第五章单基因疾病的遗传 存在于生殖细胞或受精卵中的突变基因与正常基因一样,按一定 方式在上下代之间进行传递,其所携带的遗传信息经过表达可以形成 具有一定异常性状的遗传病。尽管人类的遗传性状或遗传病有多种多 样,遗传方式也不尽相同,但从基因水平来看,根据参与控制遗传病 的基因数量及其作用,可以概括地将人类遗传病分为两大类:单基因 遗传病( single- gene disorder, monogenic disorder)和多基因遗传病 ( polygenic disorder)。单基因遗传病是某种疾病的发生主要受一对等 位基因控制,它们的传递方式遵循孟德尔遗传律;多基因遗传病指某 种疾病的发生受两对以上等位基因所控制,它们的基本遗传规律也遵 守孟德尔遗传律,但多基因遗传病除了决定于遗传因素(基因型)之 外,还受着环境等多种复杂因素的影响,故也称为多因子病 ( multifactorial disorder)或复杂疾病( complex disease)。在单基因遗 传病中,根据决定该疾病的基因所在染色体不同(常染色体或性染色 体),以及该基因性质的不同(显性或隐性),可将人类单基因遗传病 分为三种主要遗传方式:①常染色体遗传( autosomal inheritance),其 中又包括常染色体显性遗传( autosomal dominant inheritance,AD)和 常染色体隐性遗传( autosomal recessive inheritance,AR);②X伴性遗 传(X- linked inher itance),包括ⅹ伴性显性遗传(X- -linked dominant inheritance,XD)和ⅹ连锁隐性遗传( X-linded recessive inheritance, XR);③Y连锁遗传(Y- linked inhreitance)。线粒体基因组缺陷所引起 的疾病虽然多为单基因的,但由于它属于细胞核外遗传,所以将另章 介绍。 第一节系谱与系谱分析法 研究人类性状的遗传规律不能采用动植物遗传硏究所普遍采用的
1 第五章 单基因疾病的遗传 存在于生殖细胞或受精卵中的突变基因与正常基因一样，按一定 方式在上下代之间进行传递，其所携带的遗传信息经过表达可以形成 具有一定异常性状的遗传病。尽管人类的遗传性状或遗传病有多种多 样，遗传方式也不尽相同，但从基因水平来看，根据参与控制遗传病 的基因数量及其作用，可以概括地将人类遗传病分为两大类：单基因 遗传病（single-gene disorder，monogenic disorder）和多基因遗传病 （polygenic disorder）。单基因遗传病是某种疾病的发生主要受一对等 位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔遗传律；多基因遗传病指某 种疾病的发生受两对以上等位基因所控制，它们的基本遗传规律也遵 守孟德尔遗传律，但多基因遗传病除了决定于遗传因素（基因型）之 外，还受着环境等多种复杂因素的影响，故也称为多因子病 （multifactorial disorder）或复杂疾病（complex disease）。在单基因遗 传病中，根据决定该疾病的基因所在染色体不同（常染色体或性染色 体），以及该基因性质的不同（显性或隐性），可将人类单基因遗传病 分为三种主要遗传方式：①常染色体遗传（autosomal inheritance），其 中又包括常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance，AD）和 常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance，AR）；②X 伴性遗 传（X-linked inheritance），包括 X 伴性显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD）和 X 连锁隐性遗传（X-linded recessive inheritance， XR）；③Y 连锁遗传（Y-linked inhreitance）。线粒体基因组缺陷所引起 的疾病虽然多为单基因的，但由于它属于细胞核外遗传，所以将另章 介绍。 第一节 系谱与系谱分析法 研究人类性状的遗传规律不能采用动植物遗传研究所普遍采用的
杂交试验方法,因而必须要有一些研究人类遗传方式的特殊方法。系 谱分析法( pedigree analysis)是其中最常见的方法。所谓系谱(或系 谱图)是从先证者入手,追溯调查其所有家族成员(直系亲属和旁系 亲属)的数目、亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料,并 按一定格式将这些资料绘制而成的图解(常用的系谱绘制符号见图 5-1)。先证者( proband)是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发 现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。系谱中不仅要包 括具有某种性状或患有某种疾病的个体,也应包括家族的正常成员。 根据调查资料再绘制成系谱图,可以对这个家系进行回顾性分析,以 便确定所发现的某一特定性状或疾病在这个家族中是否有遗传因素的 作用及其可能的遗传方式,从而为其他具有相同遗传病的家系或患者 的诊治提供依据 图5-1常用的系谱绘制符号 在对某一种遗传性状或遗传病作系谱分析时,仅依据一个家族的 系谱资料往往不能反映出该病的遗传方式的特点。通常需要将多个具 有相同遗传性状或遗传病的家族的系谱作综合分析(统计学分析),才 能比较准确而可靠地作出判断。 第二节常染色体显性遗传病的遗传 人类的许多性状呈常染色体显性遗传,例如,在决定人耳形态的 三个主要性状中,长耳壳对短耳壳为显性,宽耳壳对狭耳壳为显性, 有耳垂对无耳垂为显性。也就是说,长耳壳、宽耳壳、有耳垂等性状 都受显性基因控制,短耳壳、狭耳壳、无耳垂等性状均为隐性基因所 控制。而在人类疾病中也有不少疾病呈常染色体显性遗传 、 Huntington舞蹈病
