第八章核苷酸代谢 刘新文 氨基甲酰磷酸天冬氨酸 N345C 北京大学医学部生物化学与分子生物学系
刘新文 北京大学医学部生物化学与分子生物学系
第一节 概述 、核苷酸的主要生理功能: ①合成DNA、RNA的原料,这是体内核苷酸最重要的功能 ②生物体的直接供能物质:ATP、GTP、UTP、CTP等。主要 为 AtP ③某些核苷酸的衍生物是多种生物合成过程的活性中间物质 UDP—葡萄糖是糖原合成的活性中间物质.CDP—甘油二酯 是甘油磷酸酯合成的中间活性物质等。 ④环核苷酸CAMP与cGMP作为信息分子,参加物质代谢和生 理过程的调节。 ⑤AMP是某些辅酶NAD+、NADP、FAD、辅酶A)的组成成 分
第一节 概述 一、核苷酸的主要生理功能： ①合成DNA、RNA的原料，这是体内核苷酸最重要的功能。 ②生物体的直接供能物质：ATP、GTP、UTP、CTP等。主要 为ATP ③某些核苷酸的衍生物是多种生物合成过程的活性中间物质: UDP—葡萄糖是糖原合成的活性中间物质．CDP—甘油二酯 是甘油磷酸酯合成的中间活性物质等。 ④环核苷酸cAMP与cGMP作为信息分子，参加物质代谢和生 理过程的调节。 ⑤AMP是某些辅酶(NAD+ 、NADP+ 、FAD、辅酶A)的组成成 分
二、核苷酸的代谢动态 食物核酸、 cAMP与cGMP NTP 生物合成 核苷酸 组织核酸 活性中间物质 组织核酸 某些辅酶
二、核苷酸的代谢动态 核苷酸 食物核酸 生物合成 组织核酸 NTP 组织核酸 某些辅酶 活性中间物质 cAMP与cGMP
第二节核苷酸的合成代谢 从头合成( de novo synthesis)途径:利用简单物质为原料, 经过一系列酶促反应(复杂过程),合成核苷酸。 >补救合成(或重新利用, salvage pathway)途径:利用体内 游离的碱基或核苷(现成原料),经过比较简单的反应过程, 合成核苷酸。 、嘌呤核苷酸的合成代谢 、从头合成途径:从头合成是体内嘌呤核苷酸合成的主要 途径 ☆原料:磷酸核糖、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2 及一碳单位 令部位:胞液
第二节 核苷酸的合成代谢 Ø从头合成(de novo synthesis)途径：利用简单物质为原料， 经过一系列酶促反应（复杂过程），合成核苷酸。 Ø补救合成(或重新利用，salvage pathway)途径：利用体内 游离的碱基或核苷（现成原料），经过比较简单的反应过程， 合成核苷酸。 一、嘌呤核苷酸的合成代谢 1、从头合成途径：从头合成是体内嘌呤核苷酸合成的主要 途径 v原料：磷酸核糖、甘氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2 及一碳单位 v部位：胞液
甘氨酸 天冬氨酸 6 9NH x 碳单位 碳单位 谷氨酰胺 图1.嘌呤环原料来源器 【记忆】“竹竿”(Gly)立中央,“谷子”(Gin)下面 长,二氧化碳“天”(Asp)飘,“假仙”(甲酰)在两 旁
图1. 嘌呤环原料来源 【记忆】“竹竿”（Gly）立中央， “谷子”(Gln)下面 长，二氧化碳“天”(Asp)上飘， “假仙”（甲酰）在两 旁
◇活性磷酸核糖形式:磷酸核糖焦磷酸(PRPP) 令两个阶段:首先合成IMP,再由IMP转变成AMP与 GMP 令嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的 令在合成嘌呤核苷酸的过程中逐步合成嘌呤环 令调节酶:磷酸核糖焦磷酸激酶、磷酸核糖酰氨氨基转 移酶 磷酸核糖酰胺转移酶催化的反应是嘌呤核苷酸合成的托管 步骤( committed step,关键步骤),AMP与GMP能够协 同抑制此酶的活性
v 活性磷酸核糖形式：磷酸核糖焦磷酸（PRPP） v 两个阶段：首先合成IMP，再由IMP转变成AMP与 GMP v 嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的 v在合成嘌呤核苷酸的过程中逐步合成嘌呤环 v调节酶：磷酸核糖焦磷酸激酶、磷酸核糖酰氨氨基转 移酶 磷酸核糖酰胺转移酶催化的反应是嘌呤核苷酸合成的托管 步骤（committed step，关键步骤），AMP与GMP能够协 同抑制此酶的活性
