《医学遗传学》课程教学资源（教材讲义）第十二章 多基因遗传病

第十二章多基因遗传病 一些常见病或多发畸形,它们的发病率并不低,一般在0.1% 1%,有一定的遗传基础,有家族聚集现象,但患者同胞发病远低于 1/2或1/4,一般在1%~10%左右。发病还受到环境因素的影响。这 种发病有一定多基因遗传基础的一类复杂疾病,称为多基因遗传病 Complex genetic Disorders Hypertension, cancer, manic-depressive psychosis, and schizophenia are common complex genetic disorders. The genetic components of all these have been difficult to identify. Most are heterogeneous, and a large part of their analysis will involve dissecting the heterogeneity, finding genes responsible for different genetic forms, and establishing rsik factors separate from the genetic background, that increase the probabil ity that the disease will develop in an individual patient. although in principle the methods of genetic linkage analysis can be applied to multifactorial or polygenic traits, in practice this will be quite difficult 第一节精神分裂症 精神分裂症( schizophrenia,SZ,OMIN#181500)是一种较为常 见的病因不明的精神障碍性疾病。其终生发生率为1%,社会负担居 各类疾病的第四位(据WHO资料)。城乡之间发病率有差异,城市居 民发病率(7.11%)明显高于农村(4.26%)。经济收入高低不同有差 异,收入水平低的发生率(10.16%)高于经济收入水平的居民 (475%)。女性发生率高于男性(比例为1.6:1

- 1 - 第十二章 多基因遗传病 一些常见病或多发畸形，它们的发病率并不低，一般在 0.1%～ 1%，有一定的遗传基础，有家族聚集现象，但患者同胞发病远低于 1/2 或 1/4，一般在 1%～10%左右。发病还受到环境因素的影响。这 种发病有一定多基因遗传基础的一类复杂疾病，称为多基因遗传病。 Complex Genetic Disorders Hypertension, cancer, manic-depressive psychosis, and schizophrnia are common complex genetic disorders. The genetic components of all these have been difficult to identify. Most are heterogeneous, and a large part of their analysis will involve dissecting the heterogeneity, finding genes responsible for different genetic forms, and establishing rsik factors, separate from the genetic background, that increase the probability that the disease will develop in an individual patient. Although in principle the methods of genetic linkage analysis can be applied to multifactorial or polygenic traits, in practice this will be quite difficult. 第一节 精神分裂症 精神分裂症（schizophrenia，SZ，OMIN#181500）是一种较为常 见的病因不明的精神障碍性疾病。其终生发生率为 1％，社会负担居 各类疾病的第四位（据 WHO 资料）。城乡之间发病率有差异，城市居 民发病率（7.11％）明显高于农村（4.26％）。经济收入高低不同有差 异，收入水平低的发生率（10.16％）高于经济收入水平的居民 （4.75％）。女性发生率高于男性（比例为 1.6︰1）

精神分裂症临床特征 精神分裂症的临床表现比较复杂。多起病于青壮年,具有特征性 的思维、情绪和行为互不协调、联想散漫、情感淡漠、言行怪异、脱 离现实等多方面的障碍,一般无意识及智力障碍,病程多迁延。临床 特征表现在以下几方面。 (一)联想障碍 联想过程缺乏连贯性和逻辑性是精神分裂症的特征性症状。其特 点表现在言谈或书写文章时出现词不达意,言语支离破碎,思维松驰 或思维活跃但不规律,这些都是精神分裂症病人思维联想过程带有特 征性的症状。 (二)情感淡漠、情感不协调 精神分裂症病人病情较轻时,仅表现对周围的任何人欠关心和体 贴。当病情重时,病人则表现为反应迟钝,对生活和学习兴趣减小。 病情再继续发展病人情感日益淡漠,甚至对失去亲人极大悲哀的事, 也表现很淡。最后病人丧失对周围环境的情感联系。但在情感淡漠时, 病人会出现情感倒错。如病人可因琐事而勃然暴怒,有时或含笑谈自 已不幸的遭遇。 (三)意志活动减退或缺乏 病人活动减少,缺乏主动性,行为变得孤僻、被动、退缩等意志 减退症状。如无故旷课或旷工、不注意清洁卫生(长期不洗澡、不理 发)、终日无所事事。有时会出现意向倒错,如吃一些不能吃的东西 (如肥皂、污水),或自伤身体某部位等。 (四)幻觉、妄想和紧张症症候群 幻觉、妄想和紧张症症候群并不是所有的精神分裂症病人均具 备。精神分裂症的幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实。如幻听一些使 病人不愉快内容,有命令性幻听、评论性幻听或思维呜响(听倒分析 自己思想或将自己思维广播与众)。有时病人沉醉在幻听中而自语、 自笑,有时出现幻味、幻触和幻嗅,甚至有的病人出现人格解体的幻 觉(如脑袋离体、自我分成2个或3个等)。妄想也见于其他精神疾

