第六章疾病的多基因遗传 人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对主基因, 而是几对基因,每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小 的,故称为微效基因( minor gene)。但是,若干对基因作用积累之后, 可以形成一个明显的表型效应,称为累加效应( additive effect)。这些 基因也称累加基因( additive gene),因此这种性状或疾病的遗传方式 称为多基因遗传( poly genic inheritance)或多因子遗传( multifactorial inheritance,MF);同时由于上述的遗传性状或遗传病的发生,不仅取 决于两个以上微效基因的累加作用,还受环境因子的影响,因此这类 性状也称为复杂性状或复杂疾病( complex disease),例如,糖尿病、 精神分裂症、哮喘、多发硬化症等。另一方面,目前的研究认为在多 基因遗传中,除了微效基因所发挥的作用并不是等同的,可能存在 些起主要作用的所谓主基因( major gene),这使得多基因遗传更加复 杂,但“主基因”对了解多基因疾病的发生、诊断、治疗和预防很有 帮助。 第一节数量性状的多基因遗传 传统上,多基因遗传的理论基础是多基因遗传的疾病或性状受许 多的微效基因控制,这些微小基因彼此之间没有显性与隐性之分,是 共显性的,有累加效应,这是它不同于单基因遗传之处。 、数量性状与质量性状 多基因遗传性状或疾病与单基因遗传的性状或疾病有所不同,单 基因遗传性状决定于一对基因。因此,其基因型和表型之间的相互关 系比较直截了当,往往可以分出具有(受累)和不具有(未受累)两
1 第六章 疾病的多基因遗传 人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基础不是一对主基因， 而是几对基因，每一对基因对遗传性状或遗传病形成的作用是微小 的，故称为微效基因（minor gene）。但是，若干对基因作用积累之后， 可以形成一个明显的表型效应，称为累加效应（additive effect）。这些 基因也称累加基因（additive gene），因此这种性状或疾病的遗传方式 称为多基因遗传（polygenic inheritance）或多因子遗传（multifactorial inheritance，MF）；同时由于上述的遗传性状或遗传病的发生，不仅取 决于两个以上微效基因的累加作用，还受环境因子的影响，因此这类 性状也称为复杂性状或复杂疾病（complex disease），例如，糖尿病、 精神分裂症、哮喘、多发硬化症等。另一方面，目前的研究认为在多 基因遗传中，除了微效基因所发挥的作用并不是等同的，可能存在一 些起主要作用的所谓主基因（major gene），这使得多基因遗传更加复 杂，但“主基因”对了解多基因疾病的发生、诊断、治疗和预防很有 帮助。 第一节 数量性状的多基因遗传 传统上，多基因遗传的理论基础是多基因遗传的疾病或性状受许 多的微效基因控制，这些微小基因彼此之间没有显性与隐性之分，是 共显性的，有累加效应，这是它不同于单基因遗传之处。 一、数量性状与质量性状 多基因遗传性状或疾病与单基因遗传的性状或疾病有所不同，单 基因遗传性状决定于一对基因。因此，其基因型和表型之间的相互关 系比较直截了当，往往可以分出具有（受累）和不具有（未受累）两
种不同类型性状,因此当可以检测时,这一性状的变异在群体中的分 布是不连续的,可以明显地分为2~3群,所以单基因遗传的性状也 称质量性状( qualitative character)。例如正常人血浆中苯丙氨酸羟化 酶(PAH)的活性为100%,杂合携带者的PAH活性为正常人的45%~ 50%,苯丙酮尿症患者的PAH酶活性仅为正常人的0%~5%。这分 别决定于基因型PP、Pp、pp,若将此性状的变异作图,则可以看到 个峰(图6-1)。 图61质量性状变异分布图 多基因遗传性状的变异在群体中的分布是连续的,有一个峰,即 平均值。不同个体间的差异只是量的变异,因此又称为数量性状 ( quant itative character)。例如,人的身高、智能、血压等。如果随机 调查任何一个群体的身高,则极矮和极高的个体只占少数,大部分个 体接近平均身高,而且呈现由矮向高逐渐过渡,将此身高变异分布绘 成曲线,这种变异呈正态分布(图62) 图62数量性状(人身高)变异分布图 数量性状的多基因遗传 数量性状是由许多数目不祥、作用微小的等显性状的微效基因控 制的。那么,它是如何进行的呢?现以人的身高为例来解释数量性状 的遗传机制。假设有三对非连锁的基因控制人类的身高,它们分别是 AA′、BB′、CC′。这三对基因中A、B、C较A′、B′、C′对 身高有增强作用,各可在平均身高(165cm)基础上增加5cm,因此 基因型 AABBCO个体为高身材个体(195cm);而它们的等位基因 A′、B′、C′则各在身高平均值的基础上减低5cm,故基因型A′ A′B′B′C′C′个体为矮身材个体(135cm),介于这两者之间的 基因取决于A、B、C和A′、B′、C′之间的组合,使人的身高从
2 种不同类型性状，因此当可以检测时，这一性状的变异在群体中的分 布是不连续的，可以明显地分为 2～3 群，所以单基因遗传的性状也 称质量性状（qualitative character）。例如正常人血浆中苯丙氨酸羟化 酶（PAH）的活性为 100％，杂合携带者的 PAH 活性为正常人的 45％～ 50％，苯丙酮尿症患者的 PAH 酶活性仅为正常人的 0％～5％。这分 别决定于基因型 PP、Pp、pp，若将此性状的变异作图，则可以看到三 个峰（图 6-1）。 图 6-1 质量性状变异分布图 多基因遗传性状的变异在群体中的分布是连续的，有一个峰，即 平均值。不同个体间的差异只是量的变异，因此又称为数量性状 （quantitative character）。例如，人的身高、智能、血压等。如果随机 调查任何一个群体的身高，则极矮和极高的个体只占少数，大部分个 体接近平均身高，而且呈现由矮向高逐渐过渡，将此身高变异分布绘 成曲线，这种变异呈正态分布（图 6-2）。 图 6-2 数量性状（人身高）变异分布图 二、数量性状的多基因遗传 数量性状是由许多数目不祥、作用微小的等显性状的微效基因控 制的。那么，它是如何进行的呢？现以人的身高为例来解释数量性状 的遗传机制。假设有三对非连锁的基因控制人类的身高，它们分别是 AA′、BB′、CC′。这三对基因中 A、B、C 较 A′、B′、C′对 身高有增强作用，各可在平均身高（165cm）基础上增加 5cm，因此 基因型 AABBCC 个体为高身材个体（195cm）；而它们的等位基因 A′、B′、C′则各在身高平均值的基础上减低 5cm，故基因型 A′ A′B′B′C′C′个体为矮身材个体（135cm），介于这两者之间的 基因取决于 A、B、C 和 A′、B′、C′之间的组合，使人的身高从
