维度客观标记体系.可采用国际最新有关精神障诊 未来研究通过焦虑发病机制及临床转化研究。为 与分离的多维度分类(dimensional approaches to re 焦虑障碍的预防和诊疗新策略提供科学依据可从以下 search classification)以及“研究领域标准(research do- 几个方面进行着手：（建立焦虑的啮齿类和灵长类动 main RDoC,根据焦虑障碍现有诊断标准，选 物模型及测试体系，以前额叶等高级皮层为中心，全面 取焦虑风险群体和障碍群体作为研究对象并形成基础 揭示焦虑的分子和环路机制及其对机体神经-内分泌 研究队列：采用生理心理检测、精巧认知行为范式以 免疫系统的影响。精准解析焦虑障碍的多维度发病机 及认知计算建模等方法和技术解析焦虑在生理心理 制(2)融合生理心理、认知计算、脑电与神经影像组 与认知计算层面的异常模式采用脑电与神经影像到 学、神经生理生化以及遗传影像学等多维度多模态数 学方法和技术，解析常见焦虑障碍的认知神经环路另 据，构建适合我国常见焦虑障碍诊断与分型的客观指 常模式尤其是蓝斑核、丘脑旁核、杏仁核与伏隔核 标体系：(3)箭选和确定焦障碍药物治疗和神经调控 跟前脑岛、背侧扣带回前部、腹内侧前额叶和背外侧 的有效新靶标，实现针对焦虑障碍早期的个体化精准 十等关 通路在结构与功能层面的异常模式 干顶治疗，开发焦虑障碍早期十顶治了新策略，(4)在 用遗传影像技术和方法，通过建立儿童青少年焦虑 青少年和成年人群中构建焦虑预测模型，开发基于焦 研穿队列识别风验甚因写环音闲素对上术华虑相 虑高危因素人机交互的网络化自助预防策略并验证其 关神经环路的交百调节作用：结合多维度观标记和 效果，验证结合新疗法的联合策略在焦虑障碍治疗中 多模态脑成像指标建立诊断分类预测模型：基于多细 的效果.制定焦虑障碍的优化治疗方案.修订焦虑障碍 度的客观标记与特征指标，融合多模态脑成像技术和 诊疗指南 电磁刺激技术，开发无创精准有效个体化的靶点定位 在机制上首先创神伟虑的陆齿类和非人录长类 和参数设置方法，探素和优化药物与非药物干预技术 动物模型 利用啮齿类动物的焦虑样回避及社交回无 筛选和确定焦虑障碍治疗的有效新粑标 :最 ，结合 等行为和非人灵长类动物的生理指标、内分泌指标及 模态神经调控新粑标.提出新型干预与治疗方案.将昭 行为学表型来进行从分子到神经影像学的多维度焦虑 床研究与基础研究相结合，闹绕焦虑意碍的三级预防 水平的评测：综合电生理、光遗传、在体显微成像等 即病因预防，早发现、早诊断、早治疗以及临床治 技术研究以前额叶皮层为核心的上下游核团及环路 优化、预防功能损害，从预防 、诊断 治疗三个层面 神经活动。在分子细胞环路水平解析焦虑发病机制 深入开展研究，提高临床治疗效率及改善焦虑障碍临 在灵长类动物模型上探查焦虑的预测识别和早期诊断 床预后 参考文献 Poo M Du I In N Y etal China .2019.6 11-224 3 Holmes E A.O'Con or R C.Perry V H.et al.Multidisciplinary research priorities for the COVID-19 pandemic:A call for action for mental health cience.Laneet Psychiatry,2020,7:547-560 Qiu J,Shen B.Zhao M.et al.A nationwide survey of psychological distress among Chinese people in the COVID-19 epidemic:Implications and nch2020,33:eI002 t.2021,397:914-92 alysis of the worldwide p valence of mental disorders in hildre nts Child Psychol Pachiatry 2015 56-345-365 7 La Maison C,Munhoz T N.Santos I S.et al.Prevalence and risk factors of psychiatric disorders in early adolescence:2004 Pelotas (Brazil)birth cohort.Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol.2018.53:685-697 480 (C)1994-2023 China Academie Joural Eleetronic Publishing House All rights reserved http://www.cnki.ne