- 2 - 一、精神分裂症临床特征 精神分裂症的临床表现比较复杂。多起病于青壮年，具有特征性 的思维、情绪和行为互不协调、联想散漫、情感淡漠、言行怪异、脱 离现实等多方面的障碍，一般无意识及智力障碍，病程多迁延。临床 特征表现在以下几方面。 （－）联想障碍 联想过程缺乏连贯性和逻辑性是精神分裂症的特征性症状。其特 点表现在言谈或书写文章时出现词不达意，言语支离破碎，思维松驰 或思维活跃但不规律，这些都是精神分裂症病人思维联想过程带有特 征性的症状。 （二）情感淡漠、情感不协调 精神分裂症病人病情较轻时，仅表现对周围的任何人欠关心和体 贴。当病情重时，病人则表现为反应迟钝，对生活和学习兴趣减小。 病情再继续发展病人情感日益淡漠，甚至对失去亲人极大悲哀的事， 也表现很淡。最后病人丧失对周围环境的情感联系。但在情感淡漠时， 病人会出现情感倒错。如病人可因琐事而勃然暴怒，有时或含笑谈自 已不幸的遭遇。 （三）意志活动减退或缺乏 病人活动减少，缺乏主动性，行为变得孤僻、被动、退缩等意志 减退症状。如无故旷课或旷工、不注意清洁卫生（长期不洗澡、不理 发）、终日无所事事。有时会出现意向倒错，如吃一些不能吃的东西 （如肥皂、污水），或自伤身体某部位等。 （四）幻觉、妄想和紧张症症候群 幻觉、妄想和紧张症症候群并不是所有的精神分裂症病人均具 备。精神分裂症的幻觉和妄想内容较荒谬和脱离现实。如幻听一些使 病人不愉快内容，有命令性幻听、评论性幻听或思维鸣响（听倒分析 自己思想或将自己思维广播与众）。有时病人沉醉在幻听中而自语、 自笑，有时出现幻味、幻触和幻嗅，甚至有的病人出现人格解体的幻 觉（如脑袋离体、自我分成 2 个或 3 个等）。妄想也见于其他精神疾

病,不是精神分裂症特征性症状 (五)缺乏自知力 绝大多数精神分裂症病人并不认为自己病态是由于自身患病所 致,而坚持认为是由于某些人的恶意加害自己,精神分裂症病人不承 认自己有病,也不愿意接受治疗,这是精神分裂症的特点。以上均为 精神分裂症自知力受损害所致 精神分裂症的症状,可因疾病的类型、发病阶段有很大不同。在 急性阶段,临床症状以幻觉、妄想等症状为主;在慢性阶段则以思维 贫乏、情感淡漠、意志缺乏、孤僻内向等症状为主。 精神分裂症通常为进行性发展,病程可反复波动。本病目前尚无 实验诊断方法,仅靠临床症状诊断,因此,出现许多漏诊或误诊。随 着医学遗传学研究的进展,发现精神分裂症发病与遗传因素有关,并 且随着分子遗传学研究结果显示,一些候选基因与精神分裂症发生有 关联性。为此,定位和克隆精神分裂症的致病基因或易感基因,将有 助于精神分裂症的分子病因学的研究,也为临床上精神分裂症的基因 诊断和基因治疗奠定分子基础。 精神分裂症发生的遗传因素 精神分裂症是一种非经典的孟德尔遗传的多基因遗传病,其涉及 的遗传因素十分复杂,近年来经过大量的家系研究、双生子研究、寄 养子女研究显示,遗传因素在精神分裂症的发病过程中起着非常重要 的作用,其遗传度约为70%~85%。但有一定的环境因素,如妊娠期 间病毒感染、出生时并发室息以及社会环境等。随着人类基因组计划 的完成及人类疾病组计划的进展,现已利用某些遗传标记定位和克隆 了许多与神经精神生理活动有关的基因。这些研究成就的取得推动了 人类从分子水平上探索精神分裂症发病的病因的热情。 精神分裂症的发生存在着遗传基础,这已是不可质疑的事实。细 胞遗传学家从20世纪60年代开始,对精神分裂患者进行了大量的染 色体研究工作。近半个世纪来已报道的精神分裂症患者染色体异常类