矮到高。假如亲代为一高身材(195cm)个体( AABBCC)与一矮身 材(135cm)个体(A′A′B′B′C′C′)婚配,则子1代将为杂 合的基因型,即AA′BB′CC′,呈中等身材(165cm),但子1代中 也可能出现165cm左右的变异,这种变异完全是环境因素作用的结 果。假设相同基因型的子1代个体间进行婚配,则这三对非连锁基因 按分离律和自由组合律,可产生8种精子或卵子,精卵随机结合可产 生64种基因型(表6-1),将各基因型按高矮数目分组,可以归并成7 组:即6′0(表示有6个均带′的身高降低基因,0个不带′的身高 增高基因)、5′1、4′2、3′3、2′4、1′5、0′6,它们的频数 分布分别为1、6、15、20、15、6、1。再将这7组基因型组合频数分 布做成柱形图,以横坐标为组合类型,纵坐标为频数,各柱形顶端连 接成一线,即得到趋势近于正态分布的曲线(图6-3)。 表6-1人身高三对基因遗传的基因组合 配子ABC ABC ABC ABC ABC AABBCC AABBCC AABB CC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC A'A'BBCC AABBCC AA BBCC A'A'BBCC AA'BB CC AABBCC A'A'BB'CC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AA'BB CC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC A'A'BBCC AABBCC AABB CC A'A'BBCC AABBCC AABBCC A'A'BBCC AABBCC AABB CC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC A'A'BBCC AABBCC AABBCC A'A'BBCC AABBCC AABBCC A'A'BB'CCI ABC AABBCC A'A'BBCC AABBCC AABBCC A'A'BBCC AABBCC A'A'BBCC A'ABBCC 图63子1代身高变异分布图 当然,决定身高及其他数量性状的基因远不是3对,而且许多研 究也显示每一个基因的作用也并不是等大的,还有所谓的主基因(在 数量性状的形成过程起主要作用),加上环境因素的影响,因此数量 性状在群体中的分布就更为复杂,通常形成一种连续的正态分布曲 线
3 矮到高。假如亲代为一高身材（195cm）个体（AABBCC）与一矮身 材（135cm）个体（A′A′B′B′C′C′）婚配，则子 1 代将为杂 合的基因型，即 AA′BB′CC′，呈中等身材（165cm），但子 1代中 也可能出现 165cm 左右的变异，这种变异完全是环境因素作用的结 果。假设相同基因型的子 1代个体间进行婚配，则这三对非连锁基因 按分离律和自由组合律，可产生 8 种精子或卵子，精卵随机结合可产 生 64 种基因型（表 6-1），将各基因型按高矮数目分组，可以归并成 7 组：即 6′0（表示有 6 个均带′的身高降低基因，0 个不带′的身高 增高基因） 、5′1、4′2、3′3、2′4、1′5、0′6，它们的频数 分布分别为 1、6、15、20、15、6、1。再将这 7 组基因型组合频数分 布做成柱形图，以横坐标为组合类型，纵坐标为频数，各柱形顶端连 接成一线，即得到趋势近于正态分布的曲线（图 6-3）。 表 6-1 人身高三对基因遗传的基因组合 配子 ABC A'BC AB'C ABC' A'B'C AB'C' A'BC' A'B'C' ABC AABBCC AA'BBCC AABB'CC AABBCC' AA'BB'CC AABB'CC' AA'BBCC' AA'BB'CC' A'BC AA'BBCC A'A'BBCC AA'BB'CC AA'BBCC' A'A'BB'CC AA'BB'CC' A'A'BBCC' A'A'BB'CC' AB'C AABB'CC AA'BB'CC AAB'B'CC AABB'CC' AA'B'B'CC AAB'B'CC' AA'BB'CC' AA'B'B'CC' ABC' AABBCC' AA'BBCC' AABB'CC' AABBC'C' AA'BB'CC' AABB'C'C' AA'BBC'C' AA'BB'C'C' A'B'C AA'BB'CC A'A'BB'CC AA'B'B'CC AA'BB'CC' A'A'B'B'CC AA'B'B'CC' A'A'BB'CC' A'A'B'B'CC' AB'C' AABB'CC' AA'BB'CC' AAB'B'CC' AABB'C'C' AA'B'B'CC' AAB'B'C'C' AA'BB'C'C' AA'B'B'C'C' A'BC' AA'BBCC' A'A'BBCC' AA'BB'CC' AA'BBC'C' A'A'BB'CC' AA'BB'C'C' A'A'BBC'C' A'A'BB'C'C' A'B'C' AA'BB'CC' A'A'BB'CC' AA'B'B'CC' AA'BB'C'C' A'A'B'B'CC' AA'B'B'C'C' A'A'BB'C'C' A'A'B'B'C'C' 图 6-3 子 1 代身高变异分布图 当然，决定身高及其他数量性状的基因远不是 3 对，而且许多研 究也显示每一个基因的作用也并不是等大的，还有所谓的主基因（在 数量性状的形成过程起主要作用），加上环境因素的影响，因此数量 性状在群体中的分布就更为复杂，通常形成一种连续的正态分布曲 线
