387G41 免疫学原理 Principles of Immunology 主编周光炎 上海市研究生教育专项经费资助 上海科学技术文献出版社
内容提要 本书是经上海市学位委员会审批，由上海第二医科大学和上海市免疫学研究所会 同国内知名的免疫学专家，教授共同编写的研究生免疫学教学用书。该书包括免疫系 统、免疫应答和免疫病理三部分共17章，内容为基础和进展并重，注意在反复介绍基本 概念的同时，引入新的认知和反映新的领域，以体现研究生教材更深、更新和重点更为 突出的特点。该书同时具有通用性、系统性和完整性，因而也是体现20世纪末免疫学 发展水平的一本高级教程和参考书，可供大专院校师生、医务人员、科研人员，以及生物 学和畜牧普医学工作者查阅和参考
《免疫学原理》编著者名单 (姓氏按汉语拼音顺序排列) 范丽安上海第二医科大学，上海市免疫学研究所，研究员，博士研究生导师 葛海良上海第二医科大学，上海市免疫学研究所，教授，硕士研究生导师 粪非力同济医科大学免疫学教研室，教授，博士研究生导师 金伯泉一中国人民解放军第四军医大学免疫学教研室，教授，博士研究生导师 李宁丽上海第二医科大学，上海市免疫学研究所，副教授，硕士研究生导师 李伟毅上海第二医科大学，上海市免疫学研究所，教授，硕士研究生导师 陆德源上海第二医科大学微生物学教研室，教授，博士研究生导师 陆佩华上海第二医科大学，上海市免液学研究所，研究员，博士研究生导师 马宝骊上海第二医科大学，上海市免疫学研究所，教授，博士研究生导师 王易上海第二医科大学，上海市免疫学研究所，副教授 王福庆上海第二医科大学，上海市免疫学研究所，研究员，硕士研究生导师 吴厚生上海医科大学免液学教研室，教授，硕士研究生导师 谢蜀生北京医科大学免疫学系，教授，博士研究生导师 叶敏中国科学院上海细胞生物学研究所，研究员，博士研究生导师 张冬青上海第二医科大学，上海市免疫学研究所，副研究员 张笑人上海第二医科大学，上海市免疫学研究所，讲师 周光炎上海第二医科大学，上海市免疫学研究所，研究员，博士研究生导师
序言 免疫学是生命科学发展的前沿领域，是基础医学和临床医学的支撑学科之 。在分子生物学、细胞生物学、遗传学等多学科的渗透下，免疫学的发展日新 月异，并显示出和临床疾病的发生、诊断、治疗戚戚相关，和生物技术的发展及 产业化紧密联系等一系列特点。这使我们每每感到已有的教材难以适应和反 映学科迅速发展的面貌。为此，在历届研究生免疫课授课提纲的基础上，在上 海市学位委员会的规划和上海市研究生教育专项经费资助下，以上海第二医科 大学和上海市免疫学研究所各位教授和副教授为基本力量，并邀请国内知名的 免疫学家共同参与，编写了这本免按学原理。 作为研究生教材，要求本书的内容比大专学生学的免疫学更深、更新和重 点更为突出，但考虑到研究生入学时的知识结构和已有的免疫学基础往往有相 当的参差，本书在内容上仍是基础和进展并重。所谓进展，主要侧重概念的更 新，注意在反复介绍基本概念的同时，引入新的认知和反映新的领域，因而本书 不是系列性的专题讲座。例如编写中注意将信号转导、细胞调亡、基因表达的 调控、受体和表位的分子生物学等前沿性概念和学科相关的生长点融合于各章 节之中。 本书编写的另一目标，是同时提供一本和研究生水平相当的参考书即免疫 学高级教程，供广大教师和学生、医务人员、科研人员以及生物学和畜牧兽医学 工作者查阅和参考，因而又需要注意内容安排上的系统性和全面性。这反映在 本书仍由传统的三个部分组成，即免疫系统、免疫应答和免疫病理，各自包括 5~6章。在这之前，加上一个扩大了的绪论性章节，给出统观全书的一些重要概 念。需要指出的是，本书的第三部分虽冠以免疫病理的名称，内容却不是典型 的病理学，而只是换一个角度从疾病相关的方面阐述免疫学原理，以强化基本 概念并和临床医学相衔接，因而也不同于一般意义上的临床疾病免疫学。这部 分内容在教学中的反应是好的，但是，如何具体地加以应用，似应根据教学时数 和具体的条件而取舍。 本书的编写得到上海市免疫学研究所两位前任所长陆德源教授和马宝骊 教授的热情指导和参与；并有第四军医大学、同济医科大学、上海医科大学、北 京医科大学和中科院细胞生物学研究所的免疫学教授赐稿，有的还参与讨论和