- 3 - 病，不是精神分裂症特征性症状。 （五）缺乏自知力 绝大多数精神分裂症病人并不认为自己病态是由于自身患病所 致，而坚持认为是由于某些人的恶意加害自己，精神分裂症病人不承 认自己有病，也不愿意接受治疗，这是精神分裂症的特点。以上均为 精神分裂症自知力受损害所致。 精神分裂症的症状，可因疾病的类型、发病阶段有很大不同。在 急性阶段，临床症状以幻觉、妄想等症状为主；在慢性阶段则以思维 贫乏、情感淡漠、意志缺乏、孤僻内向等症状为主。 精神分裂症通常为进行性发展，病程可反复波动。本病目前尚无 实验诊断方法，仅靠临床症状诊断，因此，出现许多漏诊或误诊。随 着医学遗传学研究的进展，发现精神分裂症发病与遗传因素有关，并 且随着分子遗传学研究结果显示，一些候选基因与精神分裂症发生有 关联性。为此，定位和克隆精神分裂症的致病基因或易感基因，将有 助于精神分裂症的分子病因学的研究，也为临床上精神分裂症的基因 诊断和基因治疗奠定分子基础。 二、精神分裂症发生的遗传因素 精神分裂症是一种非经典的孟德尔遗传的多基因遗传病，其涉及 的遗传因素十分复杂，近年来经过大量的家系研究、双生子研究、寄 养子女研究显示，遗传因素在精神分裂症的发病过程中起着非常重要 的作用，其遗传度约为 70%～85%。但有一定的环境因素，如妊娠期 间病毒感染、出生时并发窒息以及社会环境等。随着人类基因组计划 的完成及人类疾病组计划的进展，现已利用某些遗传标记定位和克隆 了许多与神经精神生理活动有关的基因。这些研究成就的取得推动了 人类从分子水平上探索精神分裂症发病的病因的热情。 精神分裂症的发生存在着遗传基础，这已是不可质疑的事实。细 胞遗传学家从 20 世纪 60 年代开始，对精神分裂患者进行了大量的染 色体研究工作。近半个世纪来已报道的精神分裂症患者染色体异常类

型包括:①脆性染色体畸变,已发现的脆性位点有8q24和19p13;② 相互易位t(1;7)(p22;q22);③部分三体:异常片段在5qll-q13、 5p141以及8号三体;④倒位异常:9p11~9q13、4p152~q21;⑤缺 失异常22q111、5q21~q23.1;⑥非整倍体等。这些染色体畸变只出 现在个别精神分裂症患者,因而并非是该病的特异性变异。目前,尚 未得到染色体畸变与精神分裂相关的证据,但染色体畸变部位的发 现,将有助于精神分裂症易感基因的筛选及定位 近年来,应用关联分析方法和分子遗传学基因检测技术,发现精 神分裂症与补体多态性、HLA多态性、多巴胺受体( Dopamine d-s receptor,DRD1~DRD)基因多态性、5-羟色胺受体2A (5 hydroxytryptamine type2 a-receptor,5HIR2A)基因多态性、儿 茶酚-O-甲基转移酶( catechol-o- methyl transferase,OOMT)、细胞色 素P4s( cytochrome p4s0,CYP)、载脂蛋白E( Apolipoprotein,ApoE)、 钙离子激活的钾离子通道( calcium-activated potassium channels)家族 成员之一的KCNN3动态突变等存在关联性。 )DRD3基因 多巴胺是一种十分重要的神经递质,对调节人体的精神神经活动 具有重要作用。近30多年来,多巴胺过量在神经传递中一直被为认 是导致精神分裂症的主要原因。因此多巴胺受体基因亦被认为是精神 分裂症的重要候选基因。鉴于临床上的许多精神分裂症的治疗药物均 为多巴胺D2受体( dopamine d2 receptor,DRD2)的阻断剂,DRD 受体基因也因此成为精神分裂症易感基因的候选对象。①DRD2基因 位于11q221~223,大多数资料显示DRD2基因与精神分裂症的易感 性无关,而在日本则发现精神分裂患者的DRD2基因第141位C碱基 缺失频率显著降低,而在英国白人中DRD2基因的141位C缺失显著 增高;②DRD3基因位于3q133,在第一外显子的第9个密码子存在 由Ser/G替代形成BalⅡ限制性片段长度多态性位点。该基因主要在 端脑、伏隔核、α allegra氏岛以及其它边缘系统(如嗅体、海马和乳 头体)进行特异表达。与思维、情感等功能有关。研究表明DRD3的 Ser/ Gly BalⅡ限制性片段多态性与精神分裂症发生有相关性。因此

- 4 - 型包括：①脆性染色体畸变，已发现的脆性位点有 8q24 和 19p13；② 相互易位 t（1；7）（p22；q22）；③部分三体：异常片段在 5q11～q13、 5p14.1 以及 8 号三体；④倒位异常：9p11～9q13、4p15.2～q21；⑤缺 失异常 22q11.1、5q21～q23.1；⑥非整倍体等。这些染色体畸变只出 现在个别精神分裂症患者，因而并非是该病的特异性变异。目前，尚 未得到染色体畸变与精神分裂相关的证据，但染色体畸变部位的发 现，将有助于精神分裂症易感基因的筛选及定位。 近年来，应用关联分析方法和分子遗传学基因检测技术，发现精 神分裂症与补体多态性、HLA 多态性、多巴胺受体（Dopamine D1~5 receptor ， DRD1 ～ DRD5 ） 基 因 多 态 性 、 5- 羟色胺受体 2A （5-hyhdroxytryptamine type 2a-receptor，5-HTR2A）基因多态性、儿 茶酚-O-甲基转移酶（catechol-o-methyl transferase，COMT）、细胞色 素 P450（cytochrome p450，CYP）、载脂蛋白 E（ApolipoproteinE，ApoE）、 钙离子激活的钾离子通道（calcium-activated potassium channels）家族 成员之一的 KCNN3 动态突变等存在关联性。 （一）DRD3基因 多巴胺是一种十分重要的神经递质，对调节人体的精神神经活动 具有重要作用。近 30 多年来，多巴胺过量在神经传递中一直被为认 是导致精神分裂症的主要原因。因此多巴胺受体基因亦被认为是精神 分裂症的重要候选基因。鉴于临床上的许多精神分裂症的治疗药物均 为多巴胺 D2 受体（dopamine D2 receptor，DRD2）的阻断剂，DRD2 受体基因也因此成为精神分裂症易感基因的候选对象。①DRD2 基因 位于 11q22.1～22.3，大多数资料显示 DRD2基因与精神分裂症的易感 性无关，而在日本则发现精神分裂患者的 DRD2基因第 141 位 C 碱基 缺失频率显著降低，而在英国白人中 DRD2基因的 141 位 C 缺失显著 增高；②DRD3基因位于 3q13.3，在第一外显子的第 9 个密码子存在 由 Ser/Gly 替代形成 BalⅡ限制性片段长度多态性位点。该基因主要在 端脑、伏隔核、Callegia 氏岛以及其它边缘系统（如嗅体、海马和乳 头体）进行特异表达。与思维、情感等功能有关。研究表明 DRD3的 Ser/Gly BalⅡ限制性片段多态性与精神分裂症发生有相关性。因此