2 杂交试验方法，因而必须要有一些研究人类遗传方式的特殊方法。系 谱分析法（pedigree analysis）是其中最常见的方法。所谓系谱（或系 谱图）是从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系 亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并 按一定格式将这些资料绘制而成的图解（常用的系谱绘制符号见图 5-1）。先证者（proband）是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发 现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。系谱中不仅要包 括具有某种性状或患有某种疾病的个体，也应包括家族的正常成员。 根据调查资料再绘制成系谱图，可以对这个家系进行回顾性分析，以 便确定所发现的某一特定性状或疾病在这个家族中是否有遗传因素的 作用及其可能的遗传方式，从而为其他具有相同遗传病的家系或患者 的诊治提供依据。 图 5-1 常用的系谱绘制符号 在对某一种遗传性状或遗传病作系谱分析时，仅依据一个家族的 系谱资料往往不能反映出该病的遗传方式的特点。通常需要将多个具 有相同遗传性状或遗传病的家族的系谱作综合分析（统计学分析），才 能比较准确而可靠地作出判断。 第二节 常染色体显性遗传病的遗传 人类的许多性状呈常染色体显性遗传，例如，在决定人耳形态的 三个主要性状中，长耳壳对短耳壳为显性，宽耳壳对狭耳壳为显性， 有耳垂对无耳垂为显性。也就是说，长耳壳、宽耳壳、有耳垂等性状 都受显性基因控制，短耳壳、狭耳壳、无耳垂等性状均为隐性基因所 控制。而在人类疾病中也有不少疾病呈常染色体显性遗传。 一、Huntington 舞蹈病
Huntington舞蹈病( Huntington' s chorea;OMⅠM#143100又称遗 传性舞蹈病( hereditary chorea),是一种典型的常染色体显性遗传病 (图5-2)。该病常于30~45岁时缓慢起病。患者有大脑基底神经节 的变性,可引起广泛的脑萎缩,病变主要位于尾状核、豆状核(主要 是壳核)和额叶。临床表现为进行性加重的舞蹈样不自主运动(不能 控制的痉挛和书写动作)和智能障碍。患者舞蹈样运动的动作快,而 且累及全身肌肉,但以面部和上肢最明显。每一阵舞蹈运动间有一较 长间歇期,不自主运动在睡眠时消失。随着病情加重,可出现语言不 清,甚至发音困难;精神症状常在不自主运动发生1~2年或数年后 出现;智能障碍为进行性加重的,最终出现痴呆。患者大都有阳性家 族史,且当父亲为患者时,其所生子女的发病年龄提前,临床症状加 重,即遗传早现( anticipation) 图52一个 Huntington舞蹈病系调 该病基因定位于4pl6.3,正常情况下,基因编码了一种称为 huntingtin的蛋白,虽然关于该蛋白的功能尚不完全清楚,但其编码区 5′端(CAG)n的动态突变是导致疾病的原因,且(CAG)n重复的 多少与疾病的早晚、严重程度呈正比。正常人的(CAG)n重复次数 在9~34次, Huntington舞蹈病患者大于36次,最多超过120次。 Huntington disease Clinical features Progressive dementia, choreic movements; onset ty pically in 4 th decade Incidence Variable(4 to 8 per 100000 Higher in some populations of Western European ancestry and in local populations Genetics Autosomal dominant New mutation extremely rare(never documented) Similar expression in heterozygotes and homozygotes
3 Huntington 舞蹈病（Huntington’s chorea；OMIM#143100）又称遗 传性舞蹈病（hereditary chorea），是一种典型的常染色体显性遗传病 （图 5-2）。该病常于 30～45 岁时缓慢起病。患者有大脑基底神经节 的变性，可引起广泛的脑萎缩，病变主要位于尾状核、豆状核（主要 是壳核）和额叶。临床表现为进行性加重的舞蹈样不自主运动（不能 控制的痉挛和书写动作）和智能障碍。患者舞蹈样运动的动作快，而 且累及全身肌肉，但以面部和上肢最明显。每一阵舞蹈运动间有一较 长间歇期，不自主运动在睡眠时消失。随着病情加重，可出现语言不 清，甚至发音困难；精神症状常在不自主运动发生 1～2 年或数年后 出现；智能障碍为进行性加重的，最终出现痴呆。患者大都有阳性家 族史，且当父亲为患者时，其所生子女的发病年龄提前，临床症状加 重，即遗传早现（anticipation）。 图 5-2 一个 Huntington 舞蹈病系谱 该病基因定位于 4p16.3，正常情况下，基因编码了一种称为 huntingtin 的蛋白，虽然关于该蛋白的功能尚不完全清楚，但其编码区 5′端（CAG）n 的动态突变是导致疾病的原因，且（CAG）n 重复的 多少与疾病的早晚、严重程度呈正比。