第三章基因突变 一切生物细胞内的基因都能保持其相对稳定性,但在一定内外因 素的影响下,遗传物质就可能发生变化,这种遗传物质的变化及其所 引起的表型改变称为突变( mutation)。广义的突变包括染色体畸变 ( chromosome aberration)和基因突变( gene mutation)。前者将在以 后章节中介绍,本章着重讨论基因突变,它主要指基因组DNA分子 在结构上发生碱基对组成或序列的改变,它通常只涉及到某一基因的 部分变化。基因突变是生物界中所存在的普遍现象,也是生物进化发 展的根本源泉 基因突变可发生在生殖细胞,也可发生在体细胞,后者称为体细 胞突变( somatic mutation)。生殖细胞中的突变基因可通过有性生殖遗 传给后代,并存在于子代的每个细胞里,从而使后代的遗传性状发生 相应改变。体细胞突变则不会传递给子代,但可传递给由突变细胞分 裂所形成的各代子细胞,在局部形成突变细胞群而成为病变甚至癌变 的基础。 Mutation Mutations can occur in any cells, both in germline cells and in somatic cells. Only germline mutations, however, can be perpetuated from one generation to the next and are thus the ones responsible for inher ited disease. This is not to say, however, that somatic cell mutations are not medically important. Indeed, the vast majority of cell divisions that produce an adult organism of an estimated 10 3 cells from a single-cell zy gote occur in somatic lineages, and thus most mutations occur there Somatic mutations in a number of genes can give rise to a significant proportion of cancers, as a result of any of the three types of mutation (genome mutation, chromosome mutation and gene mutation ). In this sense, cancer is fundamentally a genetic" disease, and mutations are central to its etiology or progression. Moreover, somatic mutation at the level of the genome, the chromosome, or the gene, which result in somatic mosaicism, is well-documented cause of phenotypic variation
第三章 基因突变 一切生物细胞内的基因都能保持其相对稳定性，但在一定内外因 素的影响下，遗传物质就可能发生变化，这种遗传物质的变化及其所 引起的表型改变称为突变（mutation）。广义的突变包括染色体畸变 （chromosome aberration）和基因突变（gene mutation）。前者将在以 后章节中介绍，本章着重讨论基因突变，它主要指基因组 DNA 分子 在结构上发生碱基对组成或序列的改变，它通常只涉及到某一基因的 部分变化。基因突变是生物界中所存在的普遍现象，也是生物进化发 展的根本源泉。 基因突变可发生在生殖细胞，也可发生在体细胞，后者称为体细 胞突变（somatic mutation）。生殖细胞中的突变基因可通过有性生殖遗 传给后代，并存在于子代的每个细胞里，从而使后代的遗传性状发生 相应改变。体细胞突变则不会传递给子代，但可传递给由突变细胞分 裂所形成的各代子细胞，在局部形成突变细胞群而成为病变甚至癌变 的基础。 