人的身高除受遗传因素影响外,还受到各种环境因素的影响,如 营养好坏、阳光充足与否、是否进行体育锻炼等。因此,环境因素对 表现型有重要作用,它们对某种性状的产生起着增强或抑制作用 人的身高取决于多对微效基因的组合。因此,双亲的身高决定着 子女身高。但会发现身材高大的双亲,其子女虽然身高仍偏高,但多 数将比他们的父母要矮,即比父母更接近于人群的平均身高;两个极 矮的双亲,其子女身高高于父母身高平均值。这种现象早在1926年 由英国著名的科学家 Galton发现,并称之为“平均值的回归”。他通 过测量204对双亲和他们的928名成年女子身高获此结论:如果双亲 身高平均值高于群体平均值,子女平均值就低于其双亲平均值,但接 近群体身高平均值;如果双亲身高平均值低于群体平均值,则子女身 高高于其双亲平均值,但接近群体身高平均值。这就是说,数量性状 在遗传过程中子代将向人群的平均值靠拢,这就是回归现象。这种现 象也表现于其他相似的数量性状 多基因遗传性状或数量性状表达中所反映的的回归现象,对理解 多基因遗传病遗传特点有着重要指导意义 第二节多基因病的遗传 多基因病是一类患病率较高、发病较为复杂的疾病。在分析和研 究其病因、发病机制、再发风险估计等,不仅要分析遗传因素,同时 又不能忽视环境因素影响 易患性与发病阈值 在多基因遗传病发生中,遗传因素和环境因素共同作用决定一个 个体患某种遗传病的可能性称为易患性( liability)。一般群体中,易 患性很高或很低的个体都很少,大部分个体都接近平均值。因此,群 体中的易患性变异也呈正态分布。易感性( susceptibility)特指由遗传
4 人的身高除受遗传因素影响外，还受到各种环境因素的影响，如 营养好坏、阳光充足与否、是否进行体育锻炼等。因此，环境因素对 表现型有重要作用，它们对某种性状的产生起着增强或抑制作用。 人的身高取决于多对微效基因的组合。因此，双亲的身高决定着 子女身高。但会发现身材高大的双亲，其子女虽然身高仍偏高，但多 数将比他们的父母要矮，即比父母更接近于人群的平均身高；两个极 矮的双亲，其子女身高高于父母身高平均值。这种现象早在 1926 年 由英国著名的科学家 Galton 发现，并称之为“平均值的回归”。他通 过测量 204 对双亲和他们的 928 名成年女子身高获此结论：如果双亲 身高平均值高于群体平均值，子女平均值就低于其双亲平均值，但接 近群体身高平均值；如果双亲身高平均值低于群体平均值，则子女身 高高于其双亲平均值，但接近群体身高平均值。这就是说，数量性状 在遗传过程中子代将向人群的平均值靠拢，这就是回归现象。这种现 象也表现于其他相似的数量性状。 多基因遗传性状或数量性状表达中所反映的的回归现象，对理解 多基因遗传病遗传特点有着重要指导意义。 第二节 多基因病的遗传 多基因病是一类患病率较高、发病较为复杂的疾病。在分析和研 究其病因、发病机制、再发风险估计等，不仅要分析遗传因素，同时 又不能忽视环境因素影响。 一、易患性与发病阈值 在多基因遗传病发生中，遗传因素和环境因素共同作用决定一个 个体患某种遗传病的可能性称为易患性（liability）。一般群体中，易 患性很高或很低的个体都很少，大部分个体都接近平均值。因此，群 体中的易患性变异也呈正态分布。易感性（susceptibility）特指由遗传
因素决定的患病风险,仅代表个体所含有的遗传因素;但在一定的环 境条件下,易感性高低可代表易患性高低。当一个个体易患性高到 定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限 度称为发病阈值( threshold)。这样,阈值将群体中连续分布的易患性 变异分为两部分,即一部分是正常群体,另一部分是患病群体(图 6-4)。阈值标志着在一定的环境条件下,患者所必需的最低的致病基 因数量,所以多基因遗传性状亦属于阈值性状。 图6-4群体易患性变异分布 个个体的易患性高低无法测量,但是,一个群体的易患性平均 值可以从该群体的患病率作出估计。利用正态分布平均值(或均值μ) 与标准差(δ)之间已知关系,可由患病率估计群体的发病阈值与易 患性平均值之间的距离,这距离是以正态分布的标准差作为衡量单 位。根据正态分布曲线下的总面积为100%,可推算得到均数加减任 何数量标准差的范围内,曲线与横轴之间所包括面积占曲线下的总面 积的比例。多基因遗传病的群体易患性呈正态分布,因此,它必然具 有正态分布的特征,从图6-5中可以得到以下关系:①μ±18(以平均 值μ为0,左右1个标准差)范围内的面积占正态分布曲线下的总面积 的6828%,此范围以外的面积占31.72%,左右侧各占约16%;②μ ±26范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的9546%,此范围以外 的面积占454%,左右侧各占约23%;③μ±36范围内的面积占正态 分布曲线下的总面积的9974%,此范围以外的面积占0.26%,左右侧 各占约0.13%。 图65正态分布曲线中μ与6关系 多基因遗传病易患性正态分布曲线下的面积代表总人群,其易患 性超过阈值的那部分面积为患者所占的百分数,即患病率。所以人群 中某一种多基因遗传病的患病率即为超过阈值的那部分面积。从其患
5 因素决定的患病风险，仅代表个体所含有的遗传因素；但在一定的环 境条件下，易感性高低可代表易患性高低。当一个个体易患性高到一 定限度就可能发病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病最低限 度称为发病阈值（threshold）。这样，阈值将群体中连续分布的易患性 变异分为两部分，即一部分是正常群体，另一部分是患病群体（图 6-4）。阈值标志着在一定的环境条件下，患者所必需的最低的致病基 因数量，所以多基因遗传性状亦属于阈值性状。 图 6-4 群体易患性变异分布图 一个个体的易患性高低无法测量，但是，一个群体的易患性平均 值可以从该群体的患病率作出估计。利用正态分布平均值（或均值） 与标准差（）之间已知关系，可由患病率估计群体的发病阈值与易 患性平均值之间的距离，这距离是以正态分布的标准差作为衡量单 位。根据正态分布曲线下的总面积为 100%，可推算得到均数加减任 何数量标准差的范围内，曲线与横轴之间所包括面积占曲线下的总面 积的比例。多基因遗传病的群体易患性呈正态分布，因此，它必然具 有正态分布的特征，从图 6-5 中可以得到以下关系：①±1（以平均 值为 0，左右 1 个标准差）范围内的面积占正态分布曲线下的总面积 的 68.28%，此范围以外的面积占 31.72%，左右侧各占约 16%；② ±2范围内的面积占正态分布曲线下的总面积的 95.46%，此范围以外 的面积占 4.54%，左右侧各占约 2.3%；③±3范围内的面积占正态 分布曲线下的总面积的 99.74%，此范围以外的面积占 0.26%，左右侧 各占约 0.13% 。 图 6-5 正态分布曲线中与关系 多基因遗传病易患性正态分布曲线下的面积代表总人群，其易患 性超过阈值的那部分面积为患者所占的百分数，即患病率。所以人群 中某一种多基因遗传病的患病率即为超过阈值的那部分面积。从其患