正常人的（CAG）n 重复次数 在 9～34 次，Huntington 舞蹈病患者大于 36 次，最多超过 120 次。 Huntington Disease Clinical features Progressive dementia, choreic movements; onset typically in 4th decade Incidence Variable (4 to 8 per 100000) Higher in some populations of Western European ancestry and in local populations Genetics Autosomal dominant New mutation extremely rare (never documented) Similar expression in heterozygotes and homozygotes
Early-onset cases usually have paternal inheritance huntingtin gene location 4p163 Basic defect Dynamic mutation( expansion of Cag of huntingtin Pathophysiology Unknown Prenantal Possible diagnosis Treatment None available Significance a classic autosomal dom inant disorder associated with severe neurological and mental illness particularly distressing because the onset age is typically in the post-reproductive years. Also, the first Mendelian disorder mapped by linkage to DNA markers 其他常见且主要的常染色体显性遗传病见表5-1。 表5-1一些常染色体显性遗传病举例 疾病中文名称 疾病英文名称 OMM染色体定位 家族性高胆固醇血症 familial hypercholesterolemia 14389019p132 遗传性出血性毛细血管扩 hereditary hemorrhagic 018730 9q341 telangiectasia 遗传性球形红细胞症 elliptocytosis 1305001p362-p34 急性间歇性卟淋症 porphyria, acute intermittent 1760001lq23.3 迟发性成骨发育不全症 osteogenesis imperfecta, type 16620017q21.31-q22 成年多囊肾病 polycystic kidney disease, adult 173900 16p13 3-pl3 12 α-珠蛋白生成障碍性贫血 alpha-thalassemias 14180016pter-p13.3 短指(趾)症A1型 brachydactyly, type Al l125002q35-q36 特发性肥大性主动脉瓣下 supravalvular aortic stenosis 1855007q11.2 狭窄 遗传性巨血小板病,肾炎和 Fechtner syndrome 15364022q112 耳聋
4 Early-onset cases usually have paternal inheritance huntingtin gene location 4p16.3 Basic defect Dynamic mutation（expansion of CAG）of huntingtin gene Pathophysiology Unknown Prenantal diagnosis Possible Treatment None available Significance A classic autosomal dominant disorder associated with severe neurological and mental illness, particularly distressing because the onset age is typically in the post-reproductive years. Also, the first Mendelian disorder mapped by linkage to DNA markers. 其他常见且主要的常染色体显性遗传病见表 5-1。 表 5-1 一些常染色体显性遗传病举例 疾病中文名称 疾病英文名称 OMIM 染色体定位 家族性高胆固醇血症 familial hypercholesterolemia 143890 19p13.2 遗传性出血性毛细血管扩 张 hereditary hemorrhagic telangiectasia 018730 9q34.1 遗传性球形红细胞症 elliptocytosis 130500 1p36.2-p34 急性间歇性卟淋症 porphyria, acute intermittent 176000 11q23.3 迟发性成骨发育不全症 osteogenesis imperfecta, type I 166200 17q21.31-q22 成年多囊肾病 polycystic kidney disease, adult 173900 16p13.3-p13.12 -珠蛋白生成障碍性贫血 alpha-thalassemias 141800 16pter-p13.3 短指（趾）症 A1 型 brachydactyly, type A1 112500 2q35-q36 特发性肥大性主动脉瓣下 狭窄 supravalvular aortic stenosis 185500 7q11.2 遗传性巨血小板病，肾炎和 耳聋 Fechtner syndrome 153640 22q11.2
