第八章细胞通讯第二节胞内受体介导的信号传导细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白（图8-31）。在细胞内，受体与抑制性蛋白（如Hsp90）结合形成复合物，处于非活化状态。配体（如皮质醇）与受体结合，将导致抑制性蛋白从复合物上解离下来，从而使受体暴露出DNA结合位点而被激活。这类受体一般都有三个结构域：位于C端的激素结合位点，位于中部富含CyS、具有锌指结构的DNA或Hsp90结合位点，以及位于N端的转录激活结构域。留类激素分子是化学结构相似的亲脂性小分子，分子相对质量为300Da左右，可以通过简单扩散跨越质膜进入细胞内。每种类型的留类激素与细胞质内各自的受体蛋白结合，形成激素受体复合物，并能穿过核孔进入细胞核内，激素和受体的结合导致受体蛋白构象的改变，提高了受体与DNA的结合能力，激活的受体通过结合于特异的DNA序列调节基因表达。受体与DNA序列的结合已得到实验证实，结合序列是受体依赖的转录增强子，这种结合可增加某些相邻基因的转录水平。留类激素诱导的基因活化分为两个阶段：①直接活化少数特殊基因转录的初级反应阶段，发生迅速；②初级反应的基因产物再活化其他基因产生延退的次级反应，对初级反应起放大作用。如果蝇注射蜕皮激素后仅5～10min便可诱导睡腺染色体上6个部位的RNA转录，再过一段时间至少有100个部位合成RNA，致使大量合成次级反应所特有的蛋白质产物。这类激素作用通常表现为如影响细胞分化等长期的生物学效应。甲状腺素和雌激素也是亲脂性小分子，其受体位于细胞核内，作用机理与留类激素相同。也有个别的亲脂性小分子，如前列腺素，其受体在细胞膜上
第八章 细胞通讯 第二节 胞内受体介导的信号传导 细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白（图 8-31）。在细胞内，受体与抑制性蛋白（如 Hsp90）结合形成复合物，处于非活化状态。配体（如皮质醇）与受体结合，将导致抑制性蛋白 从复合物上解离下来，从而使受体暴露出 DNA 结合位点而被激活。这类受体一般都有三个结构 域：位于 C 端的激素结合位点，位于中部富含 Cys、具有锌指结构的 DNA 或 Hsp90 结合位点， 以及位于 N 端的转录激活结构域。 甾类激素分子是化学结构相似的亲脂性小分子，分子相对质量为 300Da 左右，可以通过简 单扩散跨越质膜进入细胞内。每种类型的甾类激素与细胞质内各自的受体蛋白结合，形成激素- 受体复合物，并能穿过核孔进入细胞核内，激素和受体的结合导致受体蛋白构象的改变，提高了 受体与 DNA 的结合能力，激活的受体通过结合于特异的 DNA 序列调节基因表达。受体与 DNA 序列的结合已得到实验证实，结合序列是受体依赖的转录增强子，这种结合可增加某些相邻基因 的转录水平。 甾类激素诱导的基因活化分为两个阶段：①直接活化少数特殊基因转录的初级反应阶段，发 生迅速；②初级反应的基因产物再活化其他基因产生延迟的次级反应，对初级反应起放大作用。 如果蝇注射蜕皮激素后仅 5～10min 便可诱导唾腺染色体上 6 个部位的 RNA 转录，再过一段时 间至少有 100 个部位合成 RNA，致使大量合成次级反应所特有的蛋白质产物。这类激素作用通 常表现为如影响细胞分化等长期的生物学效应。 甲状腺素和雌激素也是亲脂性小分子，其受体位于细胞核内，作用机理与甾类激素相同。也 有个别的亲脂性小分子，如前列腺素，其受体在细胞膜上
DNA-bindinginhibitoryhormone-binding siteproteincomplexdomainCOOHNCtranscription-cortisolreceptoractivatingdomainNSestrogenrecepto!DNA-bindingdomainhingeregionNprogesteronereceptorsteroidhormoneN-vitamin D receptorDNA-binding site exposedthyroid hormone receptorCOOHN-Cretinoic acid receptor(B)(A)图8-31胞内受体NO是另一种可进入细胞内部的信号分子，能快速透过细胞膜，作用于邻近细胞。R.Furchgott等三位美国科学家因发现NO作为信号分子而获得1998年诺贝尔医学与生理学奖。血管内皮细胞和神经细胞是NO的生成细胞，NO的生成由一氧化氮合酶（nitricoxideSynthase，NOS）催化，以L精氨酸为底物，以还原型辅酶II（NADPH）作为电子供体，生成NO和L瓜氨酸。NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关。血管内皮细胞接受乙酰胆碱，引起胞内Ca2+浓度升高，激活一氧化氮合酶，细胞释放NO，NO扩散进入平滑肌细胞，与胞质鸟苷酸环化酶（GTP-cyclase，GC）活性中心的Fe2十结合，改变酶的构象（图8-32），导致酶活性的增强和cGMP合成增多（图8-33）。CGMP可降低血管平滑肌中的Ca2+离子浓度。引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为NO，可舒张血管，减轻心脏负荷和心肌的需氧量
图 8-31 胞内受体 NO 是另一种可进入细胞内部的信号分子，能快速透过细胞膜，作用于邻近细胞。 R．Furchgott 等三位美国科学家因发现 NO 作为信号分子而获得 1998 年诺贝尔医学与生理学 奖。 血管内皮细胞和神经细胞是 NO 的生成细胞，NO 的生成由一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）催化，以 L 精氨酸为底物，以还原型辅酶Ⅱ（NADPH）作为电子供体，生成 NO 和 L 瓜氨酸。NO 没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上 NO 的多少直接与 NO 的合成 有关。 血管内皮细胞接受乙酰胆碱，引起胞内 Ca2+浓度升高，激活一氧化氮合酶，细胞释放 NO， NO 扩散进入平滑肌细胞，与胞质鸟苷酸环化酶（GTP-cyclase，GC）活性中心的 Fe2＋结合， 改变酶的构象（图 8-32），导致酶活性的增强和 cGMP 合成增多（图 8-33）。cGMP 可降低血管 平滑肌中的 Ca2+离子浓度。引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。 硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为 NO，可舒张血管，减轻 心脏负荷和心肌的需氧量
(a)NH2NH2-His105COOHPPCOOHGTPCGMP图8-32鸟苷酸环化酶(b)AcetylcholineEndothelial cellCa2+/CalmodulinNOsynthaseCitrulline +NOArginine+02KNOSmoothmusclecellGuanylate CyclaseGTPCGMPPP图8-33NO的作用机制
图 8-32 鸟苷酸环化酶 图 8-33 NO 的作用机制