2 免疫学原理 修改；本所冯荻老师领导的小组参与了本书的电脑作图，在此一并表示感谢。 本书着重参考了下列国际上有影响的免疫学教科书（书名一般不再列入各 章的参考文献中)： Janeway CA,Travers P,Walport M and Capra JD.Immunobiology,The Immune System in Health and Disease,4th ed,Current Biol Publ,New York,1999. Abbas AK,Lichtman AH and Pober JS:Celular and Molecular Immunology, ed,WB Saunders,Philadelphia,1997. Roitt IM.Essential Immunology,9th ed,Blackwell Sci,Boston,1997 Kuby J.Immunology,3d ed,Freeman,New York,1997. Klein J and Horejsi V.Immunology,2d ed,Blackwell Sci,Oxford,1997 希望使用本书的教师和同学们对教材的内容和编排提出宝贵意见，也希望 同行专家和广大读者对本书提出批评和建议。 世纪相交又一轮，千年百载两更新。仅以此书和广大读者共迎免疫学发展 的新世纪！ 周光炎 2000年4月
第一章概 论 免疫学(immunolog)是阐明机体的抗病机制和免疫应答不良后果的学科，涉及免疫系统 的结构和功能。按传统定义，免疫(immune）指免除传染病；免疫性(immunity)指抗感染能 力。这和历史上免疫学从人类与传染病的斗争中发展起来不无关系。然而近代免疫学已超 越了单纯抗感染的范畴，将免疫定义为对抗原性异物的识别和清除。因而免疫学学科中矛 盾运动的主要形式亦被抽象为“分辨自身和非已”(se-nonself discrimination),免疫学成了一 门机体识别和清除非己成分的科学。 第一节天花疫苗、预防接种和免疫学的兴起与发展 2O0多年前，英国医生Edward Jenner从牛痘中制备活疫苗用于防治天花获得成功，并于 1798年发表论文。此后全球推行牛痘接种，逐步控制了天花的流行。其效果可以从1870年 的普法战争中得到体现。当时正值天花流行，法国军队未种牛痘，23400人死于天花；但普 鲁士军队进行了预防接种，仅死亡278人，不及法军病亡者的尾数，预防免疫的重要性由此 可见。经过人类近180年的努力，最后一例天花病人于1976年在索马里被治愈，其后几年 不再有新病例报道，世界卫生组织遂于1980年正式宜布全世界消灭天花。这是运用免疫干 预手段控制烈性传染病获得成功的典范，是现代医学最辉煌的成就之一。应用疫苗防治天 花亦构成了真正意义上的“免疫”，免疫学这一概念由此诞生。 中国古代关于预防接种的实践 其实，早在明朝隆庆年间(1567~1572)，中国人采用“鼻苗法”预防天花已有确凿的记 载。他们从天花痊愈者皮肤痘痂制备干粉，将干粉用银管吹入健康人鼻腔（旱苗法），或将干 粉用水调和塞人鼻孔（水苗法），造成预防性轻度感染，达到免疫的效果。图11是清朝张海 鹏在（海藏癍论萃英》一书关于〈种痘心法》中水苗法接种的描述。这种采用痘痂粉的人痘接 种法(varotion)对防治天花十分有效，被认为是人类历史上进行人工免疫的首次大规模实 践。这一技术不仅遍及中国，并很快传入周边国家，于1721年被英国驻土耳其大使夫人 Montagu带入欧洲进行推广，使人痘接种在世界范围得到普及。 但是采用带有天花病毒的人痘直接进行免疫，效果和安全性很不稳定：“苗顺者十无 死，苗凶者十只八存”（张琰：《种痘新书》，1741）。尽管当时有经验的医人采用优质人痘进行 接种成功率可高达97%，然而大规模应用难免会在一些个体中出现严重的反应。因而天花 ，本章的论述，将超越一般绪论的花围。这是因为本书是在本科免疫课基础上的深入，既需突出重点和减少不必要 的重复，也需考虑系统性和全面性，因而本章将兼对未曾列人专章叙述的一些重要概念，作简要的阑述