Noonan综合征 Noonan syndrome 1 16395012q24.1 神经纤维瘤 neurofibromatosis, type I 16220017q11.2 结节性脑硬化 tuberous sclerosis 19110016p13.3,934 多发性家族性结肠息肉症 adenomatous polyposis of the1751005q21-q22 Peutz- Jeghers综合征 Peutz-Jeghers syndrome 17520019p13.3 Von willebrand病 Von willebrand disease 19340012p13.3 肌强直性营养不良 dystrophia myotonic I 90019q13.2-q13.3 二、婚配类型与子代发病风险 如果用D代表决定某种显性性状的基因,用d代表其相应的隐性 等位基因,那么在完全显性( complete dominance)的情况下,杂合子 Dd与显性纯合子DD的表型完全相同,即在杂合子Dd中,显性基因 D的作用完全表现出来,而隐性基因d的作用被完全掩盖,从而使杂 合子表现出与显性纯合体完全相同的性状。 短指(趾)症( brachy dactyly Al;OMIM#12500)是一种常染色 体完全显性遗传的典型例子。它的主要症状是患者指骨(或趾骨)短 小或缺失,致使手指(或足趾)变短;致病基因定位于2q35-q36。假 设决定短指的基因为显性基因A,正常指为隐性基因a,则短指症患 者基因型应为AA或Aa。显性基因A在杂合状态下是完全显性的,因 而在临床上,基因型为AA与Aa的患者在表型上完全不能区分。但实 际上绝大多数短指症的基因型为Aa,而不是AA。因为根据分离律, 基因型AA中的两个A,必然一个来自父方,一个来自母方。这样 只有当父母都是短指症患者时,才能可能生出AA型子女,而这种婚 配机会在实际生活中毕竟是很少的,并且显性致病基因在群体中的频 率(p)很低,约为1/100~1/00,根据遗传平衡定律( Hardy- Weinberg 定律,详见第八章),显性纯合体短指症患者AA的频率(p2)则更低, 大约11000-1/1000,而杂合子短指症患者Aa的频率(2pq)可
5 Noonan 综合征 Noonan syndrome 1 163950 12q24.1 神经纤维瘤 neurofibromatosis, type I 162200 17q11.2 结节性脑硬化 tuberous sclerosis 191100 16p13.3，9q34 多发性家族性结肠息肉症 adenomatous polyposis of the colon 175100 5q21-q22 Peutz-Jeghers 综合征 Peutz-Jeghers syndrome 175200 19p13.3 Von Willebrand 病 Von Willebrand disease 193400 12p13.3 肌强直性营养不良 dystrophia myotonica 1 160900 19q13.2-q13.3 二、婚配类型与子代发病风险 如果用 D 代表决定某种显性性状的基因，用 d 代表其相应的隐性 等位基因，那么在完全显性（complete dominance）的情况下，杂合子 Dd 与显性纯合子 DD 的表型完全相同，即在杂合子 Dd 中，显性基因 D 的作用完全表现出来，而隐性基因 d 的作用被完全掩盖，从而使杂 合子表现出与显性纯合体完全相同的性状。 短指（趾）症（brachydactyly A1；OMIM#112500）是一种常染色 体完全显性遗传的典型例子。它的主要症状是患者指骨（或趾骨）短 小或缺失，致使手指（或足趾）变短；致病基因定位于 2q35-q36。假 设决定短指的基因为显性基因 A，正常指为隐性基因 a，则短指症患 者基因型应为 AA 或 Aa。显性基因 A 在杂合状态下是完全显性的，因 而在临床上，基因型为 AA 与 Aa 的患者在表型上完全不能区分。但实 际上绝大多数短指症的基因型为 Aa，而不是 AA。因为根据分离律， 基因型 AA 中的两个 A，必然一个来自父方，一个来自母方。这样， 只有当父母都是短指症患者时，才能可能生出 AA 型子女，而这种婚 配机会在实际生活中毕竟是很少的，并且显性致病基因在群体中的频 率（p）很低，约为 1/100～1/1000，根据遗传平衡定律（Hardy-Weinberg 定律，详见第八章），显性纯合体短指症患者 AA 的频率（p 2）则更低， 大约 1/10000～1/1000000，而杂合子短指症患者 Aa 的频率（2pq）可