2、补救合成:脑、骨髓等只能进行补救合成器 ≯自毁容貌症:完全缺少次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 CHGPRT 、嘧啶核苷酸的合成代谢窸 氨基甲酰磷酸天冬氨酸 1、从头合成途径 ≯原料:磷酸核糖、天冬氨 N34 SC 酸、谷氨酰胺、CO2 部位:胞液 CaI C N 图9-10嘧啶环原子的来源。 C2与N3来源于氨基甲酰 磷酸,天冬氨酸提供其 它原子
2、补救合成：脑、骨髓等只能进行补救合成 Ø自毁容貌症：完全缺少次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 （HGPRT） 二、嘧啶核苷酸的合成代谢 1、从头合成途径 Ø原料：磷酸核糖、天冬氨 酸、谷氨酰胺、CO2 Ø部位：胞液
两个阶段:首先合成UMP,再由UMP转变成CTP与 dTMP 胞嘧啶核苷酸的生成发生在三磷酸水平,由UTP转变 为CTP ≯先合成嘧啶环,再合成嘧啶核苷酸 ≯调节酶:磷酸核糖焦磷酸激酶(PRP合成酶)、氨甲 酰磷酸合成酶Ⅱ(CPSⅡ,位于细胞液中) 2、补救合成 三、脱氧核糖核苷酸的生成 原料:NDP(dTMP的直接原料为dMP) 脱氧(还原)过程发生在二磷酸水平 dTMP的生成发生在一磷酸水平,但脱氧(还原)过程 仍然发生在二磷酸水斗
Ø两个阶段：首先合成UMP，再由UMP转变成CTP与 dTMP Ø 胞嘧啶核苷酸的生成发生在三磷酸水平，由UTP转变 为CTP Ø先合成嘧啶环，再合成嘧啶核苷酸 Ø调节酶：磷酸核糖焦磷酸激酶（PRPP合成酶）、氨甲 酰磷酸合成酶Ⅱ（CPSⅡ，位于细胞液中） 2、补救合成 Ø原料：NDP（dTMP的直接原料为dUMP） Ø脱氧（还原）过程发生在二磷酸水平 ØdTMP的生成发生在一磷酸水平，但脱氧（还原）过程 仍然发生在二磷酸水平 三、脱氧核糖核苷酸的生成
四、抗代谢物:竞争性抑制 1、6巯基嘌呤(6MP):次黄嘌呤(Ⅰ)的类似物,抑制 HGPRT及嘌呤核苷酸的补救合成。在体内可转变为6巯基嘌 呤核苷酸,抑制嘌呤核苷酸的从头合成。 2、5氟尿嘧啶(5FU):胸腺嘧啶的类似物,抑制胸腺嘧啶 核苷酸的合成 3、阿糖胞苷:胞苷的类似物,抑制dCDP的生成。 4、氨甲蝶呤(MTX):叶酸类似物,抑制四氢叶酸的合成, 从而同时抑制嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的从头合成 5、氮杂丝氨酸:Gln类似物,同时抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核 苷酸的从头合成
四、抗代谢物：竞争性抑制 1、6巯基嘌呤（6MP）：次黄嘌呤（I）的类似物，抑制 HGPRT及嘌呤核苷酸的补救合成。在体内可转变为6巯基嘌 呤核苷酸，抑制嘌呤核苷酸的从头合成。 2、5氟尿嘧啶（5FU）：胸腺嘧啶的类似物，抑制胸腺嘧啶 核苷酸的合成。 3、阿糖胞苷：胞苷的类似物，抑制dCDP的生成。 4、氨甲蝶呤（MTX）：叶酸类似物，抑制四氢叶酸的合成， 从而同时抑制嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的从头合成 5、氮杂丝氨酸：Gln类似物，同时抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核 苷酸的从头合成
第三节 核苷酸的分解代谢 嘌呤核苷酸的分解代谢 分解代谢 最终产物:尿酸 ≯关键酶:黄嘌呤氧化酶 >代谢抑制剂一别嘌呤醇 2、嘌呤代谢障碍导致的相关疾病—痛风 ≯痛风的机理:尿酸生成过量或尿酸排出过少。如:次 黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGP不完全缺乏促 使嘌呤核苷酸过度生成 ≯别嘌呤醇治疗痛风的机理:次黄嘌呤类似物,竞争性 抑制黄嘌呤氧化酶;或转变为别嘌呤醇核苷酸,抑制嘌 呤核苷酸从头合成
第三节 核苷酸的分解代谢 一、嘌呤核苷酸的分解代谢 1、分解代谢 Ø最终产物：尿酸 Ø关键酶：黄嘌呤氧化酶 Ø代谢抑制剂－别嘌呤醇 2、嘌呤代谢障碍导致的相关疾病——痛风 Ø痛风的机理：尿酸生成过量或尿酸排出过少。如：次 黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）不完全缺乏促 使嘌呤核苷酸过度生成 Ø别嘌呤醇治疗痛风的机理：次黄嘌呤类似物，竞争性 抑制黄嘌呤氧化酶；或转变为别嘌呤醇核苷酸，抑制嘌 呤核苷酸从头合成