该基因成为精神分裂症重要的候选基因;③DRD4基因位于1lp15.5 与DRD2和DRD3都有明显的同源性,并且发现DRD4的第521位C T存在多态性及第3外显48bp重要片段的多态性显示与精神分裂症 的微弱关联;④目前为止,尚无证据证明DRD1和DRD这两个基因 与精神分裂症成相关性。 (二)5HTR2A基因 神经递质中另一种重要成分是5-羟色胺。它是通过受体介导来调 节人的神经活动。在人体中5-HTR由多种类型蛋白质组成一个蛋白家 族。其中5-HIR2A基因定位13q14,其基因产物是由471个氨基酸组 成的G蛋白偶联受体,特异的分布在带状核、嗅结体、新皮质Ⅰ和Ⅴ 层、梨状皮质和嗅前体。研究发现5-HR2A基因的第102位T→C的 限制性片段长度多态性位点是理想的遗传标记。目前临床上使用的 些抗精神分裂症新药,均是特异性地作用于5-HIR2A而产生药效的, 这些研究提示,5-HTR2A基因可能与精神分裂症的病理变化有关 (三)HLA HLA是人类基因组中多态性最丰富的基因群,HLA直接决定着 免疫排斥反应。某些精神分裂症亚型患者存在自身免疫现象,从而人 们推测HLA可能参与精神分裂症的发病过程。大量研究证明HLA-A1、 A2、A9、Bs、CW4、DRg等与精神分裂症呈正相关,HA-DR4、DQB1 与精神分裂症呈负相关 (四)KCNN3 19%6年 Kohle等从人脑和小鼠脑中分离出编码一种较小的钙激活 钾离子通道蛋白的cDNA家族,并将该家族的三个成员命名为 KCNN1、KCNN2、KCNN3时隔2年 Chandy等鉴定了人类的KCNN3 的cDNA,其基因编码731个氨基酸多肽链,在基因内靠近5′端的 区域含有两个CAG三核苷酸重复序列,第二个CAG重复序列最常见 多态性,而且研究结果发现,精神分裂症患者中较大CAG重复等位 片段频率显著高于正常人,KCNN3基因较大的CAG重复片段与精神 分裂症之间存在中等强度的相关。但也有资料不支持这个结论。如 Hani等发现爱尔兰人群精神分裂症与KCNN3的CAG大片段等位基因

- 5 - 该基因成为精神分裂症重要的候选基因；③DRD4基因位于 11p15.5， 与 DRD2和 DRD3都有明显的同源性，并且发现 DRD4的第 521 位 C →T存在多态性及第3外显48bp 重要片段的多态性显示与精神分裂症 的微弱关联；④目前为止，尚无证据证明 DRD1和 DRD5这两个基因 与精神分裂症成相关性。 （二）5-HTR2A 基因 神经递质中另一种重要成分是 5-羟色胺。它是通过受体介导来调 节人的神经活动。在人体中 5-HTR 由多种类型蛋白质组成一个蛋白家 族。其中 5-HTR2A 基因定位 13q14，其基因产物是由 471 个氨基酸组 成的 G 蛋白偶联受体，特异的分布在带状核、嗅结体、新皮质Ⅰ和Ⅴ 层、梨状皮质和嗅前体。研究发现 5-HTR2A 基因的第 102 位 T→C 的 限制性片段长度多态性位点是理想的遗传标记。目前临床上使用的一 些抗精神分裂症新药，均是特异性地作用于 5-HTR2A 而产生药效的， 这些研究提示，5-HTR2A 基因可能与精神分裂症的病理变化有关。 （三）HLA HLA 是人类基因组中多态性最丰富的基因群，HLA 直接决定着 免疫排斥反应。某些精神分裂症亚型患者存在自身免疫现象，从而人 们推测HLA 可能参与精神分裂症的发病过程。大量研究证明HLA-A1、 A2、A9、B5、CW4、DR8等与精神分裂症呈正相关，HLA-DR4、DQB1 与精神分裂症呈负相关。 （四）KCNN3 1996年Kohle等从人脑和小鼠脑中分离出编码一种较小的钙激活 钾离子通道蛋白的 cDNA 家族，并将该家族的三个成员命名为 KCNN1、KCNN2、KCNN3。时隔 2 年 Chandy 等鉴定了人类的 KCNN3 的 cDNA，其基因编码 731 个氨基酸多肽链，在基因内靠近 5′端的 区域含有两个 CAG 三核苷酸重复序列，第二个 CAG 重复序列最常见 多态性，而且研究结果发现，精神分裂症患者中较大 CAG 重复等位 片段频率显著高于正常人，KCNN3基因较大的 CAG 重复片段与精神 分裂症之间存在中等强度的相关。但也有资料不支持这个结论。如 Hani等发现爱尔兰人群精神分裂症与KCNN3的CAG大片段等位基因