达1/50~1/500,故绝大多数短指症患者为Aa。如果患者Aa与正常人 a婚配,其所生子女中,大约有1/2是患者(图5-3),也就是说,这 对夫妇每生一个孩子,都有1/2的可能性生出短指症的患儿。 图53染色体显性透传病杂合子患者与正常人婚配图解 图54是1903年 Farabee报道的一个美国家族的短指症系谱,它 也是人类常染色体完全显性遗传的第一个例证。 图544—个短指症家族的系谱 、常染色体完全显性遗传的特征 从以上典型的病例,可见常染色体完全显性遗传的典型遗传方式 有如下特点:①由于致病基因位于常染色体上,因而致病基因的遗传 与性别无关,即男女患病的机会均等;②患者的双亲中必有一个为患 者,但绝大多数为杂合子,患者的同胞中约有12的可能性也为患者; ③系谱中可见本病的连续传递,即通常连续几代都可以看到患者;④ 双亲无病时,子女一般不会患病(除非发生新的基因突变) 根据这些特点,临床上可对常染色体完全显性的遗传病进行发病 风险的估计。例如夫妇双方中有一人患病(杂合子),那么子女患病的 可能性为12;两个患者(均为杂合子)婚配,则子女患病的可能性为 3/4。 Criteria for Autosomal Dominant Inheritance 1. Phenotypically normal family members do not transmit the phenotype to their children Failure of penetrance or exceptional mild expression of a condition may lead to apparent exception to thisrule Male and female are equally likely to transmit the phenotype, to children
6 达 1/50～1/500，故绝大多数短指症患者为 Aa。如果患者 Aa 与正常人 aa 婚配，其所生子女中，大约有 1/2 是患者（图 5-3），也就是说，这 对夫妇每生一个孩子，都有 1/2 的可能性生出短指症的患儿。 图 5-3 染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解 图 5-4 是 1903 年 Farabee 报道的一个美国家族的短指症系谱，它 也是人类常染色体完全显性遗传的第一个例证。 图 5-4 一个短指症家族的系谱 三、常染色体完全显性遗传的特征 从以上典型的病例，可见常染色体完全显性遗传的典型遗传方式 有如下特点：①由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传 与性别无关，即男女患病的机会均等；②患者的双亲中必有一个为患 者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有 1/2 的可能性也为患者； ③系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者；④ 双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。 根据这些特点，临床上可对常染色体完全显性的遗传病进行发病 风险的估计。例如夫妇双方中有一人患病（杂合子），那么子女患病的 可能性为 1/2；两个患者（均为杂合子）婚配，则子女患病的可能性为 3/4。 Criteria for Autosomal Dominant Inheritance 1. Phenotypically normal family members do not transmit the phenotype to their children. Failure of penetrance or exceptional mild expression of a condition may lead to apparent exception to this rule. 2. Male and female are equally likely to transmit the phenotype, to children
of either sex. In particular, male-to-male transmission can occur, and males can have unaffected daughters 3. The phenotype appears in every generation, each affected person hav ing an affected parent Exceptions or apparent exceptions to this rule in clinical genetics: ( 1) cases originating by fresh mutation in a gamete of a phenotypically normal parent; (2 )apparent but not true exceptions in which the disorder is not expressed(non-penetrant) or is expressed very mild in a person who has inherited the responsible gene 4. Any child of an affected parent has a 50% risk of inheriting the trait This is true for most families, in which the other parent is phenotypically normal. Because statistically each family member is the result of an"independent event there may in a single family be wid deviation from the expected 1: I ratio 第三节常染色体隐性遗传病的遗传 由于常染色体隐性遗传病的致病基因为隐性基因,所以只有隐性 纯合子才会发病。在杂合子时,隐性致病基因的作用被其显性基因所 掩盖,而不表现相应的疾病,表型与正常人相同,但是却可将致病基 因遗传给后代。这种表型正常而带有致病基因的杂合子,称为携带者 ( carrier)。白化病、先天性聋哑、先天性肌弛缓等都属于此种遗传方 式 、Tay- Sachs病 Tay-Sachs病(OMM#272800)也称为黑朦性痴呆。在北美的 Ashkenazi犹太人(遗传上隔离群体)中很常见。是一种常染色体隐 性遗传病,患者在出生后6个左右即开始发病,表现为神经系统的退 行性变性,随即致盲,智能和体能不断退化,最后在儿童期死亡