病率就可以得出阈值距离均数有几个标准差,这只要查阅正态分布表 即可(表6-2)。易患性正态分布曲线右侧尾部的面积代表发病率。例 如,冠心病的群体患病率为2.3%~25%,其阈值与易患性平均值距 离约2δ;而先天性畸形足的群体患病率仅为0.13%,其阈值与易患性 平均值距离约3δ。 可见,一种多基因病的易患性的平均值与阈值越近,表明易患性 高阈值低,群体患病率高;相反,易患性的平均值与阈值越远,表明 易患性低阈值高,群体患病率低(图6-6)。 图66易患性的平均值和阈值距离与患病率关系 Characteristics of Multifactorial Inheritance 1. Although the disorder is obviously familial, there is no distinctive pattern of inheritance within a single family 2.The risk to first-degree relatives, determined from family studies, is approximately the square root of the population risk As a consequence, the lower the population incidence, the greater the relative increase in risk for first-degree relatives. However only rather large differences in population frequency make an appreciable difference to recurrencerisk 3.The risk is sharp ly lower for second-degree than for first-degree relatives, but it declines less rapidly for more remote relatives This characteristic distinguishes multifactorial inheritance from autosomal dominant inheritance, in which the risk drops by half with each step of more distant relationship. It is also different from the autosomal recessive pattern, in which virtually no relatives other than sibs are at risk 4.The recurrence risk is higher when more than one family member is
6 病率就可以得出阈值距离均数有几个标准差，这只要查阅正态分布表 即可（表 6-2）。易患性正态分布曲线右侧尾部的面积代表发病率。例 如，冠心病的群体患病率为 2.3％～2.5%，其阈值与易患性平均值距 离约 2；而先天性畸形足的群体患病率仅为 0.13％，其阈值与易患性 平均值距离约 3。 可见，一种多基因病的易患性的平均值与阈值越近，表明易患性 高阈值低，群体患病率高；相反，易患性的平均值与阈值越远，表明 易患性低阈值高，群体患病率低（图 6-6）。 图 6-6 易患性的平均值和阈值距离与患病率关系 Characteristics of Multifactorial Inheritance 1.Although the disorder is obviously familial, there is no distinctive pattern of inheritance within a single family. 2.The risk to first-degree relatives, determined from family studies, is approximately the square root of the population risk. As a consequence, the lower the population incidence, the greater the relative increase in risk for first-degree relatives. However, only rather large differences in population frequency make an appreciable difference to recurrence risk. 3.The risk is sharply lower for second-degree than for first-degree relatives, but it declines less rapidly for more remote relatives. This characteristic distinguishes multifactorial inheritance from autosomal dominant inheritance, in which the risk drops by half with each step of more distant relationship. It is also different from the autosomal recessive pattern, in which virtually no relatives other than sibs are at risk. 4.The recurrence risk is higher when more than one family member is