多态性不存在相关性 随着人类精神疾病基因组计划中引用DNA芯片的研制及SNPs 图谱绘制,人们必定能克隆精神分裂症的致病基因,达到提高精神疾 病诊断的可靠性,并将基因技术引入临床实际工作。 第二节糖尿病 糖尿病( diabetes mellitus,DM)是一种常见多发的与遗传因素有 关的复杂性疾病。其患病人数正随着人民生活水平提高、人口老化、 生活方式改变以及诊断技术的进步而迅速增加。欧美人群DM患病率 达2%~3%,我国已上升到3.1%(1996)。据1997年WHO报告,全 世界约有1.35亿DM患者,预测到2025年将上升到3亿。在发达国 家DM是继心血管疾病和肿癌的第三大非传染性疾病。DM已成为世 界上第五位死亡主因,成为严重威胁人类健康的全球性公共卫生问 题 糖尿病的临床特征 DM的病因及发病机制尚未完全阐明。胰岛病变致胰岛素分泌缺 乏或延迟,抗胰岛素抗体产生,胰岛素受体缺陷或受体靶组织对胰岛 素敏感性降低等构成DM发病主要环节。临床表现为以慢性血糖升髙 为特征的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱的综合征。1999年WHO 咨询委员会采纳了美国糖尿病协会1997年提出的关于更新DM分型 和诊断标准的建设及报告内容。新的DM分型中废除DM过去沿用的 胰岛素依赖性DM(IDDM)和非胰岛素依赖性DM(NDDM)的名 称,并以阿拉伯字1和2取代过去I型和Ⅱ型DM中的罗马字I和Ⅲ, 取消与营养相关性糖尿病(MRDM),将其归为特殊类型中胰腺外分 泌疾病所致的DM。2型DM的发病率占90%~95% 1型DM属于自身免疫性疾病。这类患者由于胰岛β细胞膜上

- 6 - 多态性不存在相关性。 随着人类精神疾病基因组计划中引用 DNA 芯片的研制及 SNPS 图谱绘制，人们必定能克隆精神分裂症的致病基因，达到提高精神疾 病诊断的可靠性，并将基因技术引入临床实际工作。 第二节 糖尿病 糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种常见多发的与遗传因素有 关的复杂性疾病。其患病人数正随着人民生活水平提高、人口老化、 生活方式改变以及诊断技术的进步而迅速增加。欧美人群 DM 患病率 达 2%～3%，我国已上升到 3.1%（1996）。据 1997 年 WHO 报告，全 世界约有 1.35 亿 DM 患者，预测到 2025 年将上升到 3 亿。在发达国 家 DM 是继心血管疾病和肿癌的第三大非传染性疾病。DM 已成为世 界上第五位死亡主因，成为严重威胁人类健康的全球性公共卫生问 题。 一、糖尿病的临床特征 DM 的病因及发病机制尚未完全阐明。胰岛病变致胰岛素分泌缺 乏或延迟，抗胰岛素抗体产生，胰岛素受体缺陷或受体靶组织对胰岛 素敏感性降低等构成 DM 发病主要环节。临床表现为以慢性血糖升高 为特征的碳水化合物、蛋白质、脂肪代谢紊乱的综合征。1999 年 WHO 咨询委员会采纳了美国糖尿病协会 1997 年提出的关于更新 DM 分型 和诊断标准的建设及报告内容。新的 DM 分型中废除 DM 过去沿用的 胰岛素依赖性 DM（IDDM）和非胰岛素依赖性 DM（NIDDM）的名 称，并以阿拉伯字1 和2 取代过去Ⅰ型和Ⅱ型DM中的罗马字Ⅰ和Ⅱ， 取消与营养相关性糖尿病（MRDM），将其归为特殊类型中胰腺外分 泌疾病所致的 DM。2 型 DM 的发病率占 90%～95%。 1 型 DM 属于自身免疫性疾病。这类患者由于胰岛β细胞膜上