免疫学原理 的预防最终被更为安全的牛痘接种所取代，但这已是 智期絮暂凳 19世纪的事了。现认为，我国的人痘接种法推动了其 后Jenner研制牛痘苗和Pasteur研制炭疽减毒疫苗。据 考证，Jenner在提出牛痘接种之前就是一位人痘接种 师，他本人在8岁时就因种过人痘而获天花免疫力，深 法 知人痘接种的意义和利弊。 应该说，疫苗所包含的病原微生物类型的改变（如 安 加 从人痘苗发展成为牛痘苗)，或是对微生物作减毒处 发骤鑫堡 理，可提高接种效果和减低毒性，是极为重要的措施 但其本质属于“工艺上”的改进，因为原理不变，都是基 于引人致病的病原微生物或相关的成分使机体致敏而 和 获得特异性抗病能力。显然，重要的是思想。而最早 提出“以毒攻毒”思想的可能是中国人，并首先由中国 人成功地付诸于实践。18世纪法国著名思想家Voar (1694~1778)在他最有影响的著作（哲学通信）中论及 九上 人痘接种（此时牛痘尚未出现）：“我听说100年来中国 图1-1 清朝（种痘心法） 一书中关于 人一直有此习惯（指种痘），这是被认为全世界最聪 采用水苗法进行人痘接种的记载 明、最讲礼貌的一个民族作出的伟大先例和榜 样。.倘若我们在法国曾施行种痘，也许会挽救千千万万人的生命。” Voltare死后12年，Jenner提出牛痘接种。有人认为免疫学起源于此，看来是不够确切 的。如果把有计划的大规模预防接种和免疫干预（并有确切的文字记载），作为免疫学产生 的一个经验性阶段或标志，则应当首推16世纪中国人施行的人痘接种。 二现代免疫学是生命科学的前沿 20世纪中期，免疫学从微生物学中独立出来，发展极为迅速。随着细胞生物学、分子生 物学、遗传学等学科的渗透，现代免疫学已成为生命科学的前沿领域和现代医学的支撑学科 之一。表1-1列举了30年来(1970~1999)获得Nobel医学生理学奖的免疫学家。可以看 出，在整个生命科学的获奖项目中，免疫学占了8项共14人。其比例之高，给人以深刻印 象。可见在现代生命科学和医学的发展中，免疫学一直居于前沿，地位突出，显示了强大的 生命力。 表1-1从20世纪70年代起获得Nob医学生理学奖的免疫学家 年份 获奖者 主要成就 1972 Porter RR,Edelman GM 抗体的化学结构 1977 Yaow RR 放射免疫很 1980 容合体的结和功能 1984 Milstein C.Kohler GE Jeme NK 免调节理论 生中的基因重排 ThomED,MyJ
第一章概论 3 牛痘苗传人中国在1804年，而免疫学在中国的发展则始于20世纪40年代。近代免疫 学在中国的兴起和几位先驱者的努力是分不开的。其中首推谢少文教授(1903~1992)和余 贺教授(1903~1988)。在他们和其他老一辈免疫学家的带领下，我国免疫学事业已呈现兴 旺发达的局面，教学和研究单位遍布全国，人才辈出。现时正以新的成就和姿态跨入21世 纪，迎接新的挑战。 第二节抗原、免疫原性和抗原表位 抗原和免疫原 能使机体产生体液免疫和细胞免疫的物质称为免疫原(immunogen)。因而免疫原可以 诱发特异性免疫应答，显示免疫原性(immunogenicity)。能和免疫应答产物（抗体和免疫细胞 抗原受体)相结合的物质称为抗原(antigen)。抗原和抗体等免疫应答产物起反应的特性称 为抗原性(antigenicity)。 出于习惯，对免疫原和抗原这两个名词在使用中通常不加以区分。严格说来，此处抗原 一词仅指完全抗原，即同时能显示抗原性和免疫原性的物质。半抗原(hapten)只具有抗愿 性而无免疫原性，因而半抗原可以和抗体结合却不能单独诱发免疫应答。