Multiple cases suggest that the liability is high in that particula family. In contrast, for single-gene traits the risk to the next child remains unchanged even after two three or more affected children have een born 5.The more severe the malformation, the greater therecurrence risk More severely affected patients, and their relatives, have greater 6. If a multifactorial trait is more frequent in one sex than in the other, the risk is higher for relatives of patients of the less susceptible sex An affected person of the less susceptible sex is likely to have a higher liability, and thus any relative has a greater risk of being affected 7. If the concordance rate in dz twins is less than half the rate in mz twins the trait cannot be antosomal dominant and if it is less than a quarter ofthe Mz rate, it cannot be autosomal recessive The concordance rate for non-insulin-dep endent diabetes mellitus(NIDDM) is close to 100 percent in Mz twins but only about 10% in DZ pairs; at first glance the mz data support a single-gene model with complete penetrance, but the low concordance rate in DZ twins contradicts this impression, and further studies have supported the conclusion that NIDDM has complex etiology 8. An increased recurrence risk when the parents are consanguineous suggests that multiple factors with additive effects may be involved For multifactorial traits, the risk to subsequent sibs increased when the parents are consanguineous. This is in contrast to autosomal recessive inher itance; although parental consanguinity usually indicates a high probability of autosomal recessive inheritance, the recurrence risk(174)is the same whether the parents are consanguineous or not 二、遗传度及其估算
7 affected. Multiple cases suggest that the liability is high in that particular family. In contrast, for single-gene traits the risk to the next child remains unchanged even after two, three, or more affected children have been born. 5.The more severe the malformation, the greater the recurrence risk. More severely affected patients, and their relatives, have greater liability. 6.If a multifactorial trait is more frequent in one sex than in the other, the risk is higher for relatives of patients of the less susceptible sex. An affected person of the less susceptible sex is likely to have a higher liability, and thus any relative has a greater risk of being affected. 7.If the concordance rate in DZ twins is less than half the rate in MZ twins, the trait cannot be antosomal dominant, and if it is less than a quarter of the MZ rate, it cannot be autosomal recessive. The concordance rate for non-insulin-dependent diabetes mellitus(NIDDM) is close to 100 percent in MZ twins but only about 10% in DZ pairs; at first glance the MZ data support a single-gene model with complete penetrance, but the low concordance rate in DZ twins contradicts this impression, and further studies have supported the conclusion that NIDDM has complex etiology. 8.An increased recurrence risk when the parents are consanguineous suggests that multiple factors with additive effects may be involved. For multifactorial traits, the risk to subsequent sibs increased when the parents are consanguineous. This is in contrast to autosomal recessive inheritance; although parental consanguinity usually indicates a high probability of autosomal recessive inheritance, the recurrence risk (1/4) is the same whether the parents are consanguineous or not. 二、遗传度及其估算