HLA-类基因异常表达,使得β细胞成为抗原递呈细胞,在环境因素 (病毒感染等)作用下,免疫反应被激活,产生自身抗体,导致胰岛 细胞炎症,演变而成为DM 2型DM的发病多为植物神经类型,表现为副交感神经张力增加, 交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。2型DM患者随年 龄增长,出现胰岛β细胞数目减少,胰岛素分泌缺陷或终未器宫对胰 岛素产生抗性,导致糖尿病。老化过程中胰岛素原合成减少16%~ 39%。 表12-11型DM和2型DM主要特征比较 特征 1型DM 2型DM 发病年龄 通常小于40岁 通常大于40岁 胰岛素分泌 部分有 胰岛素抵抗 无不有 自身免疫 肥胖 不常见 常见 单卵双生一致性 0.35~0.50 同胞再发风险 1%~6% 109~15% 、糖尿病发生的遗传因素 DM的发病具有遗传基础,95%以上属于多基因遗传病,并且环 境因素的影响也很重要,但却出现很强的遗传异质性。例如,1992年 Ballinger首次报道了一个DM家系,有明显母系遗传特点,伴有感觉 神经耳聋,在该家系中发现一例 mtdNA104Kb缺失,相继 Van den Ouwd和 Reardon在同样存在母系遗传伴感觉神经耳聋的家系中,又 发现了mDNA中tRNA基因3243bpA→G的突变。而且该种突变已 累积报道45个家庭199例2型DM患者带有同样突变位点,其中82% 患有DM。说明该位点与2型DM有相关性。在临床中1型和2型 DM是完全不同的疾病,其病因、病程和遗传学也有很大差异

- 7 - HLA-Ⅱ类基因异常表达，使得β细胞成为抗原递呈细胞，在环境因素 （病毒感染等）作用下，免疫反应被激活，产生自身抗体，导致胰岛 细胞炎症，演变而成为 DM。 2 型 DM 的发病多为植物神经类型，表现为副交感神经张力增加， 交感神经张力减弱导致低血糖倾向及多吃、肥胖。2 型 DM 患者随年 龄增长，出现胰岛β细胞数目减少，胰岛素分泌缺陷或终未器宫对胰 岛素产生抗性，导致糖尿病。老化过程中胰岛素原合成减少 16%～ 39%。 表 12-1 1 型 DM 和 2 型 DM 主要特征比较 特征 1 型 DM 2 型 DM 发病年龄 胰岛素分泌 胰岛素抵抗 自身免疫 肥胖 单卵双生一致性 同胞再发风险 通常小于 40 岁 无 不 有 不常见 0.35～0.50 1%～6% 通常大于 40 岁 部分有 有 无 常见 0.90 10%~15% 二、糖尿病发生的遗传因素 DM 的发病具有遗传基础，95%以上属于多基因遗传病，并且环 境因素的影响也很重要，但却出现很强的遗传异质性。例如，1992 年 Ballinger 首次报道了一个 DM 家系，有明显母系遗传特点，伴有感觉 神经耳聋，在该家系中发现一例 mtDNA10.4Kb 缺失，相继 Van den Ouwd 和 Reardon 在同样存在母系遗传伴感觉神经耳聋的家系中，又 发现了 mtDNA 中 tRNA 基因 3243bpA→G 的突变。而且该种突变已 累积报道45 个家庭 199 例2 型DM患者带有同样突变位点，其中 82% 患有 DM。说明该位点与 2 型 DM 有相关性。在临床中 1 型和 2 型 DM 是完全不同的疾病，其病因、病程和遗传学也有很大差异

(一)1型DM的发病 筛査1型DM的易感基因仍然是探索该病病因的主要途经。 Davies 等对1型DM采用患病同胞分析方法,用分布在整个基因组上的290 个遗传标志进行基因组扫描,在众多筛查的基因型(55000个)中, 患病同胞对显示显著共有标志者,存在20个不同染色体区,其中有 10个候选区显示共有标志的显著性达p<0.005水平,如表122所示。 表122经患病同胞对分析1型DM易感基因 染色体 被选作的 基因座位 最高lod值相对风险易感性(%) 定位区域 遗传标记 IDDM1 HLA-DQB 7.3 IDDM lP15.5 INSVNTR IDDM3 DI5S107 IDDM IDDM5 1q13 FGF3 3.4 IDDM6 IDDM7 6q24q27 ESR 2.0 IDDMs DI8S64 IDDMq D2S152 IDDM1O D6S264 IDDMI1 3q21-q25 D3S1576 IDDM12 l0q11.2-q11.2Dl0s193 IDDM12 14q24.3 DI4S48 IDDM14 2q33 D2S1391 IDDM13 D2S301 IDDM14 未定 未定 IDDM14 6a21 D6S238 经分析可见HLA多态性对IDDM1基因座有强烈易感效应 DQA*0301、DQB1米0302、DQB1*0301与1型DM有关联,DQa链 52位为非精氨酸、DQβ链57位为非天冬氨酸时显示对1型DM有强 烈易感性。DRB1的DR3与DQB1*0201之间有连锁不平衡,DRB1的