Mutation Mutations can occur in any cells, both in germline cells and in somatic cells. Only germline mutations, however, can be perpetuated from one generation to the next and are thus the ones responsible for inherited disease. This is not to say, however, that somatic cell mutations are not medically important. Indeed, the vast majority of cell divisions that produce an adult organism of an estimated 1013 cells from a single-cell zygote occur in somatic lineages, and thus most mutations occur there. Somatic mutations in a number of genes can give rise to a significant proportion of cancers, as a result of any of the three types of mutation (genome mutation, chromosome mutation and gene mutation). In this sense, cancer is fundamentally a “genetic” disease, and mutations are central to its etiology or progression. Moreover, somatic mutation at the level of the genome, the chromosome, or the gene, which result in somatic mosaicism, is well-documented cause of phenotypic variation
第一节诱发基因突变的因素 根据基因突变发生的原因,将突变分为自发突变和诱发突变。自 发突变( spontaneous mutation)也称自然突变,即在自然条件下,未 经人工处理而发生的突变。诱发突变( induced mutaion)是经人工处 理而发生的突变。能诱发基因突变的各种内外环境因素统称为诱变剂 ( mutagen)。不同诱变剂可以诱发相同性质的突变,也可诱发不同类 型的突变。自发突变的原因可能归因于环境中的辐射本底及其他致突 变物,或者机体代谢过程中产生的一些有致突变作用的中间代谢产物, 以及各种复制误差等。尽管原因不很明确,但其DNA变化的特点常 与诱发突变相似。因此,人工诱变过程是研究突变发生机制的重要途 径。很多物理、化学和生物因素都可诱发基因突变。许多诱变剂除可 以诱发基因突变之外,也可以导致染色体畸变,许多诱变剂也具有致 癌或致畸作用,由此提示肿瘤和畸胎(胎儿畸形)的发生可能与遗传 物质的某种变化有关。 物理因素 (一)紫外线 紫外线是引起基因突变的重要诱变剂。在紫外线的照射下,细胞 内DNA的结构发生损伤,通常是DNA顺序中相邻的嘧啶类碱基结合 成嘧啶二聚体,最常见的为胸腺嘧啶二聚体(T)(图3-1)。嘧啶」 聚体的形成,使DNA的局部结构变形,当复制或转录进行到这一部 位时,碱基配对发生错误,从而引起新合成的DNA或RNA链的碱基 改变。 图3-1紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体 (二)电离辐射