7 of either sex. In particular, male-to-male transmission can occur, and males can have unaffected daughters. 3. The phenotype appears in every generation, each affected person having an affected parent. Exceptions or apparent exceptions to this rule in clinical genetics:(1) cases originating by fresh mutation in a gamete of a phenotypically normal parent; (2)apparent but not true exceptions in which the disorder is not expressed (non-penetrant) or is expressed very mild in a person who has inherited the responsible gene. 4. Any child of an affected parent has a 50% risk of inheriting the trait. This is true for most families, in which the other parent is phenotypically normal. Because statistically each family member is the result of an “independent event,” there may in a single family be wide deviation from the expected 1:1 ratio. 第三节 常染色体隐性遗传病的遗传 由于常染色体隐性遗传病的致病基因为隐性基因，所以只有隐性 纯合子才会发病。在杂合子时，隐性致病基因的作用被其显性基因所 掩盖，而不表现相应的疾病，表型与正常人相同，但是却可将致病基 因遗传给后代。这种表型正常而带有致病基因的杂合子，称为携带者 （carrier）。白化病、先天性聋哑、先天性肌弛缓等都属于此种遗传方 式。 一、Tay-Sachs 病 Tay-Sachs 病（OMIM#272800）也称为黑朦性痴呆。在北美的 Ashkenazi 犹太人（遗传上隔离群体）中很常见。是一种常染色体隐 性遗传病，患者在出生后 6 个左右即开始发病，表现为神经系统的退 行性变性，随即致盲，智能和体能不断退化，最后在儿童期死亡
Tay-Sachs病是神经节苷脂贮积病GM2中的一种类型,患者由于 基因编码氨基己糖苷酶A( hexosaminidase a,hexA)α亚单位的基 因突变,酶活性缺失而不能使神经节苷脂降解而堆积所致 Tay-Sachs disease Clinical features Severe mental and physical deterioration beginning in infancy, death occurs at age 2 to 3 years Incidence about 1 in 3600 in Ashkenazi Jewish births about I in 360000 in most other population Genetics Autosomal recessive Gene location 15q23-Q24 Basic defect Mutations at the locus for the a subunit of hexosaminidase a Pathophysiology Deficiency or absence of the lysosomal enzyme hexosam inidase a leads to accumulation of ganglioside Gm2 mainly in neurons Prenantal diagnosis Possible by assay of fetal tissues(including cultured or uncultured amniotic fluid cells or cells of chorionic villi) for activ ity of the enzyme; also possible by dna techniques in suitable family Treatment None available Significance Example of a lethal autosomal recessive disorder with high frequency in a specific, genetically isolated population. One of the first disorders for which heterozy gote screening was carried out on a large scale, and one of the first metabolic disorders for which prenatal diagnosis was used 其他一些常见且主要的常染色体隐性遗传病见表5-2。 表5-2常染色体隐性遗传病举例 疾病中文名称 疾病英文名称 OMIM 染色体定位 镰状细胞贫血 sickle cell anemia 603903 11p15.5 婴儿黑蒙性白痴 Tay-Sachs disease 272800 15q23-q24