- 8 - （一）1 型 DM 的发病 筛查1型DM的易感基因仍然是探索该病病因的主要途经。Davies 等对 1 型 DM 采用患病同胞分析方法，用分布在整个基因组上的 290 个遗传标志进行基因组扫描，在众多筛查的基因型（55000 个）中， 患病同胞对显示显著共有标志者，存在 20 个不同染色体区，其中有 10 个候选区显示共有标志的显著性达 p﹤0.005 水平，如表 12-2 所示。 表 12-2 经患病同胞对分析 1 型 DM 易感基因 基因座位 染色体 定位区域 被选作的 遗传标记 最高 lod 值 相对风险 易感性（%） IDDM1 6p21.3 HLA-DQB 7.3 3.1 42 IDDM2 11P15.5 INSVNTR 2.1 1.3 10 IDDM3 15q26 D15S107 ？ ? ? IDDM4 IDDM5 11q13 FGF3 3.4 1.3 ? IDDM6 IDDM7 6q24q27 ESR 2.0 ? ? IDDM8 18q21 D18S64 - - _ IDDM9 2q31 D2S152 - - - IDDM10 6q27 D6S264 - - - IDDM11 3q21-q25 D3S1576 - - - IDDM12 10q11.2-q11.2 D10S193 - - - IDDM12 14q24.3 D14S48 - - - IDDM14 2q33 D2S1391 - - - IDDM13 2q34 D2S301 - - - IDDM14 未定 未定 - - - IDDM14 6q21 D6S238 - - - 经分析可见 HLA 多态性对 IDDM1 基因座有强烈易感效应。 DQA1*0301、DQB1*0302、DQB1*0301 与 1 型 DM 有关联，DQα链 52 位为非精氨酸、DQβ链 57 位为非天冬氨酸时显示对 1 型 DM 有强 烈易感性。DRB1的 DR3与 DQB1*0201 之间有连锁不平衡，DRB1的

DR DRB1的DR4与DQA1*0301之间有连锁不平衡,所以DR3和DR 也显示与1型DM关联。同时又查出二个可信的新确定的基因座位: IDDM4和IDDM (二)2型DM的发病 2型DM是异质性很强的多基因遗传病,并且受环境因素的重要 影响。对2型DM易感基因的研究目前主要采用两种方法,即候选基 因法和以基因组扫描为基础的定位克隆法。目前国际上已经研宄过近 250多种候选基因,但只发现少数几个在特殊的DM类型中呈现出一 定的相关性。 Mahtani在观察分析芬兰地区的2型DM家系中发现, 12q的D12S1349存在2型DM易感基因,并命名为 NIDDM2。另外, 载脂蛋白A2被认为是2型DM的候选基因。近年来研究发现在20 号染色体长臂上存在许多重要的2型DM的候选基因,已报道的有肝 细胞核因子4a(HNF4 mODY1)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PCK) 基因、 agouti signaling protein(ASP)、HNF3β、磷脂酶CGl(PLCG1) 和 CCAAT增强子结合蛋白B(C/EBP-β)等。可以预见,几年内将会 出现更多的报道,这些研究必将最终定位和克隆DM的致病基因。 第三节哮喘 支气管哮喘( bronchial asthma)或哮喘是一种以气道炎症、气道 高反应性和可逆性气道阻塞为特征的呼吸疾病。该病病因复杂,受遗 传因素和环境因素影响。患病率和死亡率在很多国家呈上升趋势。世 界各地患病率为1%~4%我国华南地区为069%,北京地区为529% 以儿童多见,男性发病率略多于女性,农村多于城市,有季节和时间 性发病特点,如冬季或夜间常发作 、哮喘的临床特征 哮喘是以过敏原或非过敏原因素引起的支气管反应性增高的疾

- 9 - DR DRB1的 DR4与 DQA1*0301 之间有连锁不平衡，所以 DR3和 DR4 也显示与 1 型 DM 关联。同时又查出二个可信的新确定的基因座位： IDDM4和 IDDM5。 （二）2 型 DM 的发病 2 型 DM 是异质性很强的多基因遗传病，并且受环境因素的重要 影响。对 2 型 DM 易感基因的研究目前主要采用两种方法，即候选基 因法和以基因组扫描为基础的定位克隆法。目前国际上已经研究过近 250 多种候选基因，但只发现少数几个在特殊的 DM 类型中呈现出一 定的相关性。Mahtani 在观察分析芬兰地区的 2 型 DM 家系中发现， 12q 的 D12S1349 存在 2 型 DM 易感基因，并命名为 NIDDM2。另外， 载脂蛋白 A2 被认为是 2 型 DM 的候选基因。近年来研究发现在 20 号染色体长臂上存在许多重要的 2 型 DM 的候选基因，已报道的有肝 细胞核因子 4a（HNF-4aMODY1）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PCK） 基因、agouti signaling protein （ASP）、HNF-3、磷脂酶 C-G1（PLCG1） 和 CCAAT 增强子结合蛋白 B（C/EBP-）等。可以预见，几年内将会 出现更多的报道，这些研究必将最终定位和克隆 DM 的致病基因。 第三节 哮喘 支气管哮喘（bronchial asthma）或哮喘是一种以气道炎症、气道 高反应性和可逆性气道阻塞为特征的呼吸疾病。该病病因复杂，受遗 传因素和环境因素影响。患病率和死亡率在很多国家呈上升趋势。世 界各地患病率为 1%～4%。我国华南地区为0.69%，北京地区为 5.29%。 以儿童多见，男性发病率略多于女性，农村多于城市，有季节和时间 性发病特点，如冬季或夜间常发作。 一、哮喘的临床特征 哮喘是以过敏原或非过敏原因素引起的支气管反应性增高的疾