第一节 诱发基因突变的因素 根据基因突变发生的原因，将突变分为自发突变和诱发突变。自 发突变（spontaneous mutation）也称自然突变，即在自然条件下，未 经人工处理而发生的突变。诱发突变（induced mutaion）是经人工处 理而发生的突变。能诱发基因突变的各种内外环境因素统称为诱变剂 （mutagen）。不同诱变剂可以诱发相同性质的突变，也可诱发不同类 型的突变。自发突变的原因可能归因于环境中的辐射本底及其他致突 变物，或者机体代谢过程中产生的一些有致突变作用的中间代谢产物， 以及各种复制误差等。尽管原因不很明确，但其 DNA 变化的特点常 与诱发突变相似。因此，人工诱变过程是研究突变发生机制的重要途 径。很多物理、化学和生物因素都可诱发基因突变。许多诱变剂除可 以诱发基因突变之外，也可以导致染色体畸变，许多诱变剂也具有致 癌或致畸作用，由此提示肿瘤和畸胎（胎儿畸形）的发生可能与遗传 物质的某种变化有关。 一、物理因素 （一）紫外线 紫外线是引起基因突变的重要诱变剂。在紫外线的照射下，细胞 内 DNA 的结构发生损伤，通常是 DNA 顺序中相邻的嘧啶类碱基结合 成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（TT）（图 3-1）。嘧啶二 聚体的形成，使 DNA 的局部结构变形，当复制或转录进行到这一部 位时，碱基配对发生错误，从而引起新合成的 DNA 或 RNA 链的碱基 改变。 图 3-1 紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体 （二）电离辐射
电离辐射的诱变作用是射线(X-射线、γ-射线和快中子等)直接 击中DNA链,能量被DNA分子吸收,引起染色体内部的辐射化学反 应,导致DNA链和染色体的断裂,其片断发生重排,引起染色体结 构畸变。除电离辐射外,电磁波辐射也是引起基因突变的物理诱变剂 二、化学因素 (一)羟胺 羟胺( hydroxylamine,HA)可使胞嘧啶(C)的化学成分发生改 变,而不能正常地与鸟嘌呤(G)配对,而改为与腺嘌呤(A)互补 经两次复制后,CG碱基对就变换成TA碱基对(图3-2) 图3-2羟胺起的DNA碱基对的改变 (二)亚硝酸或含亚硝基化合物 这类物质可以使碱基脱去氨基(NH2),而产生结构改变。例如A 被其脱去氨基后可变成次黄嘌呤(H),H不能再与T配对,而变为与 C配对,经DNA复制后,可形成TA→CG的转换(图3-3)。 3-3亚硝酸引起DNA碱基对的改 (三)烷化剂 甲醛、氯乙烯、氮芥等这一类具有高度诱变活性的烷化剂,可将 烷基(CH3-、CHξ-等)引入多核苷酸链上的任何位置,被其烷基化的 核苷酸将产生错误配对而引起突变。例如烷化鸟嘌呤可与T配对,形 成G-C→A-T的转换(图3-4 国34烷化剂引起的DNA被基对的改
电离辐射的诱变作用是射线（X-射线、γ-射线和快中子等）直接 击中 DNA 链，能量被 DNA 分子吸收，引起染色体内部的辐射化学反 应，导致 DNA 链和染色体的断裂，其片断发生重排，引起染色体结 构畸变。除电离辐射外，电磁波辐射也是引起基因突变的物理诱变剂。 二、化学因素 （一）羟胺 羟胺（hydroxylamine，HA）可使胞嘧啶（C）的化学成分发生改 变，而不能正常地与鸟嘌呤（G）配对，而改为与腺嘌呤（A）互补。 经两次复制后，C-G 碱基对就变换成 T-A 碱基对（图 3-2）。 图 3-2 羟胺起的 DNA 碱基对的改变 （二）亚硝酸或含亚硝基化合物 这类物质可以使碱基脱去氨基（-NH2），而产生结构改变。例如 A 被其脱去氨基后可变成次黄嘌呤（H），H 不能再与 T 配对，而变为与 C 配对，经 DNA 复制后，可形成 T-A→C-G 的转换（图 3-3）。 图 3-3 亚硝酸引起 DNA 碱基对的改变 （三）烷化剂 甲醛、氯乙烯、氮芥等这一类具有高度诱变活性的烷化剂，可将 烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸链上的任何位置，被其烷基化的 核苷酸将产生错误配对而引起突变。例如烷化鸟嘌呤可与 T 配对，形 成 G-C→A-T 的转换（图 3-4）。 图 3-4 烷化剂引起的 DNA 碱基对的改变
(四)碱基类似物 5-溴尿嘧啶(5-BU)、2-氨基嘌呤(2-AP)等碱基类似物可以取代 某些碱基而插入DNA分子引起突变,5-BU的化学结构与胸腺嘧啶(T) 类似,它既可以与腺嘌呤(A)配对,也可以与鸟嘌呤(G)配对。如 果5-BU取代T以后,一直保持与A配对,所产生的影响并不大;如 果它以后又转成与G配对,经一次复制后,就可以使原来的AT对变 换成GC对(图3-5)。 图3-55-BU引起的DNA碱基对的改变 (五)芳香族化合物 吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以嵌入DNA 的核苷酸序列中,导致碱基插入或丢失的移码突变 生物因素 (一)病毒 在生物因素中,病毒如麻疹、风疹、流感、疱疹病毒等是诱发突 变的明显因素。但关于病毒引起突变的机制,目前还不很清楚。RNA 病毒有可能是通过反转录酶合成病毒DNA,再插入到宿主细胞的DNA 序列中,而引起突变发生的。 (二)真菌和细菌 真菌和细菌所产生的毒素或代谢产物也能诱发基因突变,例如生 活于花生、玉米等上的黄曲霉菌所产生的黄曲霉素具有致突变作用 并被认为也是引起肝癌的一种致癌物质 第二节基因突变的一般特性 无论是自发突变,还是诱发突变,基因突变都有其一定的特性