在这个意义上，具 有免疫原性的分子都显示抗原性：但是具有抗原性的分子不一定有免疫原性。 本书中非经特别指明，抗原一词和免疫原通用。 二决定免疫原性的因素 机体免疫系统在防御性免疫应答中能否对病原体起反应，涉及构成病原体的各种大分 子（抗原）及其特性。而抗原进人机体是否诱发有效的免疫应答，还取决于接受抗原的生物 学系统的多种特性。因而免疫原性的强弱既由抗原因素决定，也和机体的生物学因素有关。 (一)决定免疫原性的抗原因素 1,异物性」后面将会提到，免疫系统具有区分自身和非己的能力。一般说，自身或自 身成分指机体胚系基因(gem line)编码的产物。但实际上，免疫系统往往将胚胎期或未成熟 免疫细胞发育时所遇到的所有抗原视为自身。这些抗原当然主要是自身成分，但如果此时 有任何非胚系基因编码的成分被引入免疫细胞发育的微环境中，免疫系统也可视其为自身。 在这个意义上，未成熟免疫细胞发育关键时期未曾接触过的物质，才能真正被机体以非己成 分或外源性抗原加以对待。 蛋白质抗原外源性的强弱和物种间胚系基因的差异程度有关。抗原来自系统发育距离 越远的物种，其外源性越突出，免疫原性也越强。牛血清白蛋白(BSA)注入牛的体内不显 示免疫原性，但引入其他动物体内则具有免疫原性，免疫原性的强弱视接受BSA的物种和 牛之间的进化距离而异，通常牛与山羊之间小于牛与兔，牛与兔之间小于牛与鸡。这就是 说，BSA作为抗原引人鸡的体内，免疫原性最强。由此推知，进化上高度保守的分子如细胞 色素C和胶原，不会有强的免疫原性。这是因为编码上述分子的胚系基因的结构在物种之 间差异很小。这一点已被实验所证明。 2.相对分子质量]理想的免疫原，其相对分子质量（简称分子量）应在100000 (100kD)以上。一般说，分子量低于5000~1000(5~10kD),免疫原性不佳
免疫学原理 3.化学组成和异质性：有关人工合成多肽的研究表明，由单一氨基酸组成的聚合物， 尽管分子量可以足够大并具外源性，但免疫原性很弱。如果由不同氨基酸(2个或2个以 上)构成共聚物，由于增加了化学复杂性，往往显示良好的免疫原性。有意义的是，如果引入 芳香族氨基酸，如酪氨酸和苯丙氨酸，免疫原性可大大提高。如以谷氨酸和赖氨酸构建聚合 物，分子量至少要30000~40000(30~40kD)方具有免疫原性；加入酪氨酸，分子量只需 10000~20000(10~20kD):若同时加人酪氨酸和苯丙氨酸，分子量低至4000即显示免疫原 性。抗原结构的异质性的提高，还依赖蛋白质形成二级、三级和四级结构。但这一点主要有 助于透发体液鱼疫即诱导抗体的产生】 4.可递呈性：第七章将提到，T细胞不识别完整的抗原分子，而是识别被抗原递呈细 胞(APC)加工过的经由MHC分子递交的抗原肽。就T细胞介导的免疫应答而言，抗原分 子能否被有效地加工和递呈，决定了这一分子的免狡原性。抗原加工中涉及溶酶体酶对抗 原分子的解离，如果组成抗原聚合物的氨基酸不是L型而是D型，则难以被酶解，免疫原性 降低。再者，易于被AP℃吞噬的不溶性大分子抗原，可有较好的免疫原性：而且，分子间的 化学结合、热凝聚，以及抗愿和不溶性基质的有效交联，皆有助于APC吞噬和提高免疫 原性。 (二)决定免被原性的生物学因素 1.宿主的遗传背景：不同MHC背景的实验动物对同一抗原产生的应答格局可以有明 显差异。由此发现了调控特异性免疫应答的免疫应答基因(Ir gene)(领衔研究者Benacerra 因而获1980年Nobel医学生理学奖)，并确认r基因产物就是MHC分子。其中T细胞的激 活起关键作用，而不同宿主带有不同的MHC等位基因分子，所递呈的抗原肽可激活不同的 T细胞克隆。这一点，将在后面的章节中详述。 2.引人抗原的剂量和途径：抗原剂量必需适当，过高或过低将导致免疫无反应或免疫 耐受(immune tolerance)。在数周内反复注射同一抗原比一次性注射效果好，因为可有效地 激发抗原特异性淋巴细胞克隆的增殖。另外，抗原的摄入途径可左右参与免疫应答的器官 和细胞的类型。