病。是通过神经体液而导致气道可逆性的痉挛、狭窄。临床上表现为 发作时带有哮鸣音的呼气性呼吸困难,可持续数分钟至数小时,可自 行或治疗后缓解,严重时可持续数日或数周,反复发作;长期反复发 作哮喘可并发慢性支气管炎或肺气肿。 哮喘可大致分为外源性和内源性二大类,但又可根据病因、产生 机制和防治不同,分为吸入型(外源性)、感染型(内源性)、运动型、 药物型和混合型,以前两型多见。外源性哮喘常于幼年发病,具有明 显的对过敏原的多态反应史。内源性哮喘常于成年发病,支气管迷走 神经反应性增高,倾向于常年发作,且较为严重。外源性和内源性哮 喘在发病过程中可互相影响而混合存在 各型哮喘共同的支气管病理改变主要是支气管平滑肌痉挛、粘膜 水肿及炎细胞浸润,管壁腺体过度分泌入管腔形成粘液栓,从而引起 支气管阻塞。目前对其产生机制尚不清楚。一般认为外源性哮喘产生 与免疫反应异常有关,而内源性哮喘多因为植物神经功能紊乱所致。 、哮喘发生的遗传因素 近20年来,通过基因组扫描、候选基因技术和连锁分析等方法, 确认哮喘是一种复杂的多基因病,有家族聚集性的特点。它的发生、 发展由宿主遗传易感性和环境暴露相互作用所决定。研究表明多个染 色体上的基因与哮喘相关,主要集中在5q、6p、1lq、12q、14q、19 等 对哮喘的研究表明,过敏性哮喘与特应性体质有密切关系。特应 性体质者的lgE高亲合力受体基因(FcεR1-B)经与遗传标志Dl!S917 连锁分析,定位于1lq13;对一过敏性哮喘的大家系用遗传标志 DlS533作连锁分析,ld记分>1,其易感主基因可能定位于11g13 q134位于14q1.2的T细胞受体λ链基因(TCQ2)区中有调节IgE 反应的基因,也可能与哮喘有关;另外气道高反应性是哮喘的一个标 志,并是强大的危险因素,β2-上腺素受体ADRB2基因第16位和27 位发生突变,与哮喘的一些临床特征有关,包括在气道高反应性,1998

- 10- 病。是通过神经体液而导致气道可逆性的痉挛、狭窄。临床上表现为 发作时带有哮鸣音的呼气性呼吸困难，可持续数分钟至数小时，可自 行或治疗后缓解，严重时可持续数日或数周，反复发作；长期反复发 作哮喘可并发慢性支气管炎或肺气肿。 哮喘可大致分为外源性和内源性二大类，但又可根据病因、产生 机制和防治不同，分为吸入型（外源性）、感染型（内源性）、运动型、 药物型和混合型，以前两型多见。外源性哮喘常于幼年发病，具有明 显的对过敏原的多态反应史。内源性哮喘常于成年发病，支气管迷走 神经反应性增高，倾向于常年发作，且较为严重。外源性和内源性哮 喘在发病过程中可互相影响而混合存在。 各型哮喘共同的支气管病理改变主要是支气管平滑肌痉挛、粘膜 水肿及炎细胞浸润，管壁腺体过度分泌入管腔形成粘液栓，从而引起 支气管阻塞。目前对其产生机制尚不清楚。一般认为外源性哮喘产生 与免疫反应异常有关，而内源性哮喘多因为植物神经功能紊乱所致。 二、哮喘发生的遗传因素 近 20 年来，通过基因组扫描、候选基因技术和连锁分析等方法， 确认哮喘是一种复杂的多基因病，有家族聚集性的特点。它的发生、 发展由宿主遗传易感性和环境暴露相互作用所决定。研究表明多个染 色体上的基因与哮喘相关，主要集中在 5q、6p、11q、12q、14q、19q 等。 对哮喘的研究表明，过敏性哮喘与特应性体质有密切关系。特应 性体质者的 IgE 高亲合力受体基因（FcεR1-B）经与遗传标志 D11S917 连锁分析，定位于 11q13；对一过敏性哮喘的大家系用遗传标志 D11S533 作连锁分析，lod 记分>1，其易感主基因可能定位于 11q13～ q13.4。位于 14q11.12 的 T 细胞受体λ链基因（TCQ2）区中有调节 IgE 反应的基因，也可能与哮喘有关；另外气道高反应性是哮喘的一个标 志，并是强大的危险因素，β2-上腺素受体 ADRB2 基因第 16 位和 27 位发生突变，与哮喘的一些临床特征有关，包括在气道高反应性，1998