（四）碱基类似物 5-溴尿嘧啶（5-BU）、2-氨基嘌呤（2-AP）等碱基类似物可以取代 某些碱基而插入DNA 分子引起突变，5-BU 的化学结构与胸腺嘧啶（T） 类似，它既可以与腺嘌呤（A）配对，也可以与鸟嘌呤（G）配对。如 果 5-BU 取代 T 以后，一直保持与 A 配对，所产生的影响并不大；如 果它以后又转成与 G 配对，经一次复制后，就可以使原来的 A-T 对变 换成 G-C 对（图 3-5）。 图 3-5 5-BU 引起的 DNA 碱基对的改变 （五）芳香族化合物 吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以嵌入 DNA 的核苷酸序列中，导致碱基插入或丢失的移码突变。 三、生物因素 （一）病毒 在生物因素中，病毒如麻疹、风疹、流感、疱疹病毒等是诱发突 变的明显因素。但关于病毒引起突变的机制，目前还不很清楚。RNA 病毒有可能是通过反转录酶合成病毒DNA，再插入到宿主细胞的DNA 序列中，而引起突变发生的。 （二）真菌和细菌 真菌和细菌所产生的毒素或代谢产物也能诱发基因突变，例如生 活于花生、玉米等上的黄曲霉菌所产生的黄曲霉素具有致突变作用， 并被认为也是引起肝癌的一种致癌物质。 第二节 基因突变的一般特性 无论是自发突变，还是诱发突变，基因突变都有其一定的特性
一般包括多向性、可逆性、有害性、稀有性、随机性及可重复性等。 多向性 多向性是同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形成 复等位基因( multiple alleles),后者是指在某一群体中,同一基因座 ( locus)上存在的3个或3个以上的等位基因。例如在染色体的某 基因座上存在有基因A,在一定条件下,它既可以突变为al,也可以 突变为a2,a3,……,an,从而形成一组复等位基因。例如,人们所 熟悉的人类ABO血型是由Ⅳ、邗、i三种基因构成的一组复等位基因 所决定的。 、可逆性 基因发生突变的方向是可逆的,即基因A可以突变为其等位基因 a,反过来,基因a也可以突变成等位基因A。前者称为正突变( forward mutation),后者称回复突变( back mutation),一般正突变率远远超过 回复突变率。 三、有害性 基因突变会导致人类许多疾病的发生,人类绝大多数遗传病是由 基因突变引起的。生殖细胞或受精卵的基因突变是绝大多数遗传病发 生的原因;体细胞突变则常常是肿瘤发生的基础。但基因突变并不都 是有害的,有些突变并不影响核酸和蛋白质的功能,如同义突变和非 功能性DNA序列改变等 四、稀有性 基因突变在自然界是稀有的,各种基因在一定群体中都有一定的 自发突变率(或称突变率)。自发突变率是指在自然状态下,某一基因
一般包括多向性、可逆性、有害性、稀有性、随机性及可重复性等。 一、多向性 多向性是同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形成 复等位基因（multiple alleles），后者是指在某一群体中，同一基因座 （locus）上存在的 3 个或 3 个以上的等位基因。例如在染色体的某一 基因座上存在有基因 A，在一定条件下，它既可以突变为 a1，也可以 突变为 a2，a3，……，an，从而形成一组复等位基因。例如，人们所 熟悉的人类 ABO 血型是由 I A、I B、i 三种基因构成的一组复等位基因 所决定的。 二、可逆性 基因发生突变的方向是可逆的，即基因 A 可以突变为其等位基因 a，反过来，基因 a 也可以突变成等位基因 A。前者称为正突变（forward mutation），后者称回复突变（back mutation），一般正突变率远远超过 回复突变率。 三、有害性 基因突变会导致人类许多疾病的发生，人类绝大多数遗传病是由 基因突变引起的。生殖细胞或受精卵的基因突变是绝大多数遗传病发 生的原因；体细胞突变则常常是肿瘤发生的基础。但基因突变并不都 是有害的，有些突变并不影响核酸和蛋白质的功能，如同义突变和非 功能性 DNA 序列改变等。 四、稀有性 基因突变在自然界是稀有的，各种基因在一定群体中都有一定的 自发突变率（或称突变率）。自发突变率是指在自然状态下，某一基因