8 Tay-Sachs 病是神经节苷脂贮积病 GM2中的一种类型，患者由于 基因编码氨基己糖苷酶 A（hexosaminidase A，hexA）α亚单位的基 因突变，酶活性缺失而不能使神经节苷脂降解而堆积所致。 Tay-Sachs Disease Clinical features Severe mental and physical deterioration beginning in infancy, death occurs at age 2 to 3 years. Incidence About 1 in 3600 in Ashkenazi Jewish births; about 1 in 360000 in most other population. Genetics Autosomal recessive Gene location 15q23-q24 Basic defect Mutations at the locus for the α subunit of hexosaminidase A Pathophysiology Deficiency or absence of the lysosomal enzyme hexosaminidase A leads to accumulation of ganglioside GM2 mainly in neurons. Prenantal diagnosis Possible by assay of fetal tissues(including cultured or uncultured amniotic fluid cells or cells of chorionic villi) for activity of the enzyme; also possible by DNA techniques in suitable family Treatment None available Significance Example of a lethal autosomal recessive disorder with high frequency in a specific, genetically isolated population. One of the first disorders for which heterozygote screening was carried out on a large scale, and one of the first metabolic disorders for which prenatal diagnosis was used. 其他一些常见且主要的常染色体隐性遗传病见表 5-2。 表 5-2 常染色体隐性遗传病举例 疾病中文名称 疾病英文名称 OMIM 染色体定位 镰状细胞贫血 sickle cell anemia 603903 11p15.5 婴儿黑蒙性白痴 Tay-Sachs disease 272800 15q23-q24
B-地中海贫血 beta-thalassemias 141900 1lp15.5 同型胱氨酸尿症 21q22.3 苯丙酮尿症 phenylketonuria 61600 丙酮酸激酶缺乏症 yruvate kinase deficiency of 266200 1q21 尿黑酸尿症 alkaptonuria 03500 3q21-q23 Friedreich家族性共济失 Friedreich ataxia 208900 11q22.3 Bardet- Biedl综合征 Bardet-Biedl syndrome 09900 半乳糖血症 30400 9p13 肝豆状核变性 wilson disease 277900 13q14.3-q21.1 粘多糖累积症I型 mucopolysaccharidosis type I 252800 4pl6.3 先天性肾上腺皮质增生 adrenal hyperplasia, congenital201910 6p213 血浆活酶前体缺乏症 PTA deficiency 264900 囊性纤维变性 stic fibrosis 219700 7q312 血色素沉着症 hemochromatosis 235200 6p21.3 、婚配类型及子代发病风险 在常染色体隐性遗传病家系中最常见的是两个杂合子(Aa×Aa) 的婚配,每胎孩子得病的概率是0.25,在患者的表现型正常同胞中杂 合子占23,因此该类婚配家庭的子女中将有1/4得病(图5-5)。 图55常染色体隐性遗传病杂合子相互婚配图解 实际上,人群中最多的婚配类型应该是杂合子与正常人婚配(Aa AA),子代表现型全部正常,但其中将有1/2是携带者(图5-6)。 5-6常染色体隐性遗传病杂合子与正常人婚配图