多基因遗传病是遗传因素和环境因素共同作用(疾病的易患性) 所致。这其中,遗传因素在多基因遗传病发生中的作用大小可用遗传 度来衡量。遗传度( heritability)的含义是多基因累加效应对疾病易患 性变异的贡献大小。遗传度愈大,表明遗传因素对病因的贡献愈大 如果一种疾病其易患性变异全由遗传因素所决定,遗传度就是100%, 这种情况是极少见的。在遗传度高的疾病中,遗传度可高达70%~ 80%,这表明遗传因素在决定疾病易患性变异上有重要作用,环境因 素的作用较小;在遗传度低的疾病中,遗传度仅为30%~40%,这表 明在决定疾病易患性变异上,环境因素有重要作用,而遗传因素的作 用不显著,不会出现明显的家族聚集现象 计算人类多基因遗传病遗传度的高低在临床实践上有重要意义, 其计算方法有两种,即 Falconer公式和 Holzinger公式s (一) Falconer公式 Falconer公式( Falconer method)是根据先证者亲属的发病率与 遗传度有关而建立的。亲属发病率越高,遗传度越大,所以可通过调 查先证者亲属发病率和一般人群的发病率,算出遗传度(h2或H 已知一般人群的发病率时,用下式计算回归系数b及其方差Vb X -X 缺乏一般人群的发病率时,可设立对照组,调查对照组 亲属的发病率,用下式计算回归系数b=2(x=x) 式中b为亲属易患性对先证者易患性的回归系数;r为亲属系数 (一级亲属:指一个人与其双亲、子女和同胞之间,其基因有12的 可能性是相同的;二级亲属:指一个人与其叔、伯、姑、舅、姨、祖 父母和外祖父母之间,其基因有14的可能性是相同的;三级亲属: 指一个人与其表兄妹、堂兄妹、曾祖父母之间,其基因有1/8的可能 性是相同的);熜为一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数:
8 多基因遗传病是遗传因素和环境因素共同作用（疾病的易患性） 所致。这其中，遗传因素在多基因遗传病发生中的作用大小可用遗传 度来衡量。遗传度（heritability）的含义是多基因累加效应对疾病易患 性变异的贡献大小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡献愈大。 如果一种疾病其易患性变异全由遗传因素所决定，遗传度就是 100％， 这种情况是极少见的。在遗传度高的疾病中，遗传度可高达 70％～ 80％，这表明遗传因素在决定疾病易患性变异上有重要作用，环境因 素的作用较小；在遗传度低的疾病中，遗传度仅为 30％～40％，这表 明在决定疾病易患性变异上，环境因素有重要作用，而遗传因素的作 用不显著，不会出现明显的家族聚集现象。 计算人类多基因遗传病遗传度的高低在临床实践上有重要意义， 其计算方法有两种，即 Falconer 公式和 Holzinger 公式。 （一）Falconer 公式 Falconer 公式（Falconer method）是根据先证者亲属的发病率与 遗传度有关而建立的。亲属发病率越高，遗传度越大，所以可通过调 查先证者亲属发病率和一般人群的发病率，算出遗传度( 2 h 或 H)。 r b h = 2 已知一般人群的发病率时，用下式计算回归系数 b 及其方差 Vb： g g r a X X b − = ；缺乏一般人群的发病率时，可设立对照组，调查对照组 亲属的发病率，用下式计算回归系数 c c c r a p X X b ( − ) = 式中 b 为亲属易患性对先证者易患性的回归系数；r 为亲属系数 （一级亲属：指一个人与其双亲、子女和同胞之间，其基因有 1/2 的 可能性是相同的；二级亲属：指一个人与其叔、伯、姑、舅、姨、祖 父母和外祖父母之间，其基因有 1/4 的可能性是相同的；三级亲属： 指一个人与其表兄妹、堂兄妹、曾祖父母之间，其基因有 1/8 的可能 性是相同的）；Xg 为一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数；
X为对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数;X为先 证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数;a2为一般群体易患性 平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数(图6-7);a 为先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间 的标准差数;q为一般群体发病率;q为对照亲属发病率,p:=1-q; q为先证者亲属发病率。X、X和a、a均可由一般群体发病率、 对照亲属发病率和先证者亲属发病率查 Falconer表(表6-2)得到。 例如,有人调查先天性房间隔缺损在一般群体中的发病率为1/ 1000.1%),在100个先证者的家系中调查,先证者的一级亲属共有 669人(双亲200人,同胞279人,子女190人),其中有22人(4)发 病,依次求得先证者一级亲属的发病率为22/669×100%=33% (qn),然后查 Falconer表。按群体发病率查得X和a2,再根据亲属 发病率查得x,和a,然后代入公式求出b值。 b X-X3.090-1.8380.37 3.367 将b值代入公式:H2==03765=074=74% 以上计算结果表明,遗传因素对先天性房间隔缺损发生的贡献为 74%,经显著性检验该遗传度有统计学意义。 在缺乏一般人群发病率数据时,可选择与病例组匹配的对照组, 调查对照组亲属的发病率,用先证者亲属和对照亲属的发病率计算遗 传度。对江苏启东肝癌的调查发现,肝癌患者一级亲属6591人中 有359人(A)发病,其发病率为545%(q,);在年龄和性别均与 患者相应的无病对照者的5227名一级亲属中,有54人患肝癌,发病 率q=00103=1.03%。p=1-q=0.9897,分别查得X、X和a、a, 然后代入公式求出b值。 bs2(X-X)_0.9897(2.315-1.603) 0.2654 2.655 以上计算结果表明,遗传因素对肝癌发生的贡献超过50%,经显 著性检验该遗传度有统计学意义