在一定群体中发生突变的频率。各种生物的突变率是很低的,在高等 生物中,基因的突变率为每代108~10-5/生殖细胞,即每代每10万个 至1亿个生殖细胞中,有一个基因发生突变。人类基因的突变率约为 每代106~104/生殖细胞。由于突变率低,故也可以用每100万生殖细 胞中基因的突变次数来表示。例如人类血友病A是一种基因突变引起 的遗传性疾病,其基因突变率为每代20×105,即每代100万个生殖 细胞中有20次突变产生了血友病A基因。 五、随机性 突变的发生,对于不同个体、细胞或不同基因来说,都是随机的 六、可重复性 对于任何一个基因位点来说,突变并不是只发生一次或有限几次, 而总以一定的频率反复发生 第三节基因突变的分子机制 在分子水平上,基因突变的本质是在各种诱变剂的作用下,DNA 分子中碱基的种类和排列顺序发生改变,使其遗传效应也随之变化 般可以将其分为两大类:静态突变和动态突变。 静态突变 在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变称 为静态突变( static mutation)。静态突变可分为点突变和片段突变,其 突变率一般保持在106左右。 (一)点突变
在一定群体中发生突变的频率。各种生物的突变率是很低的，在高等 生物中，基因的突变率为每代 10-8～10-5 /生殖细胞，即每代每 10 万个 至 1 亿个生殖细胞中，有一个基因发生突变。人类基因的突变率约为 每代 10-6～10-4 /生殖细胞。由于突变率低，故也可以用每 100 万生殖细 胞中基因的突变次数来表示。例如人类血友病 A 是一种基因突变引起 的遗传性疾病，其基因突变率为每代 2.0×10-5，即每代 100 万个生殖 细胞中有 20 次突变产生了血友病 A 基因。 五、随机性 突变的发生，对于不同个体、细胞或不同基因来说，都是随机的。 六、可重复性 对于任何一个基因位点来说，突变并不是只发生一次或有限几次， 而总以一定的频率反复发生。 第三节 基因突变的分子机制 在分子水平上，基因突变的本质是在各种诱变剂的作用下，DNA 分子中碱基的种类和排列顺序发生改变，使其遗传效应也随之变化。 一般可以将其分为两大类：静态突变和动态突变。 一、静态突变 在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变称 为静态突变（static mutation）。静态突变可分为点突变和片段突变，其 突变率一般保持在 10-6左右。 （一）点突变
点突变( point mutation)是DNA链中一个或一对碱基发生的改变。 它包括碱基替换和移码突变两种形式。 1.碱基替换碱基替换( base substitution)是DNA链中碱基之间 互相替换,从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变。碱基替换 又可分为转换和颠换。转换( transition)是一种嘌呤-嘧啶对被另一种 嘌呤-嘧啶对所替换;颠换(τ ransvertion是一种嘌呤嘧啶对被另一种 嘧啶-嘌呤对所替换(图3-6)。 图36转换和颠换 碱基替换所产生的效应取决于其所影响的对象,如果受影响的是 密码子,则会产生同义突变、无义突变、错义突变和终止密码突变等 遗传学效应;如果是非密码子区域,则产生几种不同的遗传学效果, 包括:无明确的遗传学效应、调控序列的改变影响到基因表达的调控、 外显子-内含子接头处的改变影响到外显子的加工拼接 (1)同义突变( same sense mutation)是碱基被替换之后,产生 了新的密码子,但新旧密码子是同义密码子,所编码的氨基酸种类保 持不变,因此同义突变并不产生突变效应(图3-7) 图37同义突耍 (2)无义突变( non-sense mutation)是编码某一种氨基酸的三联 体密码经碱基替换后,变成不编码任何氨基酸的终止密码UAA、UAG 或UGA。虽然无义突变并不引起氨基酸编码的错误,但由于终止密码 出现在一条mRNA的中间部位,就使翻译时多肽链的延伸到此终止, 形成一条不完整的多肽链。这条多肽链或由其参与组装成的蛋白质分 子就会失去正常功能,使突变细胞或个体缺乏某种蛋白质或产生异常 蛋白质,从而引起致病效应(图3-8)。 图3:8无义突变