9 β-地中海贫血 beta-thalassemias 141900 11p15.5 同型胱氨酸尿症 homocystinuria 236200 21q22.3 苯丙酮尿症 phenylketonuria 261600 12q24.1 丙酮酸激酶缺乏症 pyruvate kinase deficiency of erythrocyte 266200 1q21 尿黑酸尿症 alkaptonuria 203500 3q21-q23 Friedreich 家族性共济失 调 Friedreich ataxia 208900 11q22.3 Bardet-Biedl 综合征 Bardet-Biedl syndrome 209900 20p12 半乳糖血症 galactosemia 230400 9p13 肝豆状核变性 Wilson disease 277900 13q14.3-q21.1 粘多糖累积症 I 型 mucopolysaccharidosis type I 252800 4p16.3 先天性肾上腺皮质增生 adrenal hyperplasia, congenital 201910 6p21.3 血浆活酶前体缺乏症 PTA deficiency 264900 4q35 囊性纤维变性 cystic fibrosis 219700 7q31.2 血色素沉着症 hemochromatosis 235200 6p21.3 二、婚配类型及子代发病风险 在常染色体隐性遗传病家系中最常见的是两个杂合子（Aa×Aa） 的婚配，每胎孩子得病的概率是 0.25，在患者的表现型正常同胞中杂 合子占 2/3，因此该类婚配家庭的子女中将有 1/4 得病（图 5-5）。 图 5-5 常染色体隐性遗传病杂合子相互婚配图解 实际上，人群中最多的婚配类型应该是杂合子与正常人婚配（Aa ×AA），子代表现型全部正常，但其中将有 1/2 是携带者（图 5-6）。 图 5-6 常染色体隐性遗传病杂合子与正常人婚配图解
杂合子与患者婚配(Aa×a)可能发生于近亲婚配时,子代中将 有一半为患者,另一半为携带者(图5-7)。这种家系由于连续两代出 现患者,子代比例模拟显性遗传格局,称为类显性遗传( quasidominant inheritance),不易与常染色体显性遗传区分。在近亲婚配家庭中出现 这种遗传格局时,应考虑常染色体隐性遗传的可能性。 图57常染色体隐性遗传病患者与杂合子婚配图解 患者相互婚配(dd×dd)时,子女无疑将全部受累。由于隐性致 病基因少见,这种婚配的可能性极少,只有在发病率高的隐性遗传病 中才能见到 三、常染色体隐性遗传的遗传特征 般认为,常染色体隐性遗传的典型系谱(图5-8)有如下特点: ①由于基因位于常染色体上,所以它的发生与性别无关,男女发病机 会相等;②系谱中患者的分布往往是散发的,通常看不到连续传递现 象,有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者;③患者的双亲表型 往往正常,但都是致病基因的携带者,此时出生患儿的可能性约占14, 患儿的正常同胞中有2乃3的可能性为携带者:④近亲婚配时,子女中 隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共 同的祖先,往往具有某种共同的基因。 58常染色体隐性遗传的典型系谱 Criteria for Autosomal Recessive inheritance 1. For most autosomal recessives, males and females are equally likely to be affected 2.An autosomal recessive phenotype, if it appears in more than one member of a kindred, typically is seen only in the sibship of the
10 杂合子与患者婚配（Aa×aa）可能发生于近亲婚配时，子代中将 有一半为患者，另一半为携带者（图 5-7）。这种家系由于连续两代出 现患者，子代比例模拟显性遗传格局，称为类显性遗传（quasidominant inheritance），不易与常染色体显性遗传区分。在近亲婚配家庭中出现 这种遗传格局时，应考虑常染色体隐性遗传的可能性。 图 5-7 常染色体隐性遗传病患者与杂合子婚配图解 患者相互婚配（dd×dd）时，子女无疑将全部受累。由于隐性致 病基因少见，这种婚配的可能性极少，只有在发病率高的隐性遗传病 中才能见到。 三、常染色体隐性遗传的遗传特征 一般认为，常染色体隐性遗传的典型系谱（图 5-8）有如下特点： ①由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机 会相等；②系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现 象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；③患者的双亲表型 往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占 1/4， 患儿的正常同胞中有 2/3 的可能性为携带者；④近亲婚配时，子女中 隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共 同的祖先，往往具有某种共同的基因。 图 5-8 常染色体隐性遗传的典型系谱 Criteria for Autosomal Recessive Inheritance 1.For most autosomal recessives, males and females are equally likely to be affected. 2.An autosomal recessive phenotype, if it appears in more than one member of a kindred, typically is seen only in the sibship of the