9 Xc 为对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标准差数； X r 为先 证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差数； g a 为一般群体易患性 平均值与一般群体中患者易患性平均值之间的标准差数（图 6-7）； r a 为先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者易患性平均值之间 的标准差数； g q 为一般群体发病率； c q 为对照亲属发病率， pc =1− qc ； r q 为先证者亲属发病率。 X g、 X r 和 g a 、 r a 均可由一般群体发病率、 对照亲属发病率和先证者亲属发病率查 Falconer 表（表 6-2）得到。 例如，有人调查先天性房间隔缺损在一般群体中的发病率为 1／ 1000(0.1％)，在 100 个先证者的家系中调查，先证者的一级亲属共有 669 人(双亲 200 人，同胞 279 人，子女 190 人)，其中有 22 人( Ar )发 病，依次求得先证者一级亲属的发病率为 22／669×100％＝3.3％ （ r q ），然后查 Falconer 表。按群体发病率查得 X g 和 g a ，再根据亲属 发病率查得 X r 和 r a ，然后代入公式求出 b 值。 g g r a X X b − = 0.37 3.367 3.090 1.838 = − = 将 b 值代入公式： 0.74 74% 0.5 2 = = 0.37 = = r b h 以上计算结果表明，遗传因素对先天性房间隔缺损发生的贡献为 74％，经显著性检验该遗传度有统计学意义。 在缺乏一般人群发病率数据时，可选择与病例组匹配的对照组， 调查对照组亲属的发病率，用先证者亲属和对照亲属的发病率计算遗 传度。对江苏启东肝癌的调查发现，肝癌患者一级亲属 6591 人中， 有 359 人（ Ar ）发病，其发病率为 5.45％（ r q ）；在年龄和性别均与 患者相应的无病对照者的 5227 名一级亲属中，有 54 人患肝癌，发病 率 c q ＝0.0103＝1.03％。 pc =1− qc＝0.9897，分别查得 X r、X c 和 r a 、 c a ， 然后代入公式求出 b 值。 c c c r a p X X b ( − ) = ＝ 0.2654 2.655 0.9897(2.315 1.603) = − 以上计算结果表明，遗传因素对肝癌发生的贡献超过 50％，经显 著性检验该遗传度有统计学意义
6-7一般群体和患者亲属易患性平均值的比较 表6-2正态分布的X和a值表( Falconer表) 0.013.7193.9600.512.56928861.012.3232.662 0.023.5403.7900.522.56228801022.3192658 0.0334323.6870.5325562.8731.032.3152.655 0.043.35336130.542.54928681.042.3122652 0.05 54328621.05 3082.649 0.063.2393.5070.562.5362.8561062.3042.645 0.073.1953.4640.572.5302.8501.072.3012.642 083.15634290.5 5242.8451082.2972.639 0.093.1213.3970.592.51828391.0922942646 0.103.0903.3670.602.51228341.1022902633 0.113.0623.3410.612.50628291.11 2.2872.630 0.123.0363.3170.622.5012.823 122283 2.627 0.133.0123.2940.6324952.8181.132.2802.624 0.1429893.2730.6424892.8131.142.2772.621 152.9683.2530.652.4842.8081.152.2732.618 0.162.9483.2340.6624782.8031.162.2702615 0.1729293.217067247327981.172.2672612 0.1829113.2010.68246827971.182.2642.609 0.1928943.1850.69246227891.1922602.606 0.2028783.1700.7024572.7841 572.603 0.212.8633.1560.7124522.77912122542600 0.2228483.1420.7224472.77512222512.597 0.2328343.1290.73244227701.232.2482.594 0.2428203.1170.7424372.76612422442.591 0.252.8073.1040.7524322.7611 0.262.7943.0930.7624282.75712622382586 0.272.7823.0810.77242327531.272.2352.583 0.282.7703.0700.7824182.7481.2822322.580 0.292.7593.0600.79241427441.292.2292.578 302.7483.0500.8024092.7401.30 262.575 0.312.7373.0400.8124042.7361.3122232.572 0.322.7273.0300.82240027321.322.2202.570 0.332.7163.0210.832.3952.7281.332.2172.567 0.342.7063.0120.842.3912.7241.3422142.564 0.352.6973.0030.852.3872.7201.3522112562 0.362.68729940.862.3822.7161.3622092559 0.37267829860.872.3782.7121.3722062557 0.382.6692.978 0.882.3742.7081.3822032.554 0.3926612.9690.892.37027041392.2002.552 0.4026522.9620.902.3662.70 402.1972.549 0.412.6442.9540.912.361269714121942.547 0.42263629470.922.3572.6931422.1922.544 0.43262829390.932.353269014321892.542 0.442.62029320.942.34926861442.1862.539 0.45261229250.952.3462.6831.452.1832537 0.462.60529180.962.3422.6791462.181 2.534 0.472.5972.9110 2.33 8 6761.472.1782532