点突变（point mutation）是 DNA 链中一个或一对碱基发生的改变。 它包括碱基替换和移码突变两种形式。 1．碱基替换 碱基替换（base substitution）是 DNA 链中碱基之间 互相替换，从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变。碱基替换 又可分为转换和颠换。转换（transition）是一种嘌呤-嘧啶对被另一种 嘌呤-嘧啶对所替换；颠换（transvertion）是一种嘌呤-嘧啶对被另一种 嘧啶-嘌呤对所替换（图 3-6）。 图 3-6 转换和颠换 碱基替换所产生的效应取决于其所影响的对象，如果受影响的是 密码子，则会产生同义突变、无义突变、错义突变和终止密码突变等 遗传学效应；如果是非密码子区域，则产生几种不同的遗传学效果， 包括：无明确的遗传学效应、调控序列的改变影响到基因表达的调控、 外显子-内含子接头处的改变影响到外显子的加工拼接。 （1）同义突变（same sense mutation）是碱基被替换之后，产生 了新的密码子，但新旧密码子是同义密码子，所编码的氨基酸种类保 持不变，因此同义突变并不产生突变效应（图 3-7）。 图 3-7 同义突变 （2）无义突变（non-sense mutation）是编码某一种氨基酸的三联 体密码经碱基替换后，变成不编码任何氨基酸的终止密码 UAA、UAG 或 UGA。虽然无义突变并不引起氨基酸编码的错误，但由于终止密码 出现在一条 mRNA 的中间部位，就使翻译时多肽链的延伸到此终止， 形成一条不完整的多肽链。这条多肽链或由其参与组装成的蛋白质分 子就会失去正常功能，使突变细胞或个体缺乏某种蛋白质或产生异常 蛋白质，从而引起致病效应（图 3-8）。 图 3-8 无义突变
(3)错义突变( missense mutation)是编码某种氨基酸的密码子 经碱基替换以后,变成编码另一种氨基酸的密码子,从而使多肽链的 氨基酸种类和序列发生改变。错义突变的结果通常能使多肽链丧失原 有功能,许多蛋白质的异常就是错义突变所引起的,如某些类型的人 血红蛋白分子异常即是如此(图3-9) 图3错义突变 (4)终止密码突变( term inator codon mutation)是DNA分子中 的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码,从而使多肽链的合成至 此仍继续下去,直至下一个终止密码为止,形成超长的异常多肽链 如人血红蛋白的a链可因终止密码发生突变,而形成比正常a链多31 个氨基酸的异常链。 (5)调控序列突变使蛋白质合成的速度或效率发生改变,进而影 响着这些蛋白质的功能,并引起疾病。 (6)内含子与外显子剪辑位点突变是GIAG中的任一碱基发生 置换而导致剪辑和加工异常,不能形成正确的mRNA分子 移码突变移码突变( frame- shift mutation)是由于基因组DNA 链中插入或缺失1个或几个碱基对,从而使自插入或缺失的那一点以 下的三联体密码的组合发生改变,进而使其编码的氨基酸种类和序列 发生变化 碱基对插入和(或)缺失的数目和方式不同,对其后的密码组合 的改变的影响程度不同。若在某一位点插入或缺失的是一个或两个碱 基对,将引起该位点之后的整个密码组合及其排列顺序的改变;若在 某一位点插入或缺失3个碱基对,对其后的密码组合的影响相对较小, 在插入或缺失位点正好位于两个相邻三联体密码之间的情况下,只会 使DNA链上多或少一个密码,而插入或缺失位点位于一个三联体密 码的内部时,也最多能引起该位点前后各一个密码的改变,再后的氨 基酸序列并不发生变化