如静脉注射的抗原先进人脾脏；皮下注射，抗原首先进入局部淋巴结。这些 器官中淋巴样细胞的群体结构不同，影响随后的免疫应答格局。 3.佐剂：佐剂(adjuvent)是一类可与抗原混合并共同进行免疫的物质。通常佐剂不改 变抗原本身的免疫原性，而可以提高机体的应答能力，增强对抗原的免疫应答。当抗原的免 疫原性较弱，或抗原量偏少又需多次免疫时，加用佐剂可获良好效果。佐剂作用的确切机制 朱明，估计和下列因素有关：延长抗原滞留时间；增强免疫细胞激活所需要的协同刺激信号； 诱生肉芽肿（富含巨噬细胞）的形成促进T细胞激活；刺激淋巴细胞非特异性增殖等。 三T、B细胞识别不同的抗原表位 免疫细胞通常难以借助其表面受体识别整个抗原分子，而仅识别抗原大分子上的一个 特定的部分，称为表位(epitope)或抗原决定簇(antigenic determinant)。因而表位代表了抗原 分子上的一个免疫活性区，负责和免疫细胞表面的抗原受体和抗体分子相结合。亚格说来 抗体的特异性是针对表位而不是针对完整的抗原分子。 T、B细胞对抗原的识别采取不同的方式（表1~2）。T细胞和B细胞通常识别同一抗原 分子上的不同表位，分别称为该抗原的T细胞表位和B细胞表位
第一章概 论 5 表1-2T、B细胞对抗原识别的比较 B细胞 T细 和抗原相互作用的结构 抗原-BCR二元生 抗原肽MHC-TCR三元体 对MHC分子的依赖性 不依赖 位作学特性 依装MC分子递呈抗原 要为蛋白 的线性肽段，能与MC 子结合 (一)B细胞表位的特性 (1)B细胞表位的大小由抗体分子的抗原结合部位大小所决定。而且，抗体的抗原结 合部位的形状及其氨基酸残基的组成也影响表位的体积。 (2)蛋白质抗原的B细胞表位通常由抗原表面的亲水性氨基酸残基组成，使该表位易 于接近B细胞抗原受体和游离的抗体分子。 (3)B细胞表位可由连续的或不连续的氨基酸残基组成。后者系抗原分子折叠后由多 个构型性片段组合而成，因而不连续性表位又称构型决定差【conformational determinant)。蛋 白质的变性和抗原分子的分解将破坏构型，此时，能识别天然蛋白质的抗体即不再起作用。 另外，组成不连续表位的肽链间如果由二硫键相连，则此键一旦被打断，表位即被破坏。 (4)B细胞表位通常位于抗原的柔性区，其部位具有可动性。这一特点有利于表位和 抗体结合部位呈现最佳的结构互补状态。然而抗体和柔性表位间的结合亲和力比之于抗体 和非柔性表位结合的亲和力要低。 (5)结构复杂的蛋白质抗原可带有多个相互重叠的B细胞表位，其中有一些发挥免疫 优势(immunodominant)表位的作用。 (二)T细胞表位的特性 前已叙及，T细胞不识别可溶性的天然抗原，而是识别经过加工并由MHC分子递交的 抗原片段。换言之，完整抗原上的T细胞表位，即使仅包括几个氨基酸残基，也不能直接被 T细胞识别。因而表达T细胞表位的抗原必需有可递呈性，而且表位的形成涉及APC和靶 细胞对抗原的加工处理（详见第七章）。既然T细胞识别的是经过酶解、加工和递呈的抗原 片段，则原有的抗原分子是否保持其构型并不重要，亦不会影响T细胞表位的主要特性。这 些特性指的是： (I)经抗原加工产生的杭原肽，参与构成T细胞识别中的三元体结构即MHC抗原 肽TCR,三元体中的肽段参与形成T细胞表位。 (2)三元体中进人MHC分子抗原结合凹槽(antigen-combining cleft)中的小肽，通常以其 两端的铺着残基(anchor residue)和MHC凹槽内壁结合，中间的隆起部分直接供TCR识别 (图1-2). CA立 (3)和B细胞表位通常显露于抗原表面不同，T细胞表位往往藏于蛋自质分子之内。 表明B细胞表位和T细胞表位在同一抗原分子上分立。 (4)特定抗原的T细胞免疫优势表位是否表达，取决于是否出现能够识别并递呈这 表位的特定MHC等位基因分子，亦即取决于该个体遗传上是否得到相应的MHC等位基因。 因而带有不同MC等位基因的个体，递呈优势表位能力往往不同，由此可能造成个体间对 同一抗原免疫应答能力的差异