10 图 6-7 一般群体和患者亲属易患性平均值的比较 表 6-2 正态分布的 X 和 a 值表（Falconer 表） q% X a q% X a q% X a 0.01 0.02 0.03 0.04 0.05 0.06 0.07 0.08 0.09 0.10 0.11 0.12 0.13 0.14 0.15 0.16 0.17 0.18 0.19 0.20 0.21 0.22 0.23 0.24 0.25 0.26 0.27 0.28 0.29 0.30 0.31 0.32 0.33 0.34 0.35 0.36 0.37 0.38 0.39 0.40 0.41 0.42 0.43 0.44 0.45 0.46 0.47 3.719 3.540 3.432 3.353 3.291 3.239 3.195 3.156 3.121 3.090 3.062 3.036 3.012 2.989 2.968 2.948 2.929 2.911 2.894 2.878 2.863 2.848 2.834 2.820 2.807 2.794 2.782 2.770 2.759 2.748 2.737 2.727 2.716 2.706 2.697 2.687 2.678 2.669 2.661 2.652 2.644 2.636 2.628 2.620 2.612 2.605 2.597 3.960 3.790 3.687 3.613 3.554 3.507 3.464 3.429 3.397 3.367 3.341 3.317 3.294 3.273 3.253 3.234 3.217 3.201 3.185 3.170 3.156 3.142 3.129 3.117 3.104 3.093 3.081 3.070 3.060 3.050 3.040 3.030 3.021 3.012 3.003 2.994 2.986 2.978 2.969 2.962 2.954 2.947 2.939 2.932 2.925 2.918 2.911 0.51 0.52 0.53 0.54 0.55 0.56 0.57 0.58 0.59 0.60 0.61 0.62 0.63 0.64 0.65 0.66 0.67 0.68 0.69 0.70 0.71 0.72 0.73 0.74 0.75 0.76 0.77 0.78 0.79 0.80 0.81 0.82 0.83 0.84 0.85 0.86 0.87 0.88 0.89 0.90 0.91 0.92 0.93 0.94 0.95 0.96 0.97 2.569 2.562 2.556 2.549 2.543 2.536 2.530 2.524 2.518 2.512 2.506 2.501 2.495 2.489 2.484 2.478 2.473 2.468 2.462 2.457 2.452 2.447 2.442 2.437 2.432 2.428 2.423 2.418 2.414 2.409 2.404 2.400 2.395 2.391 2.387 2.382 2.378 2.374 2.370 2.366 2.361 2.357 2.353 2.349 2.346 2.342 2.338 2.886 2.880 2.873 2.868 2.862 2.856 2.850 2.845 2.839 2.834 2.829 2.823 2.818 2.813 2.808 2.803 2.798 2.797 2.789 2.784 2.779 2.775 2.770 2.766 2.761 2.757 2.753 2.748 2.744 2.740 2.736 2.732 2.728 2.724 2.720 2.716 2.712 2.708 2.704 2.701 2.697 2.693 2.690 2.686 2.683 2.679 2.676 1.01 1.02 1.03 1.04 1.05 1.06 1.07 1.08 1.09 1.10 1.11 1.12 1.13 1.14 1.15 1.16 1.17 1.18 1.19 1.20 1.21 1.22 1.23 1.24 1.25 1.26 1.27 1.28 1.29 1.30 1.31 1.32 1.33 1.34 1.35 1.36 1.37 1.38 1.39 1.40 1.41 1.42 1.43 1.44 1.45 1.46 1.47 2.323 2.319 2.315 2.312 2.308 2.304 2.301 2.297 2.294 2.290 2.287 2.283 2.280 2.277 2.273 2.270 2.267 2.264 2.260 2.257 2.254 2.251 2.248 2.244 2.241 2.238 2.235 2.232 2.229 2.226 2.223 2.220 2.217 2.214 2.211 2.209 2.206 2.203 2.200 2.197 2.194 2.192 2.189 2.186 2.183 2.181 2.178 2.662 2.658 2.655 2.652 2.649 2.645 2.642 2.639 2.646 2.633 2.630 2.627 2.624 2.621 2.618 2.615 2.612 2.609 2.606 2.603 2.600 2.597 2.594 2.591 2.589 2.586 2.583 2.580 2.578 2.575 2.572 2.570 2.567 2.564 2.562 2.559 2.557 2.554 2.552 2.549 2.547 2.544 2.542 2.539 2.537 2.534 2.532