（3）错义突变（missense mutation）是编码某种氨基酸的密码子 经碱基替换以后，变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的 氨基酸种类和序列发生改变。错义突变的结果通常能使多肽链丧失原 有功能，许多蛋白质的异常就是错义突变所引起的，如某些类型的人 血红蛋白分子异常即是如此（图 3-9）。 图 3-9 错义突变 （4）终止密码突变（terminator codon mutation）是 DNA 分子中 的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至 此仍继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。 如人血红蛋白的α链可因终止密码发生突变，而形成比正常α链多 31 个氨基酸的异常链。 （5）调控序列突变使蛋白质合成的速度或效率发生改变，进而影 响着这些蛋白质的功能，并引起疾病。 （6）内含子与外显子剪辑位点突变是 GT-AG 中的任一碱基发生 置换而导致剪辑和加工异常，不能形成正确的 mRNA 分子。 2．移码突变 移码突变（frame-shift mutation）是由于基因组 DNA 链中插入或缺失 1 个或几个碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以 下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列 发生变化。 碱基对插入和（或）缺失的数目和方式不同，对其后的密码组合 的改变的影响程度不同。若在某一位点插入或缺失的是一个或两个碱 基对，将引起该位点之后的整个密码组合及其排列顺序的改变；若在 某一位点插入或缺失 3 个碱基对，对其后的密码组合的影响相对较小， 在插入或缺失位点正好位于两个相邻三联体密码之间的情况下，只会 使 DNA 链上多或少一个密码，而插入或缺失位点位于一个三联体密 码的内部时，也最多能引起该位点前后各一个密码的改变，再后的氨 基酸序列并不发生变化
如果在某一位点插入(或缺失)一个或两个碱基对,又在这一位 点之后的某一位点缺失(或插入)同样数目的碱基对,那么除引起前 后两个位点之间的密码组合发生改变外,再后的密码组合却可得到回 复而保持正常(表3-1) 表3-1几种移码突变结果 移码类型 移码突变的几种结果 苏 天酰 正常密码组合 UAC- AGU- CCU- ACA- 插入一个碱基 囚 UAC AGA- AAA 插入三个碱基 UAU.AA小 CCU- ACA GAA- AAG- GCU 缺失一个碱基 UAC-↓GUC CUA- CAG- AAA- ACG- CU. 缺失三个碱基 UAC- A, CU-ACA- GAA- AAC UC 终止密码 插入又缺失 囚 UCC UA↓A GCU (一个碱基) 表中:↑示插入位点,↓示缺示位点示插入或缺失的碱基 移码突变引起的最小变化是在DNA链上增加或减少一个遗传密 码导致其编码合成的多肽链多或少一个氨基酸,更不用说密码组合的 大范围改变所引起的整条多肽链的氨基酸种类及序列的变化。因而, 移码突变的后果往往是严重的,通常是导致一条或几条多肽链丧失活 性或根本不能合成,进而严重影响细胞或机体的正常生命活动。 (二)片段突变 片段突变是DNA链中某些小片段的碱基序列发生缺失、重复或 重排。 1.缺失缺失是DNA在复制或损伤后修复时,某一片段没有被
如果在某一位点插入（或缺失）一个或两个碱基对，又在这一位 点之后的某一位点缺失（或插入）同样数目的碱基对，那么除引起前 后两个位点之间的密码组合发生改变外，再后的密码组合却可得到回 复而保持正常（表 3-1） 表 3-1 几种移码突变结果 移码类型 移码突变的几种结果 正常密码组合 酪 丝 脯 苏 谷 天酰 丙 …… UAC- AGU- CCU- ACA- GAA- AAC- GCU …… 插入一个碱基 酪 精 丝 酪 精 赖 精 …… UAC- AGA- UCC- UAC- AGA- AAA- CGC- U…… ↑ 插入三个碱基 酪 精 天冬 脯 苏 谷 天酰 丙 …… UAU- AGA- AAU- CCU- ACA- GAA- AAG- GCU …… ↑ 缺失一个碱基 酪 缬 亮 谷酰 赖 苏 …… UAC- ↓GUC- CUA- CAG- AAA- ACG- CU…… A 缺失三个碱基 酪 苏 苏 谷 天酰 丙 …… UAC- A↓CU-ACA- GAA- AAC- GCU …… GUC 插入又缺失 (一个碱基) 酪 精 丝 终止密码 …… UAC- AGA- UCC- UA↓A- GAA- AAC- GCU …… ↑ C 表中：↑示插入位点,↓示缺示位点,“ C”示插入或缺失的碱基 移码突变引起的最小变化是在 DNA 链上增加或减少一个遗传密 码导致其编码合成的多肽链多或少一个氨基酸，更不用说密码组合的 大范围改变所引起的整条多肽链的氨基酸种类及序列的变化。因而， 移码突变的后果往往是严重的，通常是导致一条或几条多肽链丧失活 性或根本不能合成，进而严重影响细胞或机体的正常生命活动。 （二）片段突变 片段突变是 DNA 链中某些小片段的碱基序列发生缺失、重复或 重排。 1．缺失 缺失是 DNA 在复制或损伤后修复时，某一片段没有被