的科学意义, 还具有重大的临床价值与应用前景, 将产 生巨大的社会效益和经济效益. 4 焦虑的脑科学研究展望 未来研究通过焦虑发病机制及临床转化研究, 为 焦虑障碍的预防和诊疗新策略提供科学依据可从以下 几个方面进行着手: (1) 建立焦虑的啮齿类和灵长类动 物模型及测试体系, 以前额叶等高级皮层为中心, 全面 揭示焦虑的分子和环路机制及其对机体神经-内分泌- 免疫系统的影响, 精准解析焦虑障碍的多维度发病机 制; (2) 融合生理心理、认知计算、脑电与神经影像组 学、神经生理生化以及遗传影像学等多维度多模态数 据, 构建适合我国常见焦虑障碍诊断与分型的客观指 标体系; (3) 筛选和确定焦虑障碍药物治疗和神经调控 的有效新靶标, 实现针对焦虑障碍早期的个体化精准 干预治疗, 开发焦虑障碍早期干预治疗新策略; (4) 在 青少年和成年人群中构建焦虑预测模型, 开发基于焦 虑高危因素人机交互的网络化自助预防策略并验证其 效果, 验证结合新疗法的联合策略在焦虑障碍治疗中 的效果, 制定焦虑障碍的优化治疗方案, 修订焦虑障碍 诊疗指南. 在机制上, 首先创建焦虑的啮齿类和非人灵长类 动物模型, 利用啮齿类动物的焦虑样回避及社交回避 等行为和非人灵长类动物的生理指标、内分泌指标及 行为学表型来进行从分子到神经影像学的多维度焦虑 水平的评测; 综合电生理、光遗传、在体显微成像等 技术研究以前额叶皮层为核心的上下游核团及环路的 神经活动, 在分子-细胞-环路水平解析焦虑发病机制, 在灵长类动物模型上探查焦虑的预测识别和早期诊断 的客观标记, 探讨焦虑对机体神经-内分泌-免疫系统的 影响, 解析焦虑影响内分泌和免疫系统的环路基础. 在临床上, 着手建立基于脑与认知的焦虑障碍多 维度客观标记体系. 可采用国际最新有关精神障诊断 与分离的多维度分类(dimensional approaches to research classification)以及“研究领域标准”(research domain criteria, RDoC), 根据焦虑障碍现有诊断标准, 选 取焦虑风险群体和障碍群体作为研究对象并形成基础 研究队列; 采用生理心理检测、精巧认知行为范式以 及认知计算建模等方法和技术, 解析焦虑在生理心理 与认知计算层面的异常模式; 采用脑电与神经影像组 学方法和技术, 解析常见焦虑障碍的认知神经环路异 常模式, 尤其是蓝斑核、丘脑旁核、杏仁核与伏隔核 跟前脑岛、背侧扣带回前部、腹内侧前额叶和背外侧 前额叶等关键通路在结构与功能层面的异常模式; 采 用遗传影像技术和方法, 通过建立儿童青少年焦虑障 碍研究队列, 识别风险基因与环境因素对上述焦虑相 关神经环路的交互调节作用; 结合多维度客观标记和 多模态脑成像指标建立诊断分类预测模型; 基于多维 度的客观标记与特征指标, 融合多模态脑成像技术和 电磁刺激技术, 开发无创精准有效个体化的靶点定位 和参数设置方法, 探索和优化药物与非药物干预技术, 筛选和确定焦虑障碍治疗的有效新靶标; 最后, 结合多 模态神经调控新靶标, 提出新型干预与治疗方案. 将临 床研究与基础研究相结合, 围绕焦虑障碍的三级预防, 即病因预防, 早发现、早诊断、早治疗以及临床治疗 优化、预防功能损害, 从预防、诊断、治疗三个层面 深入开展研究, 提高临床治疗效率及改善焦虑障碍临 床预后. 参考文献 1 Poo M, Du J, Ip N Y, et al. China Brain Project: Basic neuroscience, brain diseases, and brain-inspired computing. Neuron, 2016, 92: 591–596 2 Huang Y, Wang Y, Wang H, et al. Prevalence of mental disorders in China: A cross-sectional epidemiological study. Lancet Psychiatry, 2019, 6: 211–224 3 Holmes E A, O’Connor R C, Perry V H, et al. Multidisciplinary research priorities for the COVID-19 pandemic: A call for action for mental health science. Lancet Psychiatry, 2020, 7: 547–560 4 Qiu J, Shen B, Zhao M, et al. A nationwide survey of psychological distress among Chinese people in the COVID-19 epidemic: Implications and policy recommendations. Gen Psych, 2020, 33: e100213 5 Penninx B W, Pine D S, Holmes E A, et al. Anxiety disorders. Lancet, 2021, 397: 914–927 6 Polanczyk G V, Salum G A, Sugaya L S, et al. Annual research review: A meta-analysis of the worldwide prevalence of mental disorders in children and adolescents. Child Psychol Psychiatry, 2015, 56: 345–365 7 La Maison C, Munhoz T N, Santos I S, et al. Prevalence and risk factors of psychiatric disorders in early adolescence: 2004 Pelotas (Brazil) birth cohort. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol, 2018, 53: 685–697 2023 年 12 月 第 68 卷 第 35 期 4802