复制或修复造成的。其原因是复制或修复时,DNA聚合酶带着已合成 的片段,从模板链上脱落,再跳后一定距离,又回到模板链上继续复 制。于是,被跳过的片段的碱基序列就在新链中出现缺失 2.重复重复是已复制完的某一片段,又再次复制,其结果使新 链出现这一片段的重复序列。原因是DNA聚合酶带着新链脱落后, 又返回到已复制的模板片段上再度复制。 3.重排重排是DNA链发生多处断裂,断片的两端颠倒重接或 几个断片重接的序列与原先序列不同。 、动态突变 串联重复的三核苷酸序列随着世代的传递而拷贝数逐代累加的突 变方式称为动态突变( dynamic mutation)。长期以来,人们认为单基 因遗传病是由点突变引起的。且在一定条件下,点突变在各世代中保 持相对稳定的状态。但某些单基因遗传病是由于脱氧三核苷酸重复扩 增( trinucleotide repeat amplification)所引起的,而且这种重复的拷贝 数可随世代的递增而呈现累加效应,故有人称这种突变方式为动态突 变,由这类突变所引起的疾病也统称为三核苷酸重复扩增疾病 (trinucleotide repeat expansion diseases, TREds 在脆性Ⅹ综合征中,患者的Ⅹ染色体q273有脆性部位(不稳定 部位),利用限制性内切酶PstⅠ切割ⅹ染色体,可得到包括脆性部位 在内的限制性片段,经序列分析表明,在这一限制性片段中存在的 (CGG)n重复拷贝数可达60~200个,而正常人仅为6~60个。进 步研究证明,这一重复序列正好位于细胞遗传学分析时所发现的X 染色体的脆性部位,而在(CGG)n的两边侧翼序列却与正常人无差 异。目前已发现了一些疾病在相关基因的编码区(TRED型)(表32) 和非编码区(TRED2型)发生了三核苷酸为单位的重复顺序的扩增(表 表3-2TRED1型疾病的临床及遗传学特征 疾病遗传 色体重复定重复类型正常异常父母 突变效应
复制或修复造成的。其原因是复制或修复时，DNA 聚合酶带着已合成 的片段，从模板链上脱落，再跳后一定距离，又回到模板链上继续复 制。于是，被跳过的片段的碱基序列就在新链中出现缺失。 2．重复 重复是已复制完的某一片段，又再次复制，其结果使新 链出现这一片段的重复序列。原因是 DNA 聚合酶带着新链脱落后， 又返回到已复制的模板片段上再度复制。 3．重排 重排是 DNA 链发生多处断裂，断片的两端颠倒重接或 几个断片重接的序列与原先序列不同。 二、动态突变 串联重复的三核苷酸序列随着世代的传递而拷贝数逐代累加的突 变方式称为动态突变（dynamic mutation）。长期以来，人们认为单基 因遗传病是由点突变引起的。且在一定条件下，点突变在各世代中保 持相对稳定的状态。但某些单基因遗传病是由于脱氧三核苷酸重复扩 增（trinucleotide repeat amplification）所引起的，而且这种重复的拷贝 数可随世代的递增而呈现累加效应，故有人称这种突变方式为动态突 变，由这类突变所引起的疾病也统称为三核苷酸重复扩增疾病 （trinucleotide repeat expansion diseases，TREDs）。 在脆性 X 综合征中，患者的 X 染色体 q27.3 有脆性部位（不稳定 部位），利用限制性内切酶 PstⅠ切割 X 染色体，可得到包括脆性部位 在内的限制性片段，经序列分析表明，在这一限制性片段中存在的 （CGG）n 重复拷贝数可达 60～200 个，而正常人仅为 6～60 个。进 一步研究证明，这一重复序列正好位于细胞遗传学分析时所发现的 X 染色体的脆性部位，而在（CGG）n 的两边侧翼序列却与正常人无差 异。目前已发现了一些疾病在相关基因的编码区（TRED1 型）（表 3-2） 和非编码区（TRED2 型）发生了三核苷酸为单位的重复顺序的扩增（表 3-3）。 表 3-２ TRED1 型疾病的临床及遗传学特征 疾病 遗传 方式 染色体 定位 重复定 位 重复类型 正常 范围 异常 范围 父母 来源